精神神経機能におけるアストロサイトの重要性
長 井 薫
山梨大学大学院医学工学総合研究部環境遺伝医学講座 要 旨：神経膠細胞（グリア細胞）の一種であるアストロサイト（星状膠細胞）は，脳の全細胞の 約半数を占める。従来，情報処理機能は神経細胞が担うという観点から，神経細胞の周囲に存在す るアストロサイトの機能は，神経細胞の支持・保護・栄養供給などが考えられてきた。一方近年， アストロサイトが，神経突起伸長・シナプス形成のコントロールやシナプスにおける神経伝達物質 濃度調節，さらには自身が神経細胞と伝達物質のやり取りをしており情報伝達を担っている可能性 があるなど，より直接的に神経回路形成・情報伝達に関与していることが報告され始めている。さ らに，いくつかの脳神経系の疾患において，その原因がアストロサイト機能の異常に起因すること も明らかにされてきた。今後，アストロサイトの新しい機能の解明から，メカニズムの解明が困難 であった神経系の異常に基づく疾患の原因究明や，新しい観点に基づく脳神経疾患治療法の開発に つながってゆくことが期待される。 キーワード アストロサイト，神経回路，精神障害，神経発達障害，エピジェネティクス 1．はじめに 神経系における研究は，基礎研究・疾患病態 解明研究に関わらず神経細胞に注目したものが 多勢となっている。多くの先人の研究結果から， 確かに神経細胞は脳神経系の情報伝達を担う中 心細胞であり，その異常や脱落は深刻な病態を 誘発する。従って，神経細胞の周囲に存在する グリア細胞は，その重要な神経細胞を保護・維 持する為に存在するという従来の研究の方向性 は自然な流れであった。しかし，神経系の高度 な機能が明らかにされるに従い，神経細胞同士 の情報伝達だけでは説明できない部分も見受け られ始め，周囲に存在するグリア細胞の脳神経 系における重要性が次第に注目されるようにな ってきた。 グリア細胞の一種であるアストロサイトは， 最近まで神経細胞を支持・保護する細胞である という観点が中心であった。しかし，近年では， 神経回路形成機能1–4），伝達物質濃度調節機 能5,6）という間接的な神経回路形成補助機構だ けでなく，神経細胞からの入力とそれに続くア ストロサイト間におけるカルシウム伝播7–9）， さらにはシナプス小胞様小胞を含み神経細胞へ 出力できること10,11）（図 1）などが報告され始 め，アストロサイト自身が情報処理細胞の一翼 を担うことを示す報告が相次いでおり，脳神経 系情報処理のメカニズムに新たな理論を加える ものとして注目を集めている。 このようなアストロサイト機能に関する新た な発見は，今までの神経中心主義的な知識のみ では説明が困難であった脳神経系疾患に対する 病因解明研究の裾野を広げ，新規治療法の開発 研究も含めたブレイクスルーとなってゆくこと が期待される。本稿では，近年報告が蓄積され てきているアストロサイトの機能と，アストロ サイトの異常に基づく神経系の疾患について概 〒 409-3898 山梨県中巨摩郡玉穂町下河東 1110 受付： 2005 年 3 月 31 日 受理： 2005 年 4 月 14 日総 説
説する。 2．アストロサイト機能のこれまでの理解 ∼支持・保護・栄養供給∼ 脳内に広く分布するアストロサイトは，多数 の突起を周囲に伸ばすことにより，脳表面，血 管そして神経細胞を包み込むように存在し，脳 のマクロな構造を支えている。血管表面のアス トロサイトは血液脳関門を形成し，脳内で大量 に消費されるエネルギー（ATP）の元となるグ ルコースは，血中からこのアストロサイトを経 由して直接，あるいはピルビン酸や乳酸などの 代謝物となって神経細胞に供給される。また， 神経細胞は，通常の細胞では非必須アミノ酸で ある L-セリンの供給を，アストロサイトから 受けていることが知られており12），これは神 経細胞内のエネルギー産生の効率化につながっ ていると考えられている。 アストロサイトは，神経成長因子（NGF） を含む種々の神経栄養因子を放出することによ り神経細胞生存維持作用を有する13）。また， それだけでなく，高い活性酸素除去能により神 経細胞を酸化ストレスより保護する機能14）や， グルタミン酸による興奮性毒性を興奮性伝達物 質のシナプス間隙からの取り込みにより抑制し 図 1． アストロサイトの神経系における多彩な機能
