健 常成 人 男子 にお け る塩 酸 フ ェキ ソフ ェナ ジ ン と
エ リス ロマ イ シ ンの 薬 物相 互 作 用 に関 す る
臨 床 薬 理 試験
― 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン とエ リス ロマ イ シ ン の 併 用 が
薬物動態 および心電図所見 に及ぼす影響―
浦 江 明 憲*1岡 田 三 津 子*1木 村 良 司*1 松 隈 京 子*1古 家 英 寿*1月 川 洋*1 新 田 義 介*2西 川 正 子*2入 江 伸*1 (受付:2000年6月15日)(特 別 掲 載)Clinical
Pharmacology
Study
of Drug Interaction
between
Fexofenadine
Hydrochloride
and Erythromycin
:
Electrocardiographic Findings and Pharmacokinetics of Concomitant Administration of Fexofenadine Hydrochloride and Erythromycin
Akinori URAE*1 Mitsuko OKADA*1 Ryoji KIMURA*1
Kyoko MATSUKUMA* 1 Hidetoshi FURUIE* 1 Hiroshi TSUKIKAWA* 1 Yoshisuke NITTA*2 Masako NISHIKAWA*2 and Shin IRIE*1
*1 Clinical Pharmacology Center , Medical Co. Ltd. 2-13-16 Jigyo, Chuo-ku, Fukuoka 810-0064, Japan
*2 Aventis Pharma Ltd .
In the present study, the effects of coadministration of fexofenadine hydrochloride and erythromycin on the pharmacokinetics and electrocardiographic findings, focussed on QTc, were investigated. A double-blind, randomized, placebo-controlled, repeated-dose, orthogonal Latin square crossover study was conducted in 18 male healthy volunteers. Trial medication was given for three periods of 7 days separated by washout periods of 14 days. Fexofenadine hydrochloride (120 mg) was given twice a day for 7 days. Erythromycin (300 mg) was concomitantly given four times a day for 7 days.
During the administration of fexofenadine hydrochloride alone as well as during that of concomitant administration of fexofenadine hydrochloride and erythromycin, no
*1医 療 法 人 相 生 会 臨 床 薬 理 セ ン タ ー 〒810-0064福 岡 市 中 央 区 地 行2-13-16 *2ア ベ ン テ ィ ス フ ァー マ株 式 会 社
problematic abnormality was observed in subjective/objective symptoms, blood pressure, pulse rate, body temperature or clinical laboratory findings.
The effect of concomitant administration on maximum plasma concentration at steady state (Cmax, ss) , the steady-state area under the plasma concentration-time curve
from 0 h to 12 h〔AUCss(0-12)〕and the apparent oral clearance from 0 h to 12 h at steady state〔CLpo, ss(0-12)〕was assessed comparing 90% confidence intervals with the range of 0.80-1.25 in accordance with EU and US FDA operating guidelines. When
fexofenadine hydrochloride was coadministered with erythromycin, both mean Cmax, ss and mean AUCss (0-12) of fexofenadine were significantly higher than those for the administration of fexofenadine alone (p <0.05, respectively) , while the mean CLpo, ss (0-12) of fexofenadine was significantly decreased (p <0.05) . The change in plasma concentrations of erythromycin by the coadministration of fexofenadine hydrochloride , however, did not differ from that of the administration of erythromycin alone.
The QTc interval prolongation was evaluated as the difference between the mean values over 2 days before drug administration and the mean values over the 6th and 7th day after the administration. The QTc interval was not affected by the coadministration of fexofenadine and erythromycin. No significant periodical change in ECG parameters was noted.
These results indicate that neither the administration of fexofenadine hydrochloride alone nor the concomitant use of fexofenadine hydrochloride and erythromycin affects the ECG findings. It is also unlikely that concomitant use of fexofenadine hydrochloride and erythromycin results in clinical adverse events related to the cardiovascular system .
