抗精神病薬多剤大量処方からの安全で現
実的な減量法
2014.6.28
国立精神・神経医療研究センター
山之内芳雄
Contents
• はじめに
• 抗精神病薬多剤大量処方の実態と背景
• 抗精神病薬の現実的な是正の提案 SCAP法
– SCAP法はどうやって考えたか
– 臨床試験
– 主治医アンケート
– Webシートの使い方
• 多剤はいけないのか?!
– 入院目的で病院に紹介したら、多剤にされて戻ってき
た!
– 新しいOOに切り替えるためには、まず上乗せをしな
いといけないのに・・・ 良い医療をしようとしているの
に・・・
– 調子が悪いのに頓服も出せないのか!?
– エキスパートであるワシが、多剤は必要と考えるんじ
ゃ!!
– 入院にはあまり影響はないのでは・・・
っていう、話ですか・・・??
非定型抗精神病薬加算（２種類以下の場合） １５点 イ 非定型抗精神病薬加算１（２種類以下の場合） １５点 ロ 非定型抗精神病薬加算２（イ以外の場合） １０点非定型抗精神病薬加算の見直し
行き過ぎた二分思考(多剤VS単剤)による、強引な減量による影響
の回避が必要
多剤の患者さんについて・・・
• その処方は • 担当した時から 変わっ ていませんか? • 自分が決めたもので は ないですか? • 長い過去に激しい 症状が あったのですか? • 患者さん・家族な どが不安を 述べますか? • 高齢化 • 長期間の 安定の事実 • いくつもの 新薬の登場 処方の見直しを促進する要因 処方を見直す妨げになる要因臨床判断
Contents
•
はじめに
• 抗精神病薬多剤大量処方の実態と背景
•
抗精神病薬の現実的な是正の提案 SCAP法
–
SCAP法はどうやって考えたか
–
臨床試験
–
主治医アンケート
–
Webシートの使い方
全薬剤では５剤以上の比率が高い
平成25年 社会医療診療行為別調査より
注：「薬剤」の出現する明細書(「処方せん料」を算定している明細書、「投薬」「注射」を包括した診療行為が出現する明細書及びＤＰＣ／ＰＤＰＳに係 る明細書は除く。)を集計対象とし、薬剤名不明は除外している。 0 5 10 15 20 25 30 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10以上 統合失調症 全疾患平均 7.26剤
% (眠剤・抗パ薬・下剤などを含む)多剤はどれくらいいるのか?
平均 4.25剤PCP研究会による調査
～各薬剤群の剤数と投与量
2010年
2011年
2012年
抗精神病薬 剤数2.0
2.0
2.0
CP換算(mg)802.8
817.0
795.4
＊ 抗パーキンソン薬 剤数0.7
0.7
0.7
BP換算(mg)1.9
1.8
1.7
＊ 抗不安・睡眠薬 剤数1.5
1.4
1.3
DAP換算(mg)15.0
14.3
13.4
＊ 気分安定薬 Li (mg)580.5
570.2
583.7
＊ CBZ (mg)492.6
499.2
487.3
＊ VPA (mg)684.2
690.7
672.7
＊＊ P＜0.05 対2011年（t-‐検定）
多剤はどれくらいいるのか?
包括入院患者
35.0 15.9 49.1非定形加算なし
非定形加算あり 3剤以上
非定形加算あり 2剤以下
奥村ら 臨床精神薬理 2013出来高入院患者
27.3 30.6 22.5 19.61剤
2剤
3剤
4剤
奥村ら 臨床精神薬理 2013外来患者
49.8 30.8 13 6.41剤
2剤
3剤
4剤
奥村ら 臨床精神薬理 2013多剤はどれくらいいるのか?