ていることが知られている14）（図 1）。さらに， 取り込まれたグルタミン酸はアストロサイト内 で無毒なグルタミンに変換されて神経細胞に再 度供給され，再び神経細胞内で神経伝達物質グ ルタミン酸として利用されることが知られてい る15）（図 1）。 以上の様な知見から，アストロサイトは分裂 することなく，機能を維持したまま長寿命を保 つ必要のある神経細胞のサポートには必須の存 在であることは認識されてきた。 3．アストロサイト機能の新しい理解 1 ∼神経突起伸長とシナプス形成∼ アストロサイトは FGF などの液性因子の分 泌1）や神経細胞への細胞表面分子を介した接 触2）により神経突起伸長作用を有することが 報告されている（図 1）。また，それだけでな く，アストロサイト由来のテネシン，ラミニン， プロテオグリカン（ヘパラン硫酸・コンドロイ チン硫酸）など表面分子や細胞外マトリックス 分子の存在パターンが神経突起伸長の方向性決 定分子として働くと考えられている16）（図 1）。 シナプス形成に関しては大きく（1）シナプ ス形成過程，（2）シナプス安定化・選択過程， （3）シナプス機能成熟維持過程の 3 段階に分け て考えられる。（1）の過程では，近年，コレス テロール含有リポタンパク質のアストロサイト から神経細胞への供給が，軸索機能に重要な脂 質ラフト17）の形成を通して，シナプス形成に 重要な働きを示すことが分かってきた18,19）。（2） の過程は，まだまだ謎が多い過程であるが，小 脳プルキンエ細胞への登上線維入力のシナプス 数がアストロサイトの一種であるベルグマング リアの突起によりコントロールされていること を示唆する結果20）が得られていることから， アストロサイトが必要・不必要なシナプスの選 別に関与している可能性が考えられている。（3） の過程では，シナプス前終末に対する作用とし て上記コレステロールの供給がシナプス小胞形 成を促進することが報告されている。シナプス 後膜に対する作用として，アストロサイトの分 泌する腫瘍壊死因子（TNF-α）がシナプス後膜 における GluR1（AMPA 型グルタミン酸受容体 サブユニットの一種）の細胞表面発現を上昇さ せること，またアストロサイト由来の活動依存 性神経栄養因子（ADNF）がシナプス後膜の NMDA 型グルタミン酸受容体の密度を上昇さ せることなどが報告されている3,4）（図 1）。こ れらの作用は記憶の形成機構との関連が考えら れている LTP（Long term potentiation）にも 関わる現象であることから，シナプス可塑性， ひいては脳の高次機能へのアストロサイトの関 与が注目されている。 4．アストロサイト機能の新しい理解 2 ∼情報伝達・処理機能∼ 最近，脳内の情報伝達・処理系において，神 経細胞のみならずアストロサイトも直接関与し ていることが明らかになり始めた。元をたどれ ば，この観点は 1994 年の Parpura らによるア ストロサイトの細胞内カルシウム濃度上昇がア ストロサイトからのグルタミン酸放出を誘導す るという発見21）に端を発する。アストロサイ トの細胞内カルシウム上昇は，シナプス前終末 から放出された神経伝達物質がアストロサイト 上の G −タンパク質共役型伝達物質受容体に 結合し，イノシトール 3 リン酸シグナルを介し て細胞内貯蔵（小胞体など）から細胞質に放出 される経路が主であると考えられているが，ア ストロサイト表面の AMPA 型受容体を介して 細胞外から取り込まれる経路の存在も報告され ている7,9）（図 1）。また，アストロサイト内の カルシウム上昇は単一細胞で終了するわけでな く 隣 接 す る ア ス ト ロ サ イ ト へ 伝 播 し て ゆ く （Ca＋＋ wave），つまり隣接するアストロサイト 間で情報伝達が行われていることが報告されて いる。このメカニズムとして，アストロサイト 細胞膜間に形成される Connexin によるギャッ プ結合による機構と，アストロサイト細胞内カ ルシウム上昇により放出される ATP が隣接す
