神経芽腫
（ 小 児 内 科 医 の 立 場 か ら ）
１ ． 病 気 の あ ら ま し 神 経 芽 腫 は 子 ど も に で き る 固 形 腫 瘍 の 中 で 、 脳 腫 瘍 に 次 い で 多 く 、 わ が 国 で は 年 間 320 人 前 後 の 新 し い 患 者 さ ん が あ り ま す 。 診 断 さ れ る 年 齢 で は 0 歳 が 最 も 多 く 、 3 歳 前 後 が 次 い で 多 く 10 歳 以 降 は 非 常 に ま れ で す 。 神 経 芽 腫 の 起 源 は 、 交 感 神 経 の 基 に な る 細 胞 で 、 交 感 神 経 節 や 副 腎 な ど 体 の 背 中 側 か ら 発 生 し ま す 。 同 じ 神 経 芽 腫 と い う 病 名 で も 悪 性 度 の 高 い も の や 、 自 然 退 縮 を 生 じ る も の な ど さ ま ざ ま で す 。 な お 神 経 芽 腫 は 、 カ テ コ ラ ミ ン と い う 物 質 を 作 る 腫 瘍 で 、 尿 中 の カ テ コ ラ ミ ン の 一 種 で あ る バ ニ ル マ ン デ ル 酸 （ VMA）、 ホ モ バ ニ リ ン 酸（ HVA）が 高 く な る こ と か ら 診 断 に 役 立 ち ま す 。 こ の 尿 中 VMA・HVA 測 定 に よ る 乳 児 期 の マ ス ス ク リ ー ニ ン グ が 1985 年 か ら 全 国 で 施 行 さ れ て き ま し た が 、ス ク リ ー ニ ン グ で 陽 性 と さ れ た 例 の な か に 予 後 良 好 な 腫 瘍 が 多 く 含 ま れ て い たこ と か ら 過 剰 診 断 が 問 題 視 さ れ 、2003 年 に は 厚 生 労 働 省 の 決 定 で 休 止 と な り ま し た 。 ２ ． 診 断 （ １ ） 臨 床 症 状 ： 早 期 に 腫 瘤 を 触 知 す る こ と は ま れ で す 。 た だ し 、1 歳 ま で の 赤 ち ゃ ん に み ら れ る 病 期 4S と い う 腫 瘍 で は 、 皮 下 へ の 転 移 、 肝 腫 大 に よ る 腹 部 膨 満 や 呼 吸 障 害 が み ら れ ま す 。幼 児 で は 転 移 の あ る 進 行 例 が 多 く 、発 熱 、貧 血 、不 機 嫌 、 歩 行 障 害 、 眼 瞼 腫 脹 な ど 、 転 移 し た 場 所 に よ っ て さ ま ざ ま な 臨 床 症 状 を 表 し ま す 。 縦 隔 か ら 発 生 す る と 咳 や 呼 吸 障 害 、 ホ ル ネ ル 症 候 群 が み ら れ る こ と が あ り ま す 。 脊 椎 管 内 へ の 浸 潤 を 来 す こ と が あ り（ 亜 鈴 型 ）、脊 髄 圧 迫 症 状 に よ り 両 下 肢 麻 痺 等 が み ら れ る こ と が あ り ま す 。 ま れ な 症 状 と し て オ プ ソ ミ オ ク ロ ー ヌ ス（ 眼 球 運 動 障 害 ＋ 小 脳 失 調 ）、難 治 性 下 痢 が あ り ま す 。 （ ２ ）血 液 、尿 検 査：先 に 述 べ た VMA、 HVA の 尿 中 で の 測 定 が 診 断 に 役 立 ち ま す 。他 に 血 液 中 の NSE・LDH・フ ェ リ チ ン が 高 値 を 示 す こ と も あ り ま す 。 （ ３ ）画 像 検 査：超 音 波 検 査 や 単 純 レ ン ト ゲ ン 検 査 、MRI、CT は 腫 瘍 の 部 位 を 見 極 め る の に 役 立 ち ま す 。ま た MIBG シ ン チ は 神 経 芽 腫 に 特 異 的 に 取 り 込 ま れ 、 診 断 、 転 移 部 位 の 評 価 に 役 立 ち ま す 。 （ ４ ） 骨 髄 検 査 ： 初 診 時 の 病 期 の 決 定 に は 、 少 な く と も 左 右 2 か 所 ず つ の 骨 髄 検 査 を 行 い 、 顕 微 鏡 で の 診 断 が 必 要 と さ れ て い ま す 。