Key words : fexofenadine, erythromycin, pharmacodynamics , ECG
緒 言 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン は,テ ル フ ェ ナ ジ ン の 代 謝 研 究 の 結 果 と し て 見 い だ さ れ た 活 性 成 分 で あ る. テ ル フ ェ ナ ジ ン は 生 体 内 でfirstpasseffectに よ り速 や か に 活 性 の カ ル ボ ン酸 型 代 謝 物(フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン)に 代 謝 さ れ る が,そ の 塩 酸 塩 と し て 合 成 さ れ た 医 薬 品 が 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン (fexofenadine hydrochloride)で あ る1). テ ル フ ェ ナ ジ ン(商 品 名:ト リル ダ ン(R))は, 抗 ヒ ス タ ミ ン 作 用 を 有 す る 抗 ア レ ル ギ ー 剤 と し て,気 管 支 喘 息,ア レ ル ギ ー 性 鼻 炎,蕁 麻 疹 お よ び 皮 膚 疾 患 に 伴 う そ う 痒 へ の 適 用 が 承 認 さ れ, 1990年 よ り発 売 さ れ て い る.テ ル フ ェ ナ ジ ン は, 通 常 非 常 に 速 や か に 代 謝 さ れ 未 変 化 体 の テ ル フ ェ ナ ジ ン が 血 中 か ら検 出 さ れ る こ と は ほ と ん ど な い.と こ ろ が,近 年,エ リ ス ロ マ イ シ ン な ど の マ ク ロ ラ イ ド系 薬 剤 お よ び ケ ト コ ナ ゾ ー ル な ど の ア ゾ ー ル 系 抗 真 菌 剤 と の 併 用 や,重 篤 な 肝 障 害 を有 す る患 者 が 服 用 した りす る と,代 謝 阻 害 が 生 じ, そ の 結 果,テ ル フ ェ ナ ジ ンの 血 漿 中濃 度 が 上 昇 し, 心 電 図QT時 間 の 延 長 や 心 室 性 不 整 脈 な どの 心 臓 血 管 系 の 副 作 用 が 発 現 す る こ とが 明 らか に な っ た2∼4).その 機 序 と して は,テ ル フ ェナ ジ ン の心 筋 細 胞 に お け る遅 延 整 流K+チ ャ ネ ル 遮 断 作 用 の 関 与 が 考 え られ て い る5∼7).テル フ ェナ ジ ン の薬 効 は テ ル フ ェナ ジ ンが 生 体 内 で 代 謝 され て 生 じ る フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン に基 づ い て い る.動 物 実 験 の 結 果, フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ンに は直 接 的 な心 筋 細 胞 へ の作 用 が な い こ とが 明 らか に な り,フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン を経 口 投 与 す る こ とが提 案 され,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ンが 開 発 さ れ た.こ れ まで,さ ま ざ ま な 用 量 で の 動 物 実 験 や 臨 床 試験 に お い て,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン は心 血 管 系 へ 影 響 を与 えな い こ と が 認 め られ1,8∼10),新しい抗 ア レル ギ ー剤 と し て高 い安 全 性 が 期 待 され て い る. 米 国 で は,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン とエ リス ロ マ イ シ ン また はケ トコ ナ ゾー ル を併 用 す る薬 物 相
互 作 用 試 験 が 実 施 さ れ た.そ の結 果,こ れ ら薬 剤 の併 用 に よ り血 漿 中 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン濃 度 は上 昇 した が,心 電 図QTcの 延 長 は 観 察 さ れ な か っ た1,11,12).上記 の とお り,テ ル フ ェナ ジ ン と異 な り, 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン とエ リス ロマ イ シ ン を併 用 して も,血 漿 中 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン濃 度 は上 昇 す るが,QTcへ の 影 響 は な い こ とが す で に海 外 で 行 わ れ た 薬 物 相 互 作 用 試 験 の結 果 で 確 認 さ れ て い るが,本 治 験 で は近 年 臨 床 試 験 成 績 の 国 際 間相 互 利 用 に際 して 問 題 とな っ て い る 「民 族 間 差 」 を念 頭 に お き,わ が 国 に お け る 同 様 の 試 験 の 実 施 に よ っ て上 記 要 因 の 関 与 を検 討,確 認 す る こ と を 目 的 とし た. な お,本 治験 は医 療 法 人 相 生 会 臨 床 試 験 審 査 委 員 会 の承 認 を得 て,1998年7月 か ら1998年10月 に か け て 医療 法 人 相 生 会 九 州 臨 床 薬 理 ク リニ ック に お い て,ヘ ル シ ンキ 宣 言 な らび に 「医 薬 品 の臨 床 試 験 の 実 施 基 準(GCP,平 成 元 年10月20日, 試 発 第874号)」 を遵 守 して 実施 した. 方 法 1.治 験 薬剤 被 験 薬 と し て,1錠 中 に塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン を60mg含 有 す る フ ィル ム コ ー ト錠 で あ る塩 酸 フ ェ キ ソフ ェナ ジ ン(fexofenadine hydroch loride,薬 剤 コー ド:MDL16,455A)を 用 い た. エ リス ロ マ イ シ ン は1錠 中 に100mg含 有 す る フ ィル ム コー ト錠(ア イ ロ タ イ シ ン錠)を 用 い た. これ らの錠 剤 と外 観 上 同 一 で 乳 糖 を含 有 した フ ィ ル ム コー ト錠 を塩 酸 フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン また はエ リス ロ マ イ シ ン の プ ラ セ ボ とし て使 用 した.な お, 塩 酸 フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ンお よ び そ の プ ラセ ボ は ア ベ ンテ ィス フ ァー マ 株 式 会 社 か ら,エ リス ロ マ イ シ ンお よび そ の プ ラ セ ボ は塩 野 義 製 薬 株 式 会 社 か ら提 供 を受 け た. 2. 対 象 自 由意 思 に よ り志 願 し,健 康 診 断 に て と くに異 常 を認 め な か っ た 健 常 成 人 男 子18名 を対 象 と し た.被 験 者 の 年 齢 は20∼30歳,身 長 は160.4∼ 180.2cm,体 重 は51.9∼75.6kgで あ っ た. 3. 