るアストロサイト細胞表面の P2X7などのプリ ン受容体に結合することによる機構などが考え られている7,9,10）（図 1）。 アストロサイトから神経細胞への情報の伝達 メカニズムに関して，最近，アストロサイトが SNARE タンパク質と vGluT（小胞性グルタミ ン酸輸送体）を発現した小胞を持ち，カルシウ ム濃度上昇によるグルタミン酸放出はこの小胞 のエキソサイトーシスによるもの，つまり神経 細胞のシナプス前終末と同様のメカニズムによ りアストロサイトはグルタミン酸を放出するこ とが報告され注目を集めている11）。また，ア ストロサイトは D-セリンを放出することも知 られており，この D-セリンは NMDA 型グルタ ミン酸受容体の内因性アゴニストとして作用す ることでグルタミン酸シナプス伝達機能を調節 していると考えられている8）（図 1）。 以上のことからアストロサイトはシナプス機 能のサポート等の間接的な作用だけでなく，直 接的に，おそらく比較的近傍の脳内領域間の情 報伝達に関与していると考えられるようになっ た。 5．アストロサイトの異常と精神疾患 統合失調症や双極性障害，うつ病において脳 神経解剖学的に共通に見られる異常として，マ クロなレベルでは脳質肥大，海馬，大脳皮質サ イズの縮小がみられ，ミクロなレベルでは神経 細胞体サイズの縮小，樹状突起 spine 密度の減 少，樹状突起長の短縮，シナプス関連タンパク 質量の減少などが知られていた（図 2）。これ らは神経細胞の直接的な異常と考えられてきた が，最近アストロサイト数の減少も共通して見 られることが報告され始め，アストロサイト数 の減少に基づく間接的な神経細胞状態の異常の 可能性が考え始められた22）（図 2）。上記 2 ∼ 4 のように，近年アストロサイトは神経細胞への 図 2． 精神疾患につながるアストロサイト数減少と神経細胞異常
保護・栄養供給だけでなく回路・シナプス形 成，情報伝達に関わることが明らかにされてき たため，アストロサイト数の減少が上記のよう な神経細胞の形態異常に繋がることは容易に想 像できる。しかし，アストロサイト数調節機構 の分子メカニズムも含めたアストロサイトの高 次脳機能に対する作用に関する報告はほとんど なく，今後の発展が期待される。 6．アストロサイトの異常と精神発達障害 1 ∼胎児性アルコール症候群∼ 胎児性アルコール症候群（FAS）は母体内の 胎児期に母親のアルコールの過剰摂取によりア ルコールに曝露されることで，生後に発達障害， 行動障害などの症状が現れるもので，小頭であ ることが知られている。この発症メカニズムに 関しては幾つかの報告があるが，近年注目され ている原因経路の一つに，アルコールがアスト ロサイト表面のムスカリン性アセチルコリン受 容体とそれに引き続くホスホリパーゼ D の活 性化を抑制し，その結果特定のプロテインキナ ーゼ C シグナルの活性化が起こらなくするこ とでアストロサイト増殖を阻害するという報告 がある23）。この様に，この疾患に関しても上 記 5 と同様にアストロサイトの減少が小頭，さ らには神経系の機能障害の原因となることが示 唆されている。 7．アストロサイトの異常と精神発達障害 2 ∼エピジェネティクス異常疾患（Rett 症候群）∼ Rett 症候群は乳児期から幼児期にかけて徐々 に発症する，自閉症とてんかんを主徴とする遺 伝性の小児神経疾患であり，X 連鎖優性遺伝病 のため患者は全て女児となる。この疾患の原因 遺伝子はゲノム DNA 上のメチル化部位を認識 することで転写調節を行う MeCP2 であること が明らかにされ，エピジェネティック遺伝子発 現調節機構の神経系における重要性が考えられ る様になった24）。この Rett 症候群も上記 5, 6 の 様 に 神 経 細 胞 体 サ イ ズ の 縮 小 ， 樹 状 突 起 spine 密度の減少，樹状突起長の短縮などの症 状と小頭であるという報告があり，その発症に 関わるアストロサイトの機能異常には興味が持 たれる。