歯周病が及ぼすsystemic effectsの分子生物学的作
用機構の解析
著者
島内 英俊
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歯周病が及ぼすS.TStemic edectsの分子生物学的作用
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年度科学研喪章補助金
(B) )研究成果報告書
■ -平成19隼5月
〟 ｢ JTL一ヰト 一 丁1. 一 一研究代表者 島 内 英 俊
--東北大学大学院歯学研究科教授
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歯周病が及ぼすsystemic efrectsの分子生物学的作用
機構の解析
1 63906 1 1
平成1 6年度∼平成1 8年度科学研究費補助金
(基盤研究(B) )研究成果報告霊
平成19年5月
研究代表者 島 内 英 俊
東北大学大学院歯学研究科教授
[はしがき] 近年､アメリカを中心として行われた大規模な疫学研究の結果､従来考えら れていたように全身状態(疾患)が歯周病の病態に影響を及ぼすだけではなく､ 歯周病が心血管疾患､糖尿病､誤飲性肺炎､妊婦の早期低体重児出産のリスク ファクターとなることが明らかとなった｡このように歯周病と全身が双方向の 関係を有するという概念の出現は､従来知られていた歯性感染症にとどまらず､ 歯周病の予防･治療が全身の健康の確立に重要であることを広く認識させるも のである｡これらの疾患以外にも歯周病と全身の双方向の関係が検討されてお り､肥満と歯周病､さらに歯周病患者の血中脂質濃度の上昇などがすでに報告 されている｡しかし､歯周病-全身の関係がどのようにして生じるかは未だ明 らかではない｡例えば､心血管疾患-の影響の原因として①歯周病原菌の生体 内侵入による冠状血管プラーク-の定着､ ②歯周病巣での過剰産生による炎症 性サイトカイン血中濃度上昇とそれによる急性期反応物質の増加(Ebersole & Cappelli, 2000)が考えられている｡しかし､歯周病原菌が同プラーク中で検出 されたとする報告はごくわずかしかみられず､代表的な炎症性サイトカインで あるTNF-αの歯周病患者血中濃度も健常者に比較し大きく上昇しているわけ ではない｡従って､歯周病と全身との間を結ぶ分子生物学的作用機構について はまだまだ不明な点が多く､両者の双方向の関係についてその全容が解明され ているわけではない｡ 本研究の目的は､歯周病と全身の間をつなぐであろう"missingring"を明ら かにしようというもので､そのため実験的歯周炎モデルを用いて歯周病と全身 相互的影響を分子生物学的に詳細に解析しようとするものである｡そのために 本研究では最も普遍的にみられる病型である慢性歯周炎(AAPの旧分類におけ る成人性歯周炎)と関連が深い歯周病原菌po'p々70.mOnaS glngivads由来の病原 因子に着目し､その特徴的な生物活性が歯周病巣局所と全身との関係において いかなる病原性をもたらすのかについてinvizyoにおいて解析を行った.また歯 周病が影響を及ぼすとされている疾患である糖尿病や心血管疾患はいわゆる生 活習慣病とされており､現在では肥満を基盤とする一連の代謝症候群､メタポ リックシンドロームという概念の中で発症連鎖していくと考えられている｡メ タポリックシンドロームは内蔵脂肪型肥満に高血糖､高血圧､高脂血症(脂質 異常症)の2つ以上が合併した状態とされており､近年日本でもその患者数増 1
加が大きな問題となっている｡興味深いことに歯周病は肥満や高脂血症のリス クとなることが上述のように報告されており､全身との関係を考える上で新た なコンセプトを導入する必要性がある｡メタポリックシンドロームの病態形成 に大きな役割を果たすのは蓄積された内蔵脂肪であり､そこから産生される内 分泌因子(アディポサイトカイン)の産生異常が代謝異常を引き起して､動脈 硬化､脂質や糖質代謝異常の原因となるというメカニズムが支持されている｡ そこで本研究においては動物実験系を用いて､ ①歯周病と脂質異常における歯 周病原菌2. gingL'vads感染の役割､ ②アディポサイトカイン産生に及ぼすp. gL'ngivads病原因子の役割､ ③糖尿病羅息における歯周病増悪機構の解析をL'n vivo で行った｡ 本研究の結果は､ i. gil.吋vads病原因子は歯周病巣局所における免疫系の活性 化が弱く､そのため免疫防御から同菌がェスケープして生体内-侵入するとい う新たな病原性発揮機構の存在を強く示唆するものであった｡