投 与方 法 本 試 験 は,二 重 盲 検,無 作 為 割 付 け,3剤3期 (エ リ ス ロ マ イ シ ン単 独 投 与,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン単 独 投 与,両 者 併 用)ク ロ ス オ ー バ ー で 実施 し た.す べ て の被 験 者 に投 与 日の1日,お よび2日 前(第-1日 お よび 第-2日)に 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン の プ ラ セ ボ を1日2回(午 前7時,午 後7 時)お よ びエ リス ロ マ イ シ ンの プ ラ セ ボ を1日4 回(午 前7時,午 後1時,午 後7時,午 後11時) 反 復 投 与 した.塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン また は そ の プ ラ セ ボ は1回120mgを1日2回7日 間(投 与7日 目 は朝 の1回 の み)投 与 した.エ リス ロ マ イ シ ン また は そ の プ ラ セ ボ は1回300mgを1日 4回7日 間(7日 目 は朝 の1回 の み)投 与 した. 4. 観 察,検 査 項 目 1) 安 全 性 (1) 一 般 的 観 察,検 査 項 目 試 験 期 間 中,医 師 の診 察 お よ び身 長,体 重,血 圧,脈 拍 数,体 温(血 圧 お よ び脈 拍 数 は座 位 に て 安 静 に した 後,体 温 は腋 下 に て 測 定)の 測 定 を行 っ た.ま た,以 下 に示 す 項 目 に つ い て 投 与 前 後 に 臨 床 検 査 を行 っ た. 白血 球 数,赤 血 球 数,ヘ モ グ ロ ビ ン量,ヘ マ ト ク リ ッ ト値,血 小 板 数,白 血 球 分 類(好 中球,好 酸 球,単 球,リ ンパ 球,好 塩 基 球),プ ロ トロ ン ビ ン値(PT),活 性 化 部 分 トロ ン ボ プ ラ ス チ ン時 間 (APTT),総 蛋 白,ア ル ブ ミン,総 ビ リル ビ ン, 直 接 ビ リル ビ ン,BUN,ク レア チ ニ ン,尿 酸,Na, K,Cl,Ca,IP,総 コ レ ス テ ロ ー ル,ト リグ リセ リ ド,GOT,GPT,LDH,γ-GTP,Al-P,コ リ ンエ ス テ ラ ー ゼ,CK,血 糖,LAP,尿 蛋 白,尿 糖, 尿 ウ ロ ビ リ ノー ゲ ン,尿 ビ リル ビ ン,尿 ケ トン体, 尿 潜 血(以 上 の尿 検 査 は定 性 検 査),尿pH,尿 比 重,尿 沈 渣(白 血 球 数,赤 血 球 数,扁 平 上 皮),24 時 間 ク レア チ ニ ンク リア ラ ン ス (2) 心 電 図 標 準12誘 導 心 電 図 を仰 臥 位 に て5分 間 安 静 に した 後,治 験 ス ケ ジ ュ ー ル に規 定 し た時 点 に 測 定 し,そ れ ぞ れ10秒 間 以 上 の 連 続 し た 記 録(25 mm/秒)を とっ た.心 電 図 の 測 定 と採 血 が 同 じ時
点 に行 わ れ る場 合 は,心 電 図 測 定 に 引 き続 い て 採 血 を行 っ た.心 電 図 計 の メ モ リー機 能 を 用 い て 各 時 点 に つ い て ま っ た く同 一 の 心 電 図 を2枚 ず つ 印 刷 した.コ ン トロ ー ラ ー は その 一 方 の 心 電 図 を そ の 被 験 者 番 号,時 期 を盲 検 化 した うえ で,第 三 者 機 関 で あ る心 電 図 判 定 機 関(Premier Research Worldwide Ltd., USA)に 渡 し た.心 電 図 判 定 機 関 はSigmaScanTMを 用 い てRR間 隔,QT時 間, PR時 間 お よ びQRS幅 を 計 測 し た.1日 の 最 高 QTc,1日 の 平 均QTc,RR間 隔,QT時 間,PR 時 間 お よ びQRS幅 を各 測 定 値 か ら算 出 し,投 与 前 後 の差 につ い て エ リス ロマ イ シ ン投 与 時,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン単 独 投 与 時 と併 用投 与 時 の 値 を比 較 評 価 した.ま た,ST,T波,U波 お よびP 波 に つ い て も観 察 し,異 常 が あ れ ば 記 録 した. QTcはBazettの 式{QTc=QT/(RR/1000)1/2}か ら算 出 した.QT,RRは 第II誘 導 に お け る連 続 し た3つ のQRSか ら 測 定 し た 値 を 平 均 し て 用 い た.第II誘 導 か らは測 定 し に くい場 合 は 他 の 適 当 な誘 導 か ら算 出 した.投 与 前 後 のQTc変 動 は,投 与 後 値(投 与6日 お よ び7日 のQTcの 平 均 値)と 投 与 前 値(投 与 前2日 お よ び1日 のQTcの 平 均 値)の 差 と した. さ らに,ホ ル ター 心 電 図 を各 期 の第1日 の 午 前 7時 よ り第2日 の 午 前7時 まで の24時 間 お よ び 各 期 の第7日 の 午 前7時 よ り第8日 の 午 前7時 ま で の24時 間 に記 録 し,不 整 脈,房 室 ブ ロ ッ クの 有 無 等 の所 見 を記 録 した. 2) 薬 物 動 態 お よ び薬 力 学 血 漿 中 の フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン濃 度 は,LC/MS/ MS法 で,尿 中 の フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン濃 度 は 高 速 液 体 ク ロ マ トグ ラ フ ィー を用 い て測 定 した.血 漿 中 エ リス ロ マ イ シ ン濃 度 は,LC/MS法 を 用 い て 測 定 した. 得 られ た 結 果 か ら,投 与7日 目か ら9日 目(7日 目投 与 後0か ら48時 間)に か けて の最 高血 漿 中 濃 度(Cmax,SS),最 高 血 漿 中 濃 度 到 達 時 間(Tmax, ss),血 漿 中 濃 度 曲線 下 面 積(AUCss(0-12)ま た はAUCss(0-6),AUCss(0-∞)),消 失 半 減 期 (t1/2,ss)お よ び0-12時 間 経 口 ク リ ア ラ ン ス (CLpo,ss(0-12))を 算 出 した.ま た,0-12時 間 累積 尿 中 排 泄 量(Ae,ss(0-12)),0-12時 間 累 積 尿 中 排 泄 率,0-48時 間 累 積 尿 中 排 泄 量(Ae,ss(0-48)),0-48時 間累 積 尿 中 排 泄 率 お よび 腎 ク リア ラ ンス(CLr,ss(0-12))を 算 出 した.AUCss(0-t) は 定 量 限 界 以 上 の 値 が 検 出 さ れ た 最 終 測 定 時 点 まで を台 形 法 に よ り算 出 した.AUCss(0-∞)は AUCss(0-t)に 定 量 限 界 以 上 の値 が検 出 され た最 終 測 定 時 点 以 降 の 外 挿 血 漿 中 濃 度 に よ り算 出 し た.ま た,t1/2,ssはWinNonlinTMを 用 い て 算 出 した.こ れ らの 薬 物 動 態 学 的 パ ラ メ ー タ を用 い て, 塩 酸 フ ェ キ ソフ ェナ ジ ン単 独 投 与 時 とエ リス ロ マ イ シ ン併 用 投 与 時 の 薬 物 動 態 を比 較 検 討 した. 5. 