（ ５ ） 病 理 診 断 ： 確 定 診 断 は 腫 瘍 摘 出 術 や 生 検 術 で 採 っ た 腫 瘍 組 織 を 顕 微 鏡 で 診 断 （ 病 理 診 断 ） し て 決 定 し ま す 。 病 理 組 織 分 類 は 、嶋 田 分 類（ INPC 分 類 ）に よ っ て 行 わ れ 、神 経 芽 腫 の 予 後 の 判 定 に 重 要 で す 。 （ ６ ） 病 期 分 類 ： 神 経 芽 腫 の 予 後 は 病 期 に よ る と こ ろ が 大 き い た め 、 初 診 時 の 病 期 の 決 定 は 重 要 で す 。 わ が 国 で は 日 本 小 児 外 科 学 会 分 類 が 広 く 用 い ら れ て き ま し た が 、 国 際 標 準 で あ る INSS 分 類 が 用 い ら れ る よ う に な っ て き ま し た 。病 期 は 原 発 腫 瘍 の 広 が り や 骨 、 骨 髄 な ど の 転 移 巣 の 有 無 に よ っ て 決 定 し ま す 。 INSS は 大 き く 1、 2(2A、 2B)、 3、 4、 4S に 分 類 さ れ ま す 。 1、 2A、 2B と 4S が 早 期 例 で 、 3、 4 が 進 行 例 で す 。 4S は 乳 児 に み ら れ 、 肝 、 皮 膚 、 骨 髄 の み に 転 移 が あ り 、 遠 隔 転 移 が み ら れ る に も か か わ ら ず 自 然 退 縮 が み ら れ 、 予 後 が 良 い と い う 特 殊 な 群 で す （ 次 頁 表 1）。 ３ ． 予 後 先 に 述 べ た よ う に 神 経 芽 腫 の 特 徴 に よ っ て 治 療 法 は 異 な り ま す 。 一 般 的 に は 以 下 の 特 徴 に よ っ て 3 つ （ 低 リ ス ク 、 中 間 リ ス ク 、 高 リ ス ク ） に 分 類 さ れ 、 そ れ ぞ れ に 応 じ た 治 療 法 の 選 択 が 行 わ れ て い ま す （ 次 頁 表 2）。 （ １ ） 診 断 時 年 齢 ： 1 歳 未 満 の 乳 児 発 症 例 は 予 後 良 好 で 、 1 歳 以 上 の 発 症 例 は 予 後 不 良 で す 。 と く に 、 乳 児 期 マ ス ス ク リ ー ニ ン グ に よ る 発 見 例 の 5 年 生 存 率 は 95％ 以 上 で し た 。近 年 の 研 究 か ら 、 年 齢 因 子 は 1 歳 半 （ 18 か 月 ） を 基 準 と す る こ と が 国 際 標 準 と な っ て き て い ま す 。
表 1 神 経 芽 細 胞 腫 国 際 病 期 分 類 (INSS) 病 期 定 義 1 限 局 性 腫 瘍 で 、 肉 眼 的 に 完 全 切 除 。 組 織 学 的 な 腫 瘍 残 存 は 問 わ な い 。 同 側 の リ ン パ 節 に 組 織 学 的 に 転 移 を 認 め な い （ 原 発 腫 瘍 に 接 し 、 一 緒 に 切 除 さ れ た リ ン パ 節 に 転 移 は あ っ て も よ い ） 。 2A 限 局 性 腫 瘍 で 、 肉 眼 的 に 不 完 全 切 除 。 原 発 腫 瘍 に 接 し な い 同 側 リ ン パ 節 に 組 織 学 的 に 転 移 を 認 め な い 。 2B 限 局 性 腫 瘍 で 、 肉 眼 的 に 完 全 ま た は 不 完 全 切 除 。 原 発 腫 瘍 に 接 し な い 同 側 リ ン パ 節 に 転 移 を 認 め る 。 対 側 の リ ン パ 節 に は 組 織 学 的 に 転 移 を 認 め な い 。 3 切 除 不 能 の 片 側 性 腫 瘍 で 、 正 中 線 を 越 え て 浸 潤 。 同 側 の 局 所 リ ン パ 節 の 転 移 は 問 わ な い 。 ま た は 、 片 側 発 生 の 限 局 性 腫 瘍 で 対 側 リ ン パ 節 転 移 を 認 め る 。 ま た は 、正 中 発 生 の 腫 瘍 で 椎 体 縁 *を 越 え た 両 側 浸 潤（ 切 除 不 能 ）か 、 両 側 リ ン パ 節 転 移 を 認 め る 。 4 遠 隔 リ ン パ 節 、 骨 、 骨 髄 、 肝 、 皮 膚 、 お よ び /ま た は 他 の 臓 器 に 播 種 し て い る （ 病 期 4Ｓ は 除 く ） 。 4S 限 局 性 腫 瘍 （ 1、 2A ま た は 2B で 定 義 さ れ る ） で 、 播 種 は 皮 膚 、 肝 、 お よ び /ま た は 骨 髄 に 限 ら れ る （ 1 歳 未 満 に 限 定 ） 。 （ ２ ） 病 期 ： INSS の 1、 2A、 2B と 4S を 早 期 例 、 3、 4 を 進 行 例 と し て い ま す 。 （ ３ ）MYCN遺 伝 子 の 増 幅：腫 瘍 細 胞 の 生 物 学 的 特 徴 の 中 で は 最 も 強 く 予 後 と 関 係 す る 因 子 で す 。 MYCN 遺 伝 子 の 増 幅 を 認 め 、 増 幅 コ ピ ー 数 が 多 い 例 ほ ど 予 後 不 良 と さ れ て い ま す 。