各調査に関して
社会医療診療行為
別調査
PCP研究会
ナショナルデータ
ベース
・入院・外来両方抽
出
・低額処方除外
・院外処方除外
・(DPC除外)
・入院のみ悉皆
・参加しない精神科
病院はない
・総合病院等もない
・入院・外来両方抽
出
・出来高・包括区別
・出来高の定型の
み処方が不明
• 1482報の単剤 VS 2剤の論文を調査
– ３剤以上はそもそも調べられていない
• 19報をメタ解析に利用
クロザピン : クロザピン+ 第一世代 2
〃 +第二世代 10
第一世代 : 第一世代+ 第一世代 6
第二世代 : 第二世代+ 第二世代 1
• 慢性中心
多剤はいいのか?
多剤はいいのか?
単剤 (n=598) と2剤 (n=604) の比較のメタ解析では、2剤の方が
勝るが、結論はさまざま (I^2=79.8%)
2剤が有効 単剤が有効
多剤大量を減らしてもいいのか?
Suzuki et.al., J Neuropsychopharm (2004)
47人
51歳
病歴24年 13年入院
2.9 剤
1109 mg/d/CP
6か月で
1剤
1109mg/d/CPを
目指す
多剤を減らしてもいいのか?
Suzuki et.al., J Neuropsychopharm (2004)
47人
51歳
病歴24年 13年入院
2.9 剤
1109 mg/d/CP
改善
10人
不変
24人
悪化
10人
多剤を減らしてもいいのか?
Suzuki et.al., J Neuropsychopharm (2004)
47人
51歳
病歴24年 13年入院
2.9 剤
1109 mg/d/
CP
改善
10人
不変
24人
悪化
10人
結果、単剤化を進めた人は悪くなっている。
3.0剤
1171 mg/d/CP
1.4剤
952 mg/d/CP
多剤大量を減らしていいのか??
Essock et.al., Am J Psy (2011)
127人
米国人
PANSS 約70点
全員2 剤
358 mg/d/CP
65人を
1か月で
1剤にして
6か月観察
62人はそのまま
観察
多剤大量を減らしていいのか??
Essock et.al., Am J Psy (2011)
急激な減量は、脱落する人が多い。
多剤大量を減らしてもいいのか?
• Suzukiらは、等価置き換えの剤数減を試みた
– 定型中心
• Essockらは、1か月で約半量の減量を試みた
– そもそもスタートが２剤である
→ 結果は芳しくなかった
→ ともに急激な変化を伴うのではないか・・・
Contents
•
26報酬改定の趣旨
•
抗精神病薬多剤大量処方の実態と背景
• 抗精神病薬の現実的な是正の提案 SCAP法
– SCAP法はどうやって考えたか
–
臨床試験
–
主治医アンケート
–
Webシートの使い方
減量速度について １
減量速度について ２
• 田辺先生の結果
群
開始時*
減量速度*
GAF SOI 症例数
成功
1372mg 40.4mg/週
34.1 4.5
37
悪化
1832mg 95.4mg/週
29.8 4.8
11
• 村杉先生の結果
†群
開始時*
減量速度*
GAF SOI 症例数
成功
1581mg 43.0mg/週
35.2 4.8
5
悪化
2389mg 97.4mg/週
44.0 4.5
5
*；CP換算量 †；国立療養所小諸病院（２００２）
一般名 商品名 最大許容 減量速度 （ｍｇ/週） 最大許容 減量高 （ｍｇ） Perphenazine ピーゼットシー 等 5 10 Perospirone ルーラン 4 8 Trifluoperazine トリフロペラジン 2.5 5 Nemonapride エミレース 2.25 4.5 Aripiprazole エビリファイ 2 4 Blonanserin ロナセン 2 4 Pimozide オーラップ 2 4 Olanzapine ジプレキサ 1.25 2.5 Bromperidol インプロメン 1 2 Haloperidol セレネース 等 1 2 Fluphenazine フルメジン 1 2 Paｌiperidone インヴェガ 1 2 Timiperone トロペロン 0.65 1.3 Spiperone スピロピタン 0.5 1 Risperidone リスパダール 等 0.5 1
減量速度表（高力価薬）