統 計解析 1) 薬 物 動 態 群,処 理,期 を母 数 因 子,被 験 者 を ブ ロ ッ ク(変 量)と す る分 散 分 析 を行 い,さ ら に得 られ た誤 差 分 散 の 推 定 値 お よび そ の 自 由度 を 用 い て,処 理 間 の比 の 点 推 定 値 お よ び そ の信 頼 区 間 の 上 下 限 値 を 推 定 した. AUCss(0-12)に 対 して,乗 法 モ デ ル ・対 数 正 規 分 布 を仮 定 し,エ リス ロ マ イ シ ン併 用 時 の母 平 均 の 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン単 独 投 与 時 に対 す る 比 が1.6以 上 で あ る こ とを片 側t検 定 に よ り検 討 した.ま た,比(被 験 者 効 果 調 整 済 み)の 信 頼 係 数90%の 対 称 な 信 頼 区 間 の 上 下 限 値 はt統 計 量 を用 い て 推 定 した. そ の 他 の薬 物 動 態 学 的 パ ラ メ ー タ そ れ ぞれ に対 し て も加 法 モ デ ル ・正 規 分 布 あ る い は乗 法 モ デ ル ・対 数 正 規 分 布 を仮 定 し,群,処 理,期 を母 数 因 子,被 験 者 を ブ ロ ッ ク(変 量)と す る分 散 分 析 を行 った.こ の モ デ ル 下 で 得 られ た 誤 差 分 散 の推 定 値 お よ び そ の 自 由 度 を 用 い て 片 側t検 定 を行 い,ま た,薬 物 動 態 学 的 パ ラ メ ー タ そ れ ぞれ の比 の 信 頼 係 数90%の 対 称 な 信 頼 区 間 の 上 下 限 値 を 推 定 した.有 意 水 準 は項 目 ご とに5%と した.持 越 し効 果 の 評 価 で は有 意 水 準 を10%,そ れ 以 外 の評 価 で は有 意 水 準 を5%と した. 2) 12誘 導 心 電 図 1日 平 均QTcの 投 与 後 値(投 与6日 お よ び7日 の平 均 値)と 投 与 前 値(投 与 前2日 お よ び1日 の
平 均 値)の 差 に対 して,群,処 理,期 お よび一 次 の持 越 し効 果 を母 数 因 子,被 験 者 を ブ ロ ック(変 量)と し て分 散 分 析 を行 っ た.こ の モ デル 下 で 得 られ た 誤 差 分 散 の 推 定 値 お よび そ の 自 由度 を 用 い て,同 等 の範 囲 をテ ル フ ェ ナ ジ ンの 相 互 作 用 試 験 の 成 績 を参 考 に12msec以 内 と あ ら か じ め規 定 し,上 側 お よ び 下 側 そ れ ぞ れ に つ い て 有 意 水 準 2.5%で 片 側t検 定 を行 っ た.ま た,母 平 均 の 差(被 験 者 効 果 調 整 済 み)お よび そ の信 頼 係 数95%の 対 称 な信 頼 区 間 の上 下 限 値 をt統 計 量 を用 い て 推 定 した.分 散 分 析 の 結 果 か ら得 られ た処 理 効 果(被 験 者 効 果 調 整 済 み)を 用 い て,処 理 別 に1日 の平 均QTcに お け る投 与 前 後 差 の 点 推 定 値 を算 出 し た.ま た,被 験 者 間 変 動(分 散)の 推 定 値,誤 差 分 散 の推 定 値,Satterthwaiteの 方 法 に よ り算 出 した 自 由度 お よびt統 計 量 を用 い て,処 理 別 に投 与 前 後 差 の 信 頼 係 数95%の 対 称 な 信 頼 区 間 上 下 限 値 を推 定 した.血 漿 中 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン濃 度 あ る い は血 漿 中 エ リス ロマ イ シ ン濃 度 とQTcと の 関 係 を検 討 す るた め に,Pearsonの 相 関 係 数 お よ びSpearmanの 相 関 係 数 お よ び そ の 寄 与 率 を 算 出 し た.1日 の 最 高QTc,RR間 隔,QT時 間, PR時 間 お よびQRS幅 に対 して も,同 様 の 解 析 を 行 った. 3) そ の他 の安 全 性 に関 す る項 目 血 圧,脈 拍 数,体 温 お よ び定 量 的 な 臨 床 検 査 値 に は,投 与 後 値(投 与 開 始7日 目)と 投 与 前 値(投 与 開 始1日 前)か らの 差 に対 して,群,処 理,期 お よ び一 次 の持 越 し効 果 を母 数 因子,被 験 者 を ブ ロ ッ ク(変 量)と して 分 散 分 析 を行 った.こ の モ デ ル 下 で 得 られ た誤 差 分 散 の推 定 値 お よ び そ の 自 由 度 を用 い て,処 理 別 に投 与 前 後 差(被 験 者 効 果 調 整 済 み)お よ び そ の信 頼 係 数90%の 対 称 な信 頼 区 間 上 下 限 値 を推 定 した. 結 果 1. 薬 物動態 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン単 独 投 与 時 お よ び エ リ ス ロ マ イ シ ン との併 用 時 に お け る血 漿 中 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン濃 度 推 移 をFig.1に,お よ び薬 物 動 態 学 的パ ラ メ ー タ をTable1に 示 し た.Cmax,ss, AUCss(0-12),AUCss(0-∞)お よ びTmax,ss, Ae,ss(0-12)に 対 し て,エ リ ス ロ マ イ シ ン 併 用 投 与 と 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン 単 独 投 与 の 差 に 対 し て 片 側t検 定 を 行 っ た.そ の 結 果,す べ て の パ ラ メ ー タ に 対 し て 有 意 な 差(p<0.05)が 認 め ら れ, エ リ ス ロ マ イ シ ン 併 用 投 与 し た 時 の 定 常 状 態 下 に お け る フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン のCmax,ss,AUCss(0-12),AUCss(0-∞),Tmax,ssお よ びAe,ss(0-12) が,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン 単 独 投 与 に 対 し て 増 大 し て い る こ とが 認 め ら れ た.こ れ ら が ど の 程 度 増 大 し て い る か を 検 討 す る た め に,そ れ ぞ れ の 比 (エ リス ロ マ イ シ ン 併 用 投 与/塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン 単 独 投 与)に つ い て,信 頼 係 数90%の 対 称 な 信 頼 区 間 の 上 下 限 値 を推 定 し た.そ の 結 果,定 常 状 態 に お け る,フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン の 薬 物 動 態 学 的 パ ラ メ ー タ の 単 独 投 与 時 に 対 す る エ リ ス ロ マ イ シ ン 併 用 投 与 時 の 比(エ リ ス ロ マ イ シ ン併 用 投 与/ 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン 単 独 投 与)の 点 推 定 値(信 頼 係 数90%の 対 称 な 信 頼 区 間 の 上 下 限 値)は, AUCss(0-12),Cmax,ss,お よ びAe,ss(0-12) に つ い て,そ れ ぞ れ2.060(1.852,2.292), 2.022(1.807,2.264),お よ び2.333(2.094,2.599) で あ り,著 明 な 増 加 が 認 め ら れ た.