抗生物質Antimycinに関する研究 第三報 : アンチマイシン酸の合成的研究(その3) : 天然アンチマイシン酸の合成

9

3

抗生物質

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に 関 す る 研 究 第 三 報

アンチマイシン酸の合成的研究(そのむ

天然アンチマイシン酸の合成

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Antimycic Acid

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OKUMURA

In a previous paper it was reported that the synthesis of L or DL-antimycicacid methyl ester methylether was successfully achieved by condensation of nitrosalicylic acid methylether with L or DL-threonine and that the synthetic L-peptide was identical with natural antimycic acid methylester methylether.

In this paper N-(3-aminosalicyloyl) L-threonine (natural antimycic acid) has been prepared from 3-aminosalicylic acid benzylether. The s可yr凶1此the白sis0ぱfN一(σ3-古amlnosa叫licyloyμ1)DL

also has been achieved by the s悶ameprocedure.

第二報lこ於て著者はニトロサリチル酸の水酸基をjチ Jレわして得られるニトロサリチノレ駿メチルエーテJレより 出発して， J丞lこアンチ才イνン駿メチルエステルメチル エーテルの台成lこ成功し得たことを報告した.

4

(

報ζ於てはメチノレエーテルの代りにベンヂルエーテl ルより出発することによってアンチ7イシJ酸それ自体 の合成〔刊) ，こも成功し，このものが天然アンチマイジ ン酸に完全に一致することを認めた.著者がウイスコン シン大学にあってアンチマイシン酸の合成l乙着手したの は10数年前に遡る昭和28年のことであり誠に感激l乙耐へ t1:い.本研究の成果はアメリカ化学会誌上l乙発表した. 次表lこ合成経路を示す.

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94 奥 村 重 雄 無酢ーピリヂン分解

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95-100'C 3

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光ず3ニトロサリチル酸ペンヂノレエーテル

C1

J

をチ オニルクロライドを五よって常法により酸塩化物

C

l

l

J

と え工し，次いで DLースレオニンと縮合せしめてニトロベ ンヂルオキシベンゾイル

d

l

ス レ オ ニ ン に

C

]

[

J

導 しこの際縮合溶媒としてテトラハイドロフラン乃至は

D

.

M

.

F

.

が最も好結果を収めることを知り得た.此処 l乙得られたスレオニンペプタイド

C

]

[

J

a

.

はアンチマイ シン酸と同様に無酢ーピリヂンと 95~1020C に数分間 加熱することにより

A

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V

J

に 変 化 す る こ と より所期の化学構造を有するものと推定される.このも の

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J

はさらに

NaOHl

こより加水分解を受けて

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環を関裂してクロトン酸誘導体

i

己変イじする ことは天然アンチマイシン酸と全く同様である. 飽て上K得られた DLースレオニンペプタイド〔亜

J

a

は予期の如くメタノール中Pdによる接触還元によって 円滑にニトロ基の還元と脱ベンジルが同時に行はれて

9

1

9

ぢ収率を以って DLーアンチマイシン酸〔百

J

a

l

乙到達す ることが出来た. DLーアンチマイシン酸の赤外吸収ス ペクトルは天然アンチマイシン酸に完全に一致する.ま たこのもの

C

V

I

J

a

K

ヂアゾメタンを作用すれば第二報に て合成した DLーアンチマイシン酸メチルエステルメチ ルエーテル

C

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に一致するものを与へる.

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J

a 天然型アンチマイシン酸の合成に関しては先ず

L-Threonine

を駿塩化物

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こ結合させて

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benzoyl)-L-threonine

C

s[九を合成 する. このものはベンゼンより再結晶する時は1分子の

[

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J

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b

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結品ベンゼンを含む長針状結晶が得られる.DLぺフチ イドと同様無酢ーピリヂン処理により

A

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体

l

己 変化し，接触還元によって天然アンチマイシン酸と考へ られる

C

lV )b の板状結品が84~多収率で得られる.天然ァ

抗生物質 Antimycinに 関 す る 研 究 第 三 報 95 ンチマイシン酸と同ーの M.P.224~2250 (分解)を示 し両者を混融しでも M.P.の降下を示さず，赤外スペク トJレも両者完全に一致することを確認した. かくして得られた天然型アンチマイシン酸はヂアゾメ タン lとより第二報で報告したアンチマイシン酸メチルエ ステルメチルエーテルを与へることは勿論である.さら に天然型L並びに非天然型 DLアンチマイシン酸〔百〉 a.b は共ζl無酢ピリヂンiと よ り 同 ー の N-(3-ace-tamino - acetyl salicyloyl)ιaminocrotonic azlactone(理〕を与へ， 天然アンチマイシン酸より導 いたものと向ーの M.P.を示し，混融しでも MP.の降 下を示さない.また加水分解lとより Azlactone環を開 いてaminocrotonicacid(JX) 1己変化することを知り此 処にアンチマイシン酸の合成的研究を完了することが出 来た. 実 験 の 部 3ーニトロサリチル酸のベンヂル化3-Nitrosalicylic Acid Beuzyl Ether (1)の合成 - 3ニトロサリ チル酸メチルエステル10g，塩化ベンヂル16gを温 D.M. F (500C~600C)80g に溶解し NaOC2H. のアルコール 溶 液 (Na1.3g in C2H.OH15ml)を撹伴下に加える. 混液を2時間還流する.この間反応液は撞色より黄色に 変化する. 次いで塩化ベンヂル 5gとNaOC2H.溶液 (NaO.6gin C2H.OH8m1)を追加して加熱を継続する. 反応終了すれば析出した Naclを炉別し1戸液を減圧下l乙 濃縮する.残益をエーテルζlとり，稀アルカリ，水の!碩 l乙洗糠する.エーテルを溜去後，残留油分をエタノール lことかし 20~診 NaOH を以って加水分解する.次 lこエー テルを以って洗務後HClで酸性として氷室に放置すれ ば結晶が析出する.一度