（臨床精神薬理14：511-515, 2011を一部改変）高力価薬は、ゆっくり 50mg/週以内
一般名 商品名 最大許容 減量速度 （ｍｇ/週） 最大許容 減量高 （ｍｇ） Sulpiride ドグマチール 等 50 100 Sultopride バルネチール 50 100 Pipamperone プロピタン 50 100 Chlorpromazine コントミン 等 25 50 Lexomepromazine レボトミン 等 25 50 Carpiprammine デフェクトン 25 50 Oxypergne ホーリット 20 40 Zotepine ロドピン 等 16.5 33 Quegapine セロクエル 16.5 33 Clocapramine クロフェクトン 10 20 Mosapramine クレミン 8.25 16.5 Propericyazine ニューレプチル 5 10 Prochlorperazine ノバミン 3.75 7.5 Moperone ルバトレン 3.125 6.25
減量速度表（低力価薬）
（臨床精神薬理14：511-515, 2011から）低力価薬はコリン・アドレナリン系の離脱を考慮し、
さらにゆっくり 25mg/週以内
多剤大量処方に対する
行政の要請
「今後の精神保健医療福祉等のあり方に関する検討会」
報告書(2009) より
○ 精神科における診療の質の向上
統合失調症に対する抗精神病薬の多剤･大量投与
について、その
実態の把握に努める
とともに、例えば
単剤投与や切替え・減量といった改善を促すため
、
情
報公開や評価の方法等について検討すべき
である
安全・効果的な プロトコールの 作成 過去のレビュー， 安全性・実現性に 配慮した標準プロ トコール作成 臨床試験の実施 ・400例（40施設） ・データセンター ・多面的評価 症状/ QOL/ 安全性/ (生物学的評価) ガイドラインの 情報提供 試験結果，臨床的 考察を加えた情報 の普及 抗精神病薬の多剤 大量投与の実態 「単剤投与切替等の 是正、情報公開につ いて検討」と指摘 平成22年 平成23～24年 ・無作為割付による減量 群・維持群での比較検討 ・効果・副作用評価に加え EQ-‐5Dから効用値換算によ る費用対効果解析 ・血中濃度を含めた生物学 的指標による検討 各薬剤毎CP換算 減量速度表 減剤減量及び主 剤用量確定の標 準プロトコール 我が国の一般臨 床場面における 抗精神病薬使用 状況の実態調査 およびその情報 公開にむけての 方策 ガイドライン の出版 臨床的意義 に加えて医 療経済に関 する検証と 考察の普及
本研究の概要
Contents
•
26報酬改定の趣旨
•
抗精神病薬多剤大量処方の実態と背景
•
抗精神病薬の現実的な是正の提案 SCAP法
–
SCAP法はどうやって考えたか
– 臨床試験
–
主治医アンケート
–
Webシートの使い方
減量臨床試験
0 3 6 9(月)
減量
後維持観察
維持経過観察
全員A群に
移行
A群
B群
3か月目で基準達成 者は観察へ。 未達成はさらに3か 月減量 マンチェスタ ○(1,2か月も) ○ ○ ○ EuroQOL ○(1,2か月も) ○ ○ ○ DIEPSS ○ ○ ○ ○ UKU-‐11 ○ ○ ○ ○ CGI-‐S,C/ GAF ○ ○ ○ ○ SCID ○ (3か月までに) 採血、基本、心電図 ○ ○ ○ ○ 処方情報 ○(A群のみ逐次) ○(A群延長のみ逐次) ○ ○ BACKS, 血中濃度 △ △ △ △ 中央割 り付け結果(対象背景)
減量群 観察群 統計量 p n 人 101 62 男性 人 58 38 χ^2 0.237 0.63 診断 妄想型 人 49 30 χ^2 1.92 0.75 解体型 25 11 緊張型 3 2 残遺型 13 12 鑑別不能型 11 7 入院患者 人 81 49 χ^2 0.032 0.86 m ean SD m ean SD 年齢 歳 57.2 10.9 57.2 12.4 U 3055 0.80 罹病期間 年 31.4 12.3 31.8 12.3 U 2405 0.92 生涯入院期間 年 13.2 12.1 13.2 11.1 U 2481 0.88 体重 kg 60.2 12.4 61.7 12.0 U 2983 0.95 投与抗精神病薬剤数 種類 2.49 0.66 2.55 0.80 U 3088 0.96 投与抗精神病薬剤量 C P m g/d 1024.5 264.3 986.1 257.2 U 2876 0.44結果(臨床指標の推移)