ま た,AUCss (0-12)に 対 応 し たCLpo,ss(0-12)は 0.497(0.432,0.561)で あ り有 意 に 低 下 し た が, 腎 ク リ ア ラ ン ス(CLr,ss(0-12))は1.130(1.089, 1.177)で あ り有 意 に 増 加 し た.Tmax,ssお よ び t1/2,ssは 差 で 検 討 し た が,Tmax,ssは1.0(0.4, 1.6)時 間 遅 延 し た.t1/2,ssは-0.36(-1.73, 1.00)時 間 で あ り,有 意 な 影 響 は 認 め ら れ な か っ た.ま た,Tmax,ssは 処 理 間 の 差(エ リ ス ロ マ イ シ ン 併 用 投 与-塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン 単 独 投 与)と そ の 信 頼 係 数90%の 対 称 な 信 頼 区 間 の 上 下 限 値 を 推 定 し た 結 果,信 頼 区 間 の 下 限 値 が0を 超 え て い た.CLpo,ss(0-12)の 比(エ リ ス ロ マ イ シ ン 併 用 投 与/塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン単 独 投 与) に お け る 信 頼 係 数90%の 対 称 な 信 頼 区 間 の 上 下 限 値 を 推 定 す る と,信 頼 区 間 の 上 限 値 は1未 満 で あ っ た.t1/2,ssに 対 し て は,処 理 間 の 差(エ リ ス ロ マ イ シ ン 併 用 投 与-塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン単 独 投 与)と そ の 信 頼 係 数90%の 対 称 な 信 頼 区 間 の
Fig.1 血 漿 中 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン の 濃 度 の 推 移 Table1 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン 単 独 あ る い は エ リス ロ マ イ シ ン との 併 用 投 与 時 の 定 常 状 態(投 与7日 目)に お け る フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン の 薬 物 動 態 学 的 パ ラ メ ー タ 上 下 限 値 を 推 定 し た 結 果,t1/2,ssの 信 頼 区 間 は 0を 含 ん で い た. エ リ ス ロ マ イ シ ン単 独 投 与 時 お よ び 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン と の 併 用 時 に お け る エ リ ス ロ マ イ シ ン の 血 漿 中 濃 度 推 移 をFig.2に,薬 物 動 態 学 的 パ ラ メ ー タ をTable2に 示 し た.エ リ ス ロ マ イ シ ン で は,Cmax,ssの 比(塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン併 用 投 与/エ リ ス ロ マ イ シ ン単 独 投 与)の 信 頼 区 間 の 上 限 値 は0.971で あ っ た が,AUCss(0-6),CLpo, ss(0-6)に つ い て は,そ れ ぞ れ の 比(塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン併 用 投 与/エ リ ス ロ マ イ シ ン 単 独 投 与)の 信 頼 区 間 は1を 含 ん で お り,有 意 な 影 響 は 認 め ら れ な か っ た. 2. 有 害事 象 1例 に背 部 痛,腹 痛,食 欲 不 振,嘔 気 ・嘔 吐,2 例 に下 痢 が認 め られ た が,い ず れ も軽 度 か つ 一 過 性,無 処 置 に て消 失 した-臨 床 検 査 値 で は,GPT の 軽 度 上 昇 が2例(発 現 時 の 治 験 薬 は エ リス ロマ イ シ ン単 独 投 与,塩 酸 フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン単 独 投 与 各1例)で 認 め られ た.そ の 他 に は,と くに問 題 とな る事 象 は認 め られ な か った. 3. その他 の安 全性 デー タ 1) 血 圧,脈 拍 数,体 温 バ イ タ ル サ イ ン(血 圧,脈 拍 数,体 温)に つ い て,有 害 事 象 とな る よ うな 異 常 変 動 は認 め られ な か っ た.分 散 分 析 に お い て,拡 張 期 血 圧 にお け る
Fig.2 血 漿 中 エ リ ス ロ マ イ シ ン の 濃 度 の 推 移 Table2 エ リス ロ マ イ シ ン単 独 あ る い は 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン と の 併 用 投 与 時 の 定 常 状 態(投 与7日 目)に お け る エ リ ス ロマ イ シ ンの 薬 物 動 態 学 的 パ ラ メ ー タ 処 理 間 に 有 意 な 差 が 認 め られ,投 与 前 後 の 差 の 90%信 頼 区 間 は0を 含 まな か った.し か し,そ の 変 動 は信 頼 区 間 の 上 限 で6mmHg以 下 で あ り,臨 床 的 に は 問題 とな ら な い と考 えた.ま た,個 々 の 被 験 者 に お け る各 時 点 の値 に お い て も異 常 は認 め られ な か った. 2) 標 準12誘 導 心 電 図 標 準12誘 導 心 電 図 の 心 電 図 判 定 機 関 判 定 に対 して各 パ ラ メー タ値 お よび 基 礎 統 計 量 に は,有 害 事 象 とな る よ う な異 常 変 動 は認 め られ な か った. QTc,RR間 隔,QT時 間,PR時 間 お よびQRS幅 の1日 の平 均 値,1日 の 最 高 値 につ い て の検 定 結 果 は,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン単 独 投 与 の1日 の 平 均QTcの 投 与 前 後 差[後-前]の 点 推 定 値 と そ の 信 頼 係 数95%の 対 称 な 信 頼 区 間 は0.16 (-3.61,3.92)で あ り,信 頼 区 間 は0を 含 ん で お り,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン単 独 投 与 に よ るQTc の延 長 は認 め られ な か っ た(Table3).一 方,エ リ ス ロ マ イ シ ン併 用投 与 とエ リス ロマ イ シ ン単 独 投 与 で1日 の 平 均QTcの 投 与 前 に対 す る後 値 の 点 推 定 値(信 頼 係 数95%の 対 称 な 信 頼 区 間)は それ ぞれ4.29(0.53,8.05)と6.80(3.04,10.56) で あ り,信 頼 区間 の下 限 は併 用 投 与,単 独 投 与 と も に0を 上 回 った が,エ リス ロ マ イ シ ン併 用 投 与 前 後 とエ リス ロマ イ シ ン単 独 投 与 前 後 の1日 の平 均QTc変 動 は上 側 お よび 下 側 そ れ ぞ れ に つ い て 行 った 片 側t検 定 に よ り同 等 で あ る こ とが 検 証 さ れ た(p<0.025).