i

戸過しベンゼンで洗糠後再び

i

戸 過する.収量6g(43予約母液よりより更らに2g得られ全 収量8g(58~め.ベンゼンより再結すれば淡黄針状結晶 となる.M.P.129~1300C. 元素分析値:実験値.N % 5.23 (C..Hl1O.Nとして の計算値 N%5.13 スレオニンとの縮合反応 (A) Nー(3-Nitro2 benzyloxy benzoyl) DL-threonine (m)aの合成一一 イ)酢塩化物

0 )

の作製一一3ニトロサリチル酸ベン ヂルエーテル(1)2.7g 塩化チオニル 12g を 60~650 Cで30分間加熱後過剰の塩化チオニルを減圧下に溜去し 直ちlこスレオニンと縮合せしめる.ロ)スレオニンとの 縮合一一イ〕にて得た塩化チオニル溜去残澄(][)を無 オくテトラハイドロフラン2刀mll<:とかし，別にDLスレ オニン1.5gをN-NaOH溶液10m1Iととかし氷冷下ζl 援伴しつつある中へ， 3~5分間隔に，その 1~2ml 宛を 滴 下 し て 行 し こ の 間 反 応 液 は 2N-NaOH溶液を時々 滴下してチモールブリユーアルカリ性l己 保 つ 必 要 が あ る.酸塩化物滴下終って尚1時間援伴後，反応液を一度 エーテルと振資して不純物を除き，次いで HCl酸性と して再びエーテルで抽出して目的物ぞ得る.エーテル層 は水洗後エーテノレを去り残分をベンゼン 10~20ml1<:と かして氷室内に放置すれば結晶が析出する.

7

?

過してベ ンゼンで、洗糠して， 2.2g(60~ぢ収率) 50%エタノールよ り再結する無色の針状晶.M.P. 141-1420:).元素分析 値，実験値， N %， M.P. 7.50 C，. H，.O.N2 としての計 算値N%7.49. 【B】 Nー(3-Nitro-2-benzyloxy benzoyl)-

L-threonine(B!)bの合成一一3ーニトロサリチル酸ベン ヂルエーテル(1)3g，Lースレオニン1.55gより (A) 法lこ従って操作し2.8gの(][)bが得られた (57%)ベン ゼンより再結して

1

分子の結晶ベンゼンを含む.黄色針 状結晶 M.P.75~850C. (a)-;;-12 (OC1.50，メタノー J レ). 元素分析値: C~彰 H~彰

m

彰 実 験 値 ; 63.49 5.17 6.22， 6.10 C，.N，.O.N2十C.H.としての計算値; 63.72 5.31 6.19 非天然型 (DL)ーアンチマイシン酸

(

V

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a

N-(3-Aminosalicyloyl)一DL-threonineの合成一- Nー

(3 nitro-2-benzyloxy benzoyI)-DL - threonine

(][)a0.65g を含むメタノー Jレ 60~70ml 1<: Pd-C(5 9的 0.48gを加えてH2気流中 5-15分内振重量すると計 算量のH2が吸収される.解媒の伊別し， 減圧下に約1 ml 1乙濃縮すれば結品の析出が始まるから氷室内に放置 して析出を完了せしめる. 1，戸過し，メタノール洗糠して 0.39g(9Hめ 20~40% エタノールより再結して無色板状 晶.M.P.221.5~222.50C. 0.1~0.2mm下 1000_Cに1時 間乾燥後元素分析を行う. 元素分析: C % H96 N勿 実 験 値 51.80 5.67 11.06 Cl1H，.O.N2 としての計算値 51.97 5.51 11.03 天然型アンチマイシン酸

(

V

D

b

Nー(3-aminosalicyloyl)-L-threonioeの合成 N -(3-nitro-2-benzyloxy - benzoyl) - L threonine1.1gをPd-C(5%)0.7gを以って 70mlの メタノール中で上法に従って還元を行って 0.52(84%， の天然型アンチマイシン酸を得る.20~40~彰エタノール より再結を行う M.P. 224-2250C (a)-;;+150 (C 1.36， 396HCl).天然アンチマイシン酸と混融して M.P. の降下は認められとよい.0.1~0.2mm 減圧下に 1000_Cで 1時間乾燥して元素分析を行う.