Dose-reduction group Observation group
Scale Week Week
0 4 8 12 24 36 0 12
n 101 94 85 83 77 52 62 54 Manchester scale Mean 12.7 12.3 11.7 12.1 11.7 12.1 13.2 12.5
SD 5.2 5.5 5.6 5.6 6.0 6.1 5.6 5.7 EQ5D TTO Mean 0.83 0.75 0.79 0.85 0.85 0.83* 0.79** 0.8
SD 0.71 0.23 0.23 0.53 0.55 0.65 0.17 0.19 UKU Mean 3.5 2.7 2.6 2.3 3.6 3.2 SD 2.7 2.6 2.2 2 3.3 3.5 DIEPSS Mean 5 4.3 3.9 3.8 5 4.2 SD 4.4 4.4 3.9 4 4.1 4.2 CGI-S Mean 4.5 4.5 4.5 4.4 4.6 4.5 SD 1.02 1.08 1.1 1.16 0.88 0.9 GAF Mean 45.8 46.6 47.7 48.1 47.7 49.8 SD 17.6 17.6 18.5 17.2 16.3 17.9
マンチェスタースケールの推移
0 2 4 6 8 10 12 140w
12w
24w
36w
減量群101例
対象群62例
DIEPSSの推移
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
4.5
5
0w
12w
24w
36w
減量群101例
対象群62例
EQ5Dの推移
0
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
0w
12w
24w
36w
減量群101例
対象群62例
結果(解析)
Table 4. Analysis of evaluation scales of dose-reduction group and observation group based on LMM analysis
Dependent variables
n Type III test of fixed effect Estimated difference (Bonferroni correction) F intercept F fixed factor p value Effect size Power Estimated mean* 95% CI p value Mann 163 864.2 0.25 0.62 0.017 0.65 -0.83 (-2.56–0.9) 0.35 EQ5D 162 1002.7 0.0013 0.97 0.001 0.97 0.02 (-0.08–0.13) 0.68 UKU-11 163 194.5 1.41 0.24 0.085 0.84 -0.64 (-1.48–0.2) 0.14 DIEPSS 163 192.8 1.39 0.24 0.085 0.84 -0.55 (-1.85–0.75) 0.4 CGI-S 163 3381.4 0.56 0.45 0.013 0.48 -0.082 (-0.39–0.23) 0.6 GAF 163 1283.7 0.041 0.84 0.0057 0.84 -1.4 (-6.73–3.97) 0.61
Contents
•
26報酬改定の趣旨
•
抗精神病薬多剤大量処方の実態と背景
•
抗精神病薬の現実的な是正の提案 SCAP法
–
SCAP法はどうやって考えたか
–
臨床試験
– 主治医アンケート
–
Webシートの使い方
アンケート項目
1. 職種・研究における役割・経験年数等の基礎的項目
2. 多くの対象患者から対象症例を選択した理由
3. 症例に対して抗精神病薬を減量することへの不安と
その要因
4. 減量した後の所感
5. プロトコールの適切性
6. 多剤大量処方の是正の必要性とその効果的な方法
• 主に複数回答可能な選択式
• 1.の研究における役割に応じて、2～4については回答いただ
く対象を限定
• 6については全員が回答
1. 職種・研究における役割・経験年
数等の基礎的項目