Table3 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン単 独 投 与,エ リス ロ マ イ シ ン単 独 投 与 お よ び 両 剤 の 併 用 投 与 に お け る投 与 前 後 の 差 の 平 均QTcお よ び 最 高QTcの 変 動 量 1日 の最 高QTcに つ い て は,塩 酸 フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン単 独 投 与 群 とエ リス ロマ イ シ ン単 独 投 与 群 で は,1日 の 最 高QTcの 投 与 前 後 差[後-前]に お け る 点 推 定 値(信 頼 係 数95%の 対 称 な 信 頼 区 間)は,そ れ ぞ れ-0.69(-6.26,4.88)と4.58 (-0.99,10.15)で あ り,い ず れ も有 意 な変 化 は な か った.一 方,併 用 投 与 で の 点 推 定 値 とそ の信 頼 係 数95%の 対 称 な 信 頼 区 間 は5.66(0.09, 11.23)で あ り下 限 は0を 上 回 っ た が,エ リス ロマ イ シ ン併 用 投 与 前 後 の1日 の 最 高QTc変 動 とエ リ ス ロ マ イ シ ン単 独 投 与 前 後 の1日 の 最 高QTc 変 動 も片 側t検 定 に よ り同等 で あ る こ とが 検 証 さ れ た(p<0.025). 3) ホ ル タ ー 心 電 図 ホル タ ー 心 電 図 を各 期 の 第1日 の午 前7時 よ り 第2日 の 午 前7時 ま で の24時 間 お よ び各 期 の 第 7日 の 午 前7時 よ り第8日 の 午 前7時 ま で の24 時 間 に記 録 した が,治 験 薬 に起 因 す る異 常 は認 め られ な か った. 4. 血 漿 中 フ ェキ ソ フェナ ジ ン濃 度 あ る い は血 漿 中 エ リス ロマ イ シ ン濃度 と標 準12誘 導心 電 図パ ラ メー タ との関係 の検 討 血 漿 中 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン濃 度 と標 準12誘 導 心 電 図 パ ラ メー タ とのPearsonの 相 関 係 数 お よ びSpearmanの 相 関係 数 と もに,絶 対 値 で0.5未 満(QTcは0.4未 満)で あ り,関 連 性 は小 さか っ た.ま た,血 漿 中 エ リス ロマ イ シ ン濃 度 と標 準12 誘 導 心 電 図パ ラ メ ー タ に つ い て も絶 対 値 で0.6未 満(QTcは0.3未 満)で あ っ た. 考 察 本 試 験 で は健 常 成 人 男 子 に お け る塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン とエ リス ロ マ イ シ ンの 薬 物 相 互 作 用 を 検 討 した.そ の 結 果,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン と エ リス ロマ イ シ ン との併 用 は フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン の薬 物 動 態 に大 き く影 響 し,血 漿 中 フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン濃 度 は著 明 に上 昇 した.し か しな が ら,塩 酸 フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン とエ リス ロ マ イ シ ン との併 用 は,エ リス ロ マ イ シ ンの 薬 物 動 態 に は影 響 を与 え な か った.塩 酸 フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン は経 口投 与 して も体 内 で は ほ とん ど代 謝 を受 けず,未 変 化 体 と して 排 泄 さ れ る1).し た が って,こ の エ リス ロ マ イ シ ン との相 互 作 用 の 機 序 は,テ ル フ ェ ナ ジ ンの 場 合 と異 な り,肝 また は消 化 管 で の 代 謝 に 関係 す る酵 素 が エ リス ロマ イ シ ン に よ って 阻 害 さ れ た こ とが 原 因 だ と は考 え られ な い.イ ヌ を用 い た 試験 で は,塩 酸 フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン とエ リス ロ マ イ シ ン との併 用 に よ って,胆 汁 か らの フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン の排 泄 が 減 少 す る こ と,ま た,胃 腸 管 か らの フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン の 分 泌 に は 影 響 し な か った が,胃 腸 管 か らの フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ンの 吸 収 が 増 加 した こ とが 明 らか に な った1).フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン の排 泄 機 構 に はP糖 蛋 白 が 重 要 な 役 割 を果
た して い る13)ことか ら,エ リス ロ マ イ シ ン がP糖 蛋 白 の 薬 物 輸 送 系 を 阻 害 し て,血 漿 中 フ ェ キ ソ フ ェナ ジ ン濃 度 を上 昇 させ た 可 能 性 が 考 え ら れ た.実 際,グ レー プ フル ー ツ ジ ュー ス は,P糖 蛋 白 を抑 制 す る こ とに よ る フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン の腸 管 へ の排 泄 を抑 制 す る こ とが 報 告 さ れ て い る14,15). 本 試 験 と 同 様 の 試 験 が 海 外 で も行 わ れ て い る1).エ リス ロ マ イ シ ンの 用 量 が1回500mg1日 3回 で あ る点 が 異 な るが,エ リス ロ マ イ シ ン併 用 に よ る フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン のAUCの 増 加 率 は2 倍 で あ り,そ の 他 の薬 物 動 態 パ ラ メ ー タ を含 め本 試 験 に お け る成 績 と よ く一 致 した.こ の こ とか ら 本 相 互 作 用 の 機序 に お け る人 種 差 は ほ とん ど な い と考 え られ た. QTc延 長 は,Torsades de Pointes(TdP)と 呼 ば れ る致 命 的 不 整 脈 と関連 が あ る と考 え られ て お り,有 害 事 象 の 中 で も極 め て 重 要 な項 目の1つ で あ る16).