またひとたび生 体内に侵入した同菌由来菌体物質はアディポサイトカイン､特にアディポネク チンの産生異常を引き起し､メタポリックシンドローム発症リスクを高めると いう仮説が新たに本研究の成果より提示された｡また糖尿病病態ラットを用い た実験からは糖尿病が単に歯周組織の破壊を増悪させるばかりでなく､治癒機 構の遅延を引き起し､それがp.gingL'vadsなどの侵入口となり全身疾患連鎖のリ スクを高めていくと考えられた｡すなわち本研究の成果は､歯周病と全身の関 係においては歯周病原菌感染が最大のリスク因子であることを示し､これは最 近その報告が増えている心血管患者における歯周病原菌の血行内での検出によ っても支持されるものと考えている｡従って､今後全身疾患リスクとしての歯 周病を治療する上においては､歯周病原菌感染をいかに制御していくかがキー ポイントとなるであろう｡最後に本研究の遂行に際して､日本学術振興会より 科学研究費基盤研究(B)の助成を得られたことを深謝する｡ 研究代表者:島内英俊 2
研 究 組 織 研究代表者 研究分担者 研究分担者 研究分担者 研究分担者 (研究協力者
交付決定額(配分額)
島内英俊(東北大学大学院歯学研究科教授) 金谷聡介(東北大学病院医員) 板垣由美'(東北大学大学院歯学研究科助手) 菅原俊二(東北大学大学院歯学研究科教授) 高橋信博(東北大学大学院歯学研究科教授) 片岡(菊池)由佳･根本英二) (金額単位:円) 直接経費 亊I ｨﾆ N 合計 平成16年度 湯ﾃs ﾃ 0 湯ﾃs ﾃ 平成17年度 ﾃ# ﾃ 0 ﾃ# ﾃ 平成18年度 ﾃS ﾃ 0 ﾃS ﾃ 総計 BﾃC ﾃ 0 BﾃC ﾃ 研 究 発 表 (1)学会誌等1 )片岡由佳, poTP勿70m70maS glngivads dpopobsucAu滋∫がラット血中の
アデイポカイン並びに中性脂肪濃度に及ぼす影響の検討,東北大学歯
学雑誌,第25巻1号, 2006年6月(研究成果1)
2) Kanaya S, Nemoto E, Ogawa T, and Shimauchi H, Toll-like 2 receptor一 mediated signaling lS essential fわr the inducdon of a unique dendritic cell
subset by Po7･P々7DnZO刀のgL'ngL'vads, Journal of Dental Research,投稿中.
(研究成果2 )
3 ) shoji K, Goto R, Shimauchi H, Effects ofnon-fattytype 2 diabetes on healing
process of alveolar bone in experimental periodontids in rats, Joumal of
Periodontology,投稿中. (研究成果3 )
(2)口頭発表(ポスター発表を含む)
1 )菊池由佳,板垣由美,島内英俊:po'p勿'on70maS gL'ngL'vadsによるsystemic
effects ラット実験的歯周炎を用いた解析.第121回日本歯科保存学 会秋季学会,平成16年11月18日∼11月19日,徳島. (一般口演) 2) S･ kanaya, E. Nemoto, M. Minamibuchi, T. Honda, T. Ogawa, and H.
Shimauchi: Po7･Pみ,on10naS 'gL'ngivads fimbriae induce CD14+cD16' dendritic cell phenotype via TLR2･ Intemational Symposium for lnte血ce
OralhealthScienceinSendai,平成17年2月2日∼2月3日,仙台. (一
般ポスター)
3 ) shimFuchi H, Kikuchi Y, and Itagaki Y: P0,2か0nZohaf gL'ngL'vads infection
contributes to elevated systemic triglycerides level in the rat experimental
periodontitiS. Gordon Research Conference of Periodontal Diseases,平成17 年2月24日∼28日, Ventura,CA,USA. (一般ポスター)
4) H. Shimauchi, S. Kanaya, E. Nemoto, and T. Ogawa: Po72々'OnzohaS
gL'hgL'vads fimbriae Induce CD 14+CD16+ Dendritic Cell Phenotype via TLR2.