精神科医師 薬剤師 C RC 看護師 事務職員 その他 計 数 67 32 3 9 11 3 125 平均精神科経験年数(年) 17.4 13.9 4 19.1 6.6 4.7 平均施設経験年数(年) 9.4 11.9 3.7 14.1 6.7 3.8 役割 症例選択 40 10 1 3 1 0 55 (複数回答) 主担当 50 4 0 0 0 0 54 副担当 9 11 0 7 0 3 29 庶務 20 20 1 0 8 0 49 事務局 26 18 2 2 4 0 52 統括 20 4 1 0 1 0 26 計 165 67 5 12 14 3 265 一人あたりの役割数 2.5 2.1 1.7 1.3 1.3 1.0 2.1 • 院長が症例を選んで、病棟担当 医が担当する • 院内の処方を把握している薬剤 師が症例を選択 • 医師・薬剤師が庶務や事務局も 兼任することが多かった積極的理由
45%
消極的理由
55%
0%
0%
2. 症例選択理由
• 改善を予想した
• 患者が積極的
• 医師の希望
など
• 悪化の可能性が低い
• 患者が拒否しない
• ランダムに
など
あり
29%
症例によ
りあり
40%
なし
31%
3. 減量への不安
過去 の事 象に 基づ く, 35 予期 不 安, 48あり 29% 症例 により あり 40% なし 31%
減量への不安
大丈夫
だった
63%
慎重に
すべき
37%
0%
0%
4. 減量後の所感
プロトコールの適切性
0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
遅い
適切
速い
6. 多剤大量の是正は必要か
はい
91%
わからない
8%
いいえ
1%
Contents
•
26報酬改定の趣旨
•
抗精神病薬多剤大量処方の実態と背景
•
抗精神病薬の現実的な是正の提案 SCAP法
–
SCAP法はどうやって考えたか
–
臨床試験
–
主治医アンケート
– Webシートの使い方
• まず、自分のPCに
保存
• 患者さんに使うと
きは「読み取り専
用」は「いいえ」で
How to use?
• Rp)
セレネース 10mg
リスペリドン 8mg
レボトミン 50mg
使用している薬の1日あたりのmgを入力すると 自動的に CP力価と、
「もしその薬を減らすならば、1週当たり何ミリまで減らせるか、2週当たりではどうか」 の値が出る。
一つづつ減らしていくのだが、
どの薬を減らすかは、主治医の判断。
たとえば、力価が最も低いレボトミンを選ぶ。 隣のセルをみると、1週で25mg減らせると、ある。
臨床症状を見ながら、ゆっくりとゆっくりと、ひとつづつ、半年以内で減量し、
• 減らす薬の選択は?
– 主治医判断としています
• 例: 力価のもっとも低いもの・高力価のほうが良いetc
• どこまで減らせばいいのか?
– 臨床試験では6カ月で中央値23%減量した
– 減量ペースは平均9mg/週/CPだった
• 2000mgとかの大量の人も適応か?
– 本臨床試験で確認したのは500-‐1500の方です
• デパケンも飲ませているが・・・
– 本試験では抗精神病薬以外の薬剤については調査
していない
FAQ (今後の課題)
Table 3. C hanges in the number of subjects administered antipsychotic agents in dose-reduction group
Agent Before dose reduction After dose reduction Reduction rate (%) Risperidone 63 47 25 Olanzapine 34 25 26 Chlorpromazine 31 11 65 Lev omepromazine 27 8 70 Zotepine 19 10 47 Haloperidol 19 13 32 Quetiapine 17 14 18 Aripiprazole 16 10 37 Blonanserin 9 6 33 Perospirone 8 5 37
Before dose reduction n = 101, after dose reduction n = 77. Only agents administered to more than 5 subjects were included.