近年,テ ル フ ェ ナ ジ ン はTdPを 惹 起 す る場 合 が あ る こ とが 明 らか に な った2∼4).テル フ ェ ナ ジ ン は,本 来100%first pass effectで 代 謝 さ れ,未 変 化 体 は血 中 に は ほ とん ど検 出 され な い17). と ころ が,他 剤 併 用 や 肝 疾 患 等 の 特 殊 な要 因 で 未 変 化 体 の血 中 濃 度 が 検 出可 能 に な る ま で上 昇 す る こ とが あ る.こ の 未 変 化 体 が直 接,心 血 管 系 に作 用 してQTcを 延 長 し,最 終 的 に はTdPを 惹 起 す る と考 え られ て い る.Bentonら は,グ レー プ フ ル ー ツ ジ ュ ー ス に よ っ て未 変 化 体 の テル フ ェナ ジ ン の血 中濃 度 が 上 昇 す る と,QT間 隔 も延 長 され る こ とを示 唆 した17).塩 酸 フ ェキ ソ フ ェナ ジ ン も エ リス ロ マ イ シ ン と併 用 す る と,血 漿 中 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン濃 度 は 単 独 投 与 時 と比 較 し て著 明 に増 加 した.し か しな が ら,テ ル フ ェナ ジ ン の場 合 と 異 な り,海 外 の 多 くの 試 験 に お い て,治 療 域 の 用 量 で は塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ンの 心 筋 や 血 管 細 胞 へ の 直 接 的 な作 用 は認 め られ な か った1,8∼12).した が って,エ リス ロ マ イ シ ン との併 用 に よ る,血 漿 中 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン濃 度 の 上 昇 がQTc延 長 の 原 因 とな る とは考 えが た い.実 際,本 試 験 で も, 血 漿 中 フ ェキ ソ フ ェ ナ ジ ン濃 度 とQTcを は じ め とす る種 々 の心 電 図 パ ラ メ ー タ との相 関 を検 討 し た が,明 確 な 関連 は認 め られ な か っ た. 薬 物 に よ るQTc延 長 の 評 価 に 関 し て は,欧 州 特 許 医 薬 品 委 員 会(CPMP)が 詳 細 な ガ イ ドラ イ ン を 公 表 し て お り,30msecか ら60msecま で の 変 化 は,TdPな ど の 不 整 脈 を 惹 起 す る 潜 在 的 危 険 性 を 示 唆 し,さ ら に,60msec以 上 の 変 化 は,TdP な ど の 不 整 脈 を 惹 起 す る潜 在 的 な 危 険 性 を 強 く示 唆 す る と さ れ て い る.こ の こ と か ら,30msec以 下 の 個 々 の 変 化 は,一 般 的 にTdPな ど の 不 整 脈 を 惹 起 す る 潜 在 的 な 危 険 性 を 示 唆 す る も の で は な い と 考 え ら れ る.テ ル フ ェ ナ ジ ン は,実 験 的 に は QTcを 単 独 投 与 に よ っ て 平 均24msec18),エ リ ス ロ マ イ シ ン と併 用 し て も,平 均39 msec 19)しか 延 長 し な い と報 告 さ れ て い る.し か も,UK-based
General Practice Research Database(GPRD)
を 使 用 し た 研 究 で は,テ ル フ ェ ナ ジ ン な ど の 抗 ヒ ス タ ミ ン 剤 はventricular arrhythmiaへ の4種 の リ ス ク フ ァ ク タ ー の う ち の1つ を 増 加 さ せ る が,実 際 にventricular arrhythmiaに 至 る 症 例 は 極 め て 少 な い こ と も わ か っ て き た20).し か し,肝 疾 患 を 有 し て い た り,あ る い はQTcが も と も と 長 い 患 者 で は テ ル フ ェ ナ ジ ン 投 与 に よ っ て,実 際 に 致 死 的 不 整 脈 が 発 生 し た 症 例 が 報 告 さ れ て い る4,21).し た が っ て,QTc延 長 の 安 全 域 に つ い て は ま だ ま だ 研 究 段 階 で は あ る が,本 試 験 で は,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン は エ リ ス ロ マ イ シ ン を 併 用 し て も,エ リ ス ロ マ イ シ ン 単 独 投 与 群 と比 較 し て, QTc延 長 に 有 意 な 差 が 認 め ら れ な か っ た.こ の こ と か ら,塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン とエ リ ス ロ マ イ シ ン併 用 に よ っ て 不 整 脈 を 惹 起 す る 潜 在 的 な 危 険 性 は 極 め て 少 な い と判 断 さ れ た.QTc以 外 の 心 電 図 パ ラ メ ー タ に も エ リ ス ロ マ イ シ ン 併 用 に よ る 影 響 は 認 め ら れ な か っ た こ と も こ の 知 見 と一 致 し て い る. ま と め 健 常 成 人 男 子 に お け る 塩 酸 フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン と エ リ ス ロ マ イ シ ン の 薬 物 相 互 作 用 を 検 討 し た. エ リ ス ロ マ イ シ ン 併 用 時 の フ ェ キ ソ フ ェ ナ ジ ン の AUCss(0-12),Cmax,尿 中 排 泄 量 は,単 独 投 与 時 に 比 べ 著 明 に 高 値 を 示 し た.一 方,エ リ ス ロ マ イ シ ン の 血 漿 中 濃 度 に は 影 響 し な か っ た.塩 酸 フ ェ
キ ソ フ ェナ ジ ン単 独 投 与 時 に は,QTcの 延 長 は認 め られ な か っ た.エ リス ロ マ イ シ ン併 用 投 与 時 に お い て も薬 物 相 互 作 用 は認 め られ な か った.エ リ ス ロ マ イ シ ン併 用 時 の 忍 容 性 は 良好 で,標 準12誘 導 心 電 図 に も影 響 は認 め られ な か っ た. 文 献
1) Simpson, K. and Jarvis, B. : Fexofenadine : a review of its use in the management of seasonal allergic rhinitis and chronic idiopathic urticaria.
