論文審査の結果の要旨
氏名：西 尾 健 介
博士の専攻分野の名称：博士（歯学）
論文題名：口腔扁平上皮癌原発巣と転移巣におけるmatrix metalloproteinasesの発現および tumor-associated macrophagesの分布に関する研究
審査委員：（主 査） 教授 鈴 木 直 人
（副 査） 教授 祇園白 信 仁 教授 浅 野 正 岳 教授 松 村 英 雄
腫瘍細胞と腫瘍微小環境の間には複雑な相互作用があり, 癌の発生や進行において極めて重要な役 割を担っている。Matrix metalloproteinases (MMPs) は細胞外マトリックスのリモデリングにおいて重 要な役割をもつ分子である。中でもMMP-2とMMP-9は基底膜の主要な成分であるIV型コラーゲン を分解し, 腫瘍の転移に深く関係している。また癌の転移活性は, それぞれの癌細胞のMMP活性と相 関することからMMPsは癌治療の標的になると考えられている。
一方, 腫瘍間質に浸潤する tumor-associated macrophages (TAMs) は腫瘍の発育に対して多彩な機能 を発揮するとされている。原発巣のみならず, 転移巣にも TAMs が存在していることは知られていた が, その分布の詳細は未だに不明な点もある。口腔扁平上皮癌 (oral squamous cell carcinoma, OSCC) は 頭頚部の悪性腫瘍の中でも最も発症頻度の高い病変であり, 様々な研究が行われている。OSCC にお けるMMPsの発現やTAMsの分布について研究されているが, 原発巣と転移巣での発現量の違いや分 布を比較した報告は見当たらない。このような背景から, OSCCの原発巣と転移巣におけるMMPsの 発現強度およびTAMs分布について検索することにした。
日本大学歯学部病理学講座に保管されているOSCC症例の中から, リンパ節転移を認めた29症例を 選び, 原発巣および転移巣の標本をそれぞれ抗MMP-2抗体, 抗MMP-9抗体およびマクロファージの マーカーである抗CD68抗体を用いて免疫染色を行い, MMP-2およびMMP-9の発現強度とCD68陽性 TAMsの分布を比較した。また, OSCC由来細胞株であるCa9-22およびHSC3におけるMMP-2および MMP-9の発現量をreal-time PCR法を用いて比較し, 腫瘍の分化度との関係について検討した。
その結果，以下の結論を得た。
1. OSCCでは, 転移巣でのMMP-2およびMMP-9の発現が原発巣に比べ高い傾向を示した。
2. Grade Iの症例では, MMP-2およびMMP-9の発現が転移巣で有意に高かった。
3. OSCC由来細胞株では, MMP-2およびMMP-9の発現は, Ca9-22に比べHSC-3で有意に高かった。
4. TAMsは原発巣での分布が転移巣に比べ有意に高かった。
以上のように, MMP2およびMMP-9の発現が腫瘍の分化度に関与している可能性が示唆され, また
MMP-2およびMMP-9の発現とTAMsの分布がOSCC原発巣と転移巣で逆相関の結果となっているこ
とを明らかにしたもので, 腫瘍の転移におけるMMPsとTAMsの関連性に新たな知見を加えたもので あり, 関連する分野の研究に寄与するところ大であると考えられた。
よって本論文は, 博士（歯学）の学位を授与されるに値するものと認められる。
以 上 平成２８年３月９日