The 83rdGeneral Session ofIADR,平成17年3月9日∼12日, Baltimore,
MD,USA. (一般ポスター)
5)金谷聡介､根本英二､南側麻衣子､本田徹､小川知彦､島内英俊:
Po72々70mZOnaS ginglvads線毛はTol1-like receptor2を介してCD14'cD16' 樹状細胞を誘導する,第122回日本歯科保存学会春季学会,札幌. (一 般口演) 6)多田浩之､菅原俊二､島内英俊､今村隆寿､高田春比古､根本英二､ 高橋信博.･ poTPJb,70n10maS gL'ngL'vadsジンジパインはヒト歯肉線維芽細 胞cD14を分解してLPS不応答性を誘導する.第76回日本細菌学会 総会,平成17年7月20日∼22日,熊本. (一般口演) 7)島内英俊:歯周病と全身疾患∼EBMとメカニズムを求めて,日本歯科 放射線学会第10回臨床画像大会,平成17年9月16日∼17日,仙台. (招待講演) 8)後藤良介､荘司佳奈子､島内英俊: 2型糖尿病が顎骨の骨代謝に及ぼ す影響 ∼骨芽細胞の石灰化機能の検討∼,第124回日本歯科保存学 会春季学術大会,平成18年5月25日∼26日,横浜. (一般口演) 9) H･ Shimauchi, M. Minamibuchi, S. Kanaya, E. Nemoto, and T. Ogawa:
Inflammatory Stimulus Enhanced the Dendritic Cell-GinglVal Fibroblast
adhesion. The 84th General Session 良 Exhibition of the IADR,平成18年6 月28日∼7月1日, Brisbane,Australia. (一般口演)
1 0 ) shimauchi H: Implication of Immune Interactions for the Bacterial
Ⅵrulence: Is Porphyromonas glnglValis an 〟Invader'' or 〃steal血〃 in the
Periodontal Lesion? The 2nd'IntematiOnal Symposium for Interface Oral
Health Science im Sendai,平成19年2月18日∼19日,仙台. (シンポ
ジウム口演)
(3)出版物
1 ) Kanaya S, Nemoto E, Ogawa T, Mina血buchi M, Honda T, and Shimauchi H, Po7･PみTOn10maS gL'ngivads fimbriae induce CD14+cD16' dendritic cell
phenotype via TLR2, A Intemational Congress Series 1284 Intemational Oral Health Science (Makoto watanabe, Nobuhiro Takahashi and Haruhiko Takada
eds.),EIsevier,2005年12月. (研究成果4)
2) shimauchi H and Ogawa T, Implication of ∫mmune lnteractions for the
Bacterial Virulence: Is PoTP々′on30maS gL'hgivads an "Invader" or "Stealth" in
the Periodontal Lesion? A Interface Oral Health Science 2007 (Makoto
Watanabe, Haruhiko Takada, Nobuhiro Takahashi eds.), Springer, 2007 * 12
月刊行予定. (研究成果5)
研究成果
1 )片岡由佳: po7P々′omonas gL'ngivads Gpopob,sucAuia5Sがラット血中のアデ
イポカイン並びに中性脂肪濃度に及ぼす影響の検討.東北大歯学誌25
(Vbl.1), 2006年 ′
･ ･ ･ ･P7-17
2 ) Kanaya S, Nemoto E, Ogawa T,and Shimauchi H: Toll-like 2 receptor-mediated
slgnaling lS essential for the induction of a unlque dendritic cell subset by
Po,pみ,0730maS gihgivads, Joumalof DentalResearch,投稿中, 2007年･
･ ･ ･ ･P18-33
3 ) shoji K, Goto R, Shimauchi H: Effects of non-fatty type 2 diabetes on healing
process of alveolar bone in experimental periodontitis in rats, Joumal of
Periodontology,投稿中, 2007年.
･ ･ ･ ･P34-52 4 ) Kanaya S, Nemoto E, Ogawa T, Minamibuchi M, Honda T, and Shimauchi H:
Po7-P々7VnZOnay gL'ngL'vads fimbriae induce CD 14+CD16'dendritic cell phenotype
via TLR2, A Intemational Congress Series 1284 International OralHealthScience
(Makoto watanabe, Nobuhiro Takahashi and Haruhiko Takada eds.), EIsevier, 2005 年12月.
･ ･ ･ ･P53-58
5 ) shimauchi H and Ogawa T: Implication of Immune Interactions for the Bacterial
Virulence: Is Po,24y70mZOnaS glngivaJ7∫ an …Invader" or "Stealth'' in the
Periodontal Lesion? A Interface Oral Health Science 2007 (Makoto Watanabe,
Haruhiko Takada, Nobuhiro Takahashi eds.), Springer,掲載受理, 2007年12月
刊行予定
･ ･ ･ ･P59-71
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