Drugs, 59 : 301-321 (2000) .
2) Honig, P. K., Woosley, R. L., Zamani, K., et al. : Changes in the pharmacokinetics and electrocar diographic pharmacodynamics of terfenadine
with concomitant administration of eryth romycin. Clin. Pharmacol. Ther., 52:231-238 (1992) .
3) Zimmermann, M., Duruz, H., Guinand, O., et al. : Torsades de Pointes after treatment with ter fenadine and ketoconazole. Eur. Heart J., 13 :
1002-1003 (1992).
4) Kamisako, T., Adachi, Y., Nakagawa, H., et al. : Torsades de pointes associated with terfenadine
in a case of liver cirrhosis and hepatocellular
carcinoma. Intern. Med., 34 : 92-95 (1995) . 5) Rampe, D., Wible, B., Brown, A. M., et al. :
Effects of terfenadine and its metabolites on a delayed rectifier K+channel cloned from human
heart. Mol. Pharmacol., 44 : 1240-1245 (1993) . 6) Cavero, I., Mestre, M., Guillon, J. M., et al. :
Preclinical in vitro cardiac electrophysiology : a method of predicting arrhythmogenic potential
of antihistamines in humans ? Drug Saf., 21 : 19-31 (1999) .
7) Taglialatela, M., Castaldo, P., Pannaccione, A., et al. : Cardiac ion channels and antihistamines : possible mechanisms of cardiotoxicity. Clin. Exp.
Allergy, 29 : 182-189 (1999) .
8) DuBuske, L. M. : Second-generation antihista mines : the risk of ventricular arrhythmias. Clin.
Ther., 21 : 281-295 (1999) .
9) Bernstein, D. I., Schoenwetter, W. F., Nathan, R. A., et al. : Efficacy and safety of fexofenadine
hydrochloride for treatment of seasonal allergic rhinitis. Ann. Allergy Asthma Immunol., 79 : 443-448 (1997) .
10) Markham, A. and Wagstaff, A. J. :
Fexo-fenadine. Drugs 55 : 269-276 (1998) .
11) Pratt, C. M., Mason, J., Russell, T., et al. : Car diovascular safety of fexofenadine HC1. Am. J. Cardiol., 83 : 1451-1454 (1999) .
12) Pratt, C., Brown, A. M., Rampe, D., et al. : Car diovascular safety of fexofenadine HC1. Clin.
Exp. Allergy, 29 : 212-216 (1999) .
13) Russell, T., Stoltz, M. and Weir, S. : Pharmaco kinetics, pharmacodynamics, and tolerance of
single and multiple-dose fexofenadine hydroch loride in healthy male volunteers. Clin. Phar macol. Ther., 64 : 612-621 (1998) .
14) Cvetkovic, M., Leake, B., Fromm, M. F., et al. : OATP and P-glycoprotein transporters mediate
the cellular uptake and excretion of fexo fenadine. Drug Metab. Dispos., 27:866-871 (1999) .
15) Soldner, A., Christians, U., Susanto, M., et al. : Grapefruit juice activates P-glycoprotein mediated drug transport. Pharm. Res., 16 : 478-485 (1999) .
16) Morganroth, J. : Relations of QTc prolongation on the electrocardiogram to torsades de pointes : definitions and mechanisms. Am. J. Cardiol., 72 : 10 B-13 B (1993) .
17) Benton, R. E., Honig, P. K., Zamani, K., et al. : Grapefruit juice alters terfenadine pharmaco kinetics, resulting in prolongation of repolariza tion on the electrocardiogram. Clin. Pharmacol.
Ther., 59 : 383-388 (1996) .
18) Pratt, C. M., Ruberg, S., Morganroth, J., et al. : Dose-response relation between terfenadine (Sel dane) and the QTc interval on the scalar electro cardiogram : distinguishing a drug effect from
spontaneous variability. Am. Heart J., 131 : 472-480 (1996) .
19) Delgado, L. F., Pferferman, A., Sole, D., et al. : Evaluation of the potential cardiotoxicity of the antihistamines terfenadine, astemizole, lor atadine, and cetirizine in atopic children. Ann.
Allergy Asthma Immunol., 80 : 333-337 (1998) . 20) de Abajo, F. J. and Rodriguez, L. A. : Risk of
ventricular arrhythmias associated with non sedating antihistamine drugs. Br. J. Clin. Phar macol., 47 : 307-313 (1999) .
21) Koh, K. K., Rim, M. S., Yoon, J., et al. : Torsade de pointes induced by terfenadine in a patient
with long QT syndrome. J. Electrocardiol., 27 :
343-346 (1994).