表 2 神 経 芽 腫 の生 物 学 的 因 子 による分 類 生 物 学 的 因 子 低 リ ス ク 中 間 リ ス ク 高 リ ス ク 年 齢 12 か 月 未 満 12 か 月 以 上 12 か 月 ∼ 5 才 INSS 病 気 分 類 1、 2、 4S 3、 4 3、 4 MYCN 増 幅 な し な し あ り 嶋 田 分 類 （ INPC） 予 後 良 好 群 予 後 良 好 群 /不 良 群 予 後 不 良 群 DNA ploidy 3 倍 体 腫 瘍 、 高 4 倍 体 腫 瘍 2 倍 体 、 低 4 倍 体 腫 瘍 2 倍 体 、 低 4 倍 体 腫 瘍 １ p 欠 失 ま れ 少 数 あ り 17 q 増 加 ま れ あ り あ り Trk A 発 現 高 発 現 低 発 現 ／ な し 低 発 現 ／ な し Ha-ras 発 現 高 発 現 低 発 現 ／ な し 低 発 現 ／ な し （ ４ ）病 理：嶋 田 分 類（ INPC 分 類 ）で 予 後 良 好 群 と 予 後 不 良 群 に 分 け ら れ ま す 。 （ ５ ） DNA ploidy： 染 色 体 数 か ら 2 倍 体 腫 瘍 、 3 倍 体 腫 瘍 、 低 4 倍 体 腫 瘍 、 高 4 倍 体 腫 瘍 に 分 類 す る と 、 2 倍 体 や 低 4 倍 体 腫 瘍 に は 進 行 例 や 年 長 児 例 が 多 く 、 予 後 不 良 と 考 え ら れ て い ま す 。 （ ６ ） 染 色 体 異 常 ： 腫 瘍 細 胞 の １ 番 染 色 体 短 腕 （ 1p） や 14 番 染 色 体 長 腕 （ 14q） が 欠 損 し て い る も の や 、 17 番 染 色 体 短 腕（ 17q）が 増 え て い る も の は 、予 後 不 良 で あ る こ と が 明 ら か と な っ て き ま し た 。
４ ． 治 療 （ １ ） 低 リ ス ク 腫 瘍 MYCN 遺 伝 子 増 幅 の な い 乳 児 例 や 病 期 1、2A、2B の 早 期 例 が 対 象 と な り ま す 。こ れ ら の 症 例 の 治 療 は 外 科 的 摘 出 の み で す 。 一 部 の 摘 出 不 能 症 例 や 強 い 症 状 を 来 た し た 症 例 に つ い て は ビ ン ク リ ス チ ン 、 シ ク ロ フ ォ ス フ ァ ミ ド な ど を 用 い た 低 用 量 の 化 学 療 法 を 短 期 間 行 い 、 腫 瘍 が 小 さ く な っ て か ら 手 術 で 摘 出 （ 二 期 的 手 術 ） を 試 み る 場 合 が あ り ま す 。 わ が 国 で は 1994 年 か ら 乳 児 神 経 芽 腫 統 一 治 療 プ ロ ト コ ー ル が 行 わ れ て お り 、 過 剰 な 化 学 療 法 や 放 射 線 療 法 の 減 量 が 行 わ れ て き ま し た 。 約 600 人 の 患 者 さ ん の 5 年 無 病 生 存 率 は 98％ で す 。 な お 、 マ ス ス ク リ ー ニ ン グ で 発 見 さ れ た 一 部 の 腫 瘍 に 対 し て は 、 手 術 摘 出 や 化 学 療 法 な し で 、 自 然 退 縮 を 期 待 し て 経 過 観 察 の み を 行 っ て い る 施 設 も あ り ま す 。 充 分 な 医 師 か ら の 説 明 と 親 御 さ ん の 理 解 、専 門 医 に よ る 注 意 深 い 観 察 が 必 要 で す 。 （ ２ ） 中 間 リ ス ク 腫 瘍 わ が 国 で は こ の 群 に 属 す る 神 経 芽 腫 の 患 者 さ ん は 少 な い と 考 え ら れ ま す 。欧 米 で は MYCN増 幅 の な い 乳 児 期 の 病 期 4 の 症 例 や 、MYCN 増 幅 の な い 年 長 児 の 病 期 3 の 症 例 が 含 ま れ ま す 。 わ が 国 の MYCN増 幅 の な い 乳 児 期 の 病 期 4 の 症 例 は 術 前 に 3 ク ー ル 、 二 期 的 手 術 後 に 6 ク ー ル の 化 学 療 法 を 行 い 、 5 年 無 病 生 存 が 80％ 前 後 と 良 好 な 成 績 を 示 し て い ま す 。 （ ３ ） 高 リ ス ク 腫 瘍 こ の 腫 瘍 群 に は MYCN増 幅 例 と 年 長 児 の MYCN非 増 幅 の 病 期