しかし，MeCP2 は少なくとも成人で は神経細胞の核のみに発現しているという報告 がなされていることから，これまでアストロサ イトに関しては注目されてこなかった。しかし， 我々のグループは上記 6 の FAS の場合と同様， 胎児期のアストロサイトの異常も視野に入れる 必要性を感じ，MeCP2 変異が Rett 症候群様の 症状を示すことが知られているマウス胎児期の アストロサイトに注目して，胎児期のアストロ サイト内の MeCP2 発現の有無について検討 し，胎児期のアストロサイトには MeCP2 発現 が見られることを確認した（図 3）。また，そ の MeCP2 発現抑制がアストロサイトの増殖抑 制を誘導することを発見した25）。上記 5, 6 の結 果も踏まえて，我々の結果から Rett 症候群に おいてもアストロサイトの異常が病態に大きく 関わっている可能性が高いと考えられる。 8．おわりに 近年のアストロサイト機能に関する新たな知 見の蓄積から，神経細胞の成熟維持・神経情報 処理作用とそれらに基づく高次脳機能に関して アストロサイトの必須性が明らかになってき た。このことから，今後は神経系の機能異常に よる疾患の原因究明研究に関しても，アストロ サイト機能の異常という新たな因子を検討する ことで視野が広がることとなり，これまで説明 が困難であった現象に関しても解決の糸口がつ かめてきているものもある。近年，高次情報処 理器官である脳のメカニズムについて，特にア ストロサイトを含むグリア細胞に関する知見か ら，従来の常識を覆す発見が続々となされてい る。従来の常識にとらわれないで，多くの人に グリア細胞の重要性に興味を持っていただけれ ば幸いである。
謝 辞 最後の項で述べました我々の発見は｢山梨大 学戦略的プロジェクト経費｣，「山梨大学医科学 教育研究奨励賞」ならびに「テレビ山梨サイエ ンス振興基金」の補助金により達成できました。 この場をお借りしまして深謝いたします。また 本総説に関し，暖かなご助言を頂いた環境遺伝 医学講座久保田健夫教授，ならびに関連する研 究業務に関して支えてくださった環境遺伝医学 講座の皆様に感謝いたします。 文 献
1) Le Roux PD, Esquenazi S: Astrocytes mediate cerebral cortical neuronal axon and dendrite growth, in part, by release of fibroblast growth factor. Neurol Res, 24: 81–92, 2002.
2) Biran R, Noble MD, Tresco, PA: Directed nerve outgrowth is enhanced by engineered glial sub-strates. Exp Neurol, 184: 141–152, 2003.
3) Slezak M, Pfieger FW: New roles for astrocytes: Regulation of CNS synaptogenesis. Trends Neu-rosci, 26: 531–535, 2003.
4) Ullian EM, Christopherson KS, Barres BA: Role for glia in synaptogenesis. Glia, 47: 209–216, 2004.
5) Schousboe A, Sarup A, Bak LK, Waagepetersen HS, Larsson OM: Role of astrocytic transport processes in glutamatergic and GABAergic
neu-rotransmission. Neurocem Int, 45: 521–527, 2004. 6) Huang YH, Bergles DE: Glutamate transporters
bring competition to the synapse. Curr Opin Neu-robiol, 14: 346–352, 2004.