4 の 症 例 が 含 ま れ ま す 。 治 療 は 、 手 術 と と も に 高 用 量 の 化 学 療 法 を 行 い ま す 。 米 国 で は 大 規 模 な 比 較 試 験 が 行 わ れ 、 大 量 化 学 療 法 に 自 家 骨 髄 移 植 を 施 行 し た 群 で は 、 3 ク ー ル の 地 固 め 療 法 の み を 施 行 し た 群 よ り も 有 意 に 生 存 率 が 高 く 、 大 量 化 学 療 法 の 有 効 性 が 明 ら か と さ れ ま し た 。 わ が 国 の 、 進 行 神 経 芽 腫 例 に 対 す る 治 療 法 は 、 強 力 な 化 学 療 法 (シ ク ロ フ ォ ス フ ァ ミ ド 、ビ ン ク リ ス チ ン 、ピ ラ ル ビ シ ン 、 シ ス プ ラ チ ン )に よ る 寛 解 導 入 療 法 を 行 い 、原 発 巣 お よ び 遠 隔 転 移 巣 の 縮 小 を 図 っ た 後 に 、 二 期 手 術 に よ る 原 発 巣 の 切 除 を 行 う も の で す 。そ の 後 は 中 等 量 の 維 持 化 学 療 法 の 継 続 ま た は 、 造 血 自 家 幹 細 胞 移 植 を 併 用 し た 超 大 量 化 学 療 法 の い ず れ か を 行 い ま す 。 近 年 、 多 回 の 造 血 自 家 幹 細 胞 移 植 も 積 極 的 に 導 入 さ れ て い ま す 。超 大 量 化 学 療 法 の 薬 剤 と し て は メ ル フ ァ ラ ン 、 エ ト ポ シ ド 、 カ ル ボ プ ラ チ ン の 組 み 合 わ せ に よ る HiMEC レ ジ メ ン が 主 流 で す 。 さ ら に 、 骨 転 移 や 局 所 に は 放 射 線 治 療 の 併 用 が 有 効 で す 。 ５ ． チ ー ム 医 療 と ト ー タ ル ケ ア 神 経 芽 腫 の 患 者 さ ん が 完 治 す る た め に は 、 最 小 限 の 副 作 用 で 治 療 間 隔 を あ け な い 化 学 療 法 と 、 適 切 な 時 期 に 、 患 者 さ ん に 最 も 負 担 の 少 な い 手 術 療 法 が 行 わ れ る 必 要 が あ り ま す 。 そ の た め に は 小 児 科 医 、 小 児 外 科 医 、 放 射 線 医 、 看 護 師 、 薬 剤 師 、 栄 養 士 な ど の 連 携 は 必 須 で あ り 、 カ ン フ ァ レ ン ス を 行 い 治 療 計 画 が 立 て ら れ ま す 。 さ ら に 、 神 経 芽 腫 の 患 者 さ ん を 治 す だ け の 時 代 か ら 、 い か に QOL を 保 ち 、 副 作 用 な く 、 心 身 と
も に 健 全 な 状 態 で 社 会 に 送 り 出 す か が 問 わ れ る 時 代 と な っ て き ま し た 。 両 親 や 精 神 科 医 、 臨 床 心 理 士 、 病 棟 保 育 士 、 院 内 学 級 の 教 師 を 含 め た 連 携 は 患 児 の 入 院 生 活 を 支 え 、 退 院 後 の 社 会 生 活 を 潤 滑 に 進 め る 上 で 非 常 に 重 要 と な っ て い ま す 。 （ 家 原 知 子 京 都 府 立 医 科 大 学 附 属 病 院 小 児 科 ） 財 団 法 人 が ん の 子 供 を 守 る 会 発 行 ： 2 0 0 7 年 7 月
〒111-0053 東京都台東区浅草橋 1-3-12 TEL 03-5825-6311 FAX 03-5825-6316 [email protected] この 疾 患別 リ ー フレ ッ トは ホ ーム ペ ー ジ から も ダウ ン ロ ード で きま す（http://www.ccaj-found.or.jp）。
カ ッ ト ： 永 井 泰 子