7) Fellin T, Carmingnoto G: Neurone-to-astrocyte signaling in the brain represents a distinct multi-functional unit. J Physiol, 559: 3–15, 2004. 8) Araque A, Perea G: Glial modulation of synaptic
transmission in culture. Glia, 47: 241–248, 2004. 9) Volterra A, Steinhäuser C: Glial modulation of
synaptic transmission in the hippocampus. Glia, 47: 249–257, 2004.
10) Parpura V, Scemes E, Spray DC: Mechanisms of glutamate release from astrocytes: gap junction “hemichannels”, purinergic receptors and exocy-totic release. Neurochem Int, 45: 259–264, 2004. 11) Bezzi P, Gundersen V, Galbete JL, Seifert G,
Steinhäuser C, et al.: Astrocytes contain a vesicu-lar compartment that is competent for regulated exocytosis of glutamate. Nat Neurosci, 7: 613–620, 2004.
12) 古屋茂樹，三苫純也，平林義雄：グリア細胞由 来 L −セリンの神経栄養活性と脂質合成制御． 蛋白質 核酸 酵素，47: 409–416, 2002.
13) Otten U, Marz P, Heese K, Hock C, Kunz D, et al.: Cytokines and neurotrophins interact in nor-mal and diseased status. Ann NY Acad Sci, 917: 322–330, 2000.
14) Swanson RA, Ying W, Kauppinen TM: Astrocyte influences on ischemic neuronal death. Curr Mol Med, 4: 193–205, 2004.
15) Bröer S, Brookes N: Transfer of glutamine be-tween astrocytes and neurons. J Neurochem, 77: 705–719, 2001.
16) Powell EM, Meiners S, DiProspero NA, Geller 図 3． アストロサイトにおける MeCP2 の発現。
マウス胎児由来初代培養アストロサイトにおける抗 MeCP2 抗体と，ア ストロサイトマーカーである抗 GFAP 抗体による染色像。GFAP 発現細 胞に MeCP2 の発現が見られる。
HM: Mechanisms of astrocyte-directed neurite guidance. Cell Tissue Res, 290: 385–393, 1997. 17) Tsui-Pierchala BA, Encinas M, Milbrandt J,
John-son Jr EM: Lipid rafts in neuronal signaling and function. Trends Neurosci, 8: 412–417, 2002. 18) Göritz C, Mauch DH, Nägler K, Pfieger FW: Role
of glia-derived cholesterol in synaptogenesis: new revelations in the synapse-glia affair. J Physiol, 96: 257–263, 2002.
19) Pfieger FW: Role of cholesterol in synapse forma-tion and funcforma-tion. Biochim Biophys Acta, 1610: 271–280, 2003.
20) Iino M, Goto K, Kakegawa W, Okado H, Sudo M, et al.: Glia-synapse interaction through Ca2+-per-meable AMPA receptors in Bergman glia. Science, 292: 926–929, 2001.
21) Parpura V, Basarsky TA, Liu F, Jeftinija S, Haydon
PG: Glutamate-mediated astrocyte-neuron signal-ing. Nature, 369: 744–747, 1994.
22) Cotter DR, Pariante CM, Everall IP: Glial cell ab-normalities in major psychiatric disorders: The evidence and implications. Brain Res Bull, 55: 585–595, 2001.
23) Costa LG, Vitalone A, Guizzetti M: Signal trans-duction mechanisms involved in the antiprolifer-ative effects of ethanol in glial cells. Toxicol Lett, 149: 67–73, 2004.
24) 久保田健夫，長井 薫： Rett 症候群と MeCP2. Clin Neurosci, 22: 1075–1078, 2004.
25) Nagai K, Miyake K, Kubota T: A transcriptional repressor MeCP2 causing Rett syndrome is ex-pressed in embryonic non-neuronal cells and controls their growth. Dev Brain Res, 2005 in press.
