Title
Effect of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Treatment at a
Low Dose but Long Duration in Patients with Coronary Heart
Disease - A Pilot Study -( 内容の要旨(Summary) )
Author(s)
鈴木, 幸二
Report No.(Doctoral
Degree)
博士（再生医科学）甲 第671号
Issue Date
2006-03-15
Type
博士論文
Version
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/14452
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氏 名(本籍) 学位の種類 学位授与番号 学位授与日付 学位授与の要件 学位論文題目 審 査 委 員 鈴 木 幸 ニ(和歌山県) 博 士(再生医科学) 甲第 671 号 平成18 年 3 月15 日 学位規則第4条第1項該当
Effect of Granulocyte Colony-StimuIating Factor Treatment at a Low Dose but Long Durationin Patients with Coronary Heart Disease -A Pilot Study-(主査)教授 藤 原 久 義 (副査)教授 清 島 満 教授 高 見 剛 論文内容の要旨 顆粒球コロニー刺激因子(G-CSF)の皮下注射は多くの動物実験において心､筋梗塞後のリモデリングを抑制し, 心機能を改善することが報告されている｡しかしながら難治性狭心症もしくは急性心筋梗塞患者において,高用 量(10FLg/kg/dayを4-5日間)のG-CSF(filgrastim)投与はしばしば末梢白血球数が50,000/FLlを超え,冠動 脈閉塞や再狭窄を高頻度に引き起こす｡またG-CSFの低容量投与(5FLg/kg/dayを4-6日間)では重篤な合併症 は認められないが,同時に有用な効果も得られないことが報告されている｡そこで今回G-CSFの低容量かつ長 期投与は,重篤な合併症を認めずに有用な効果を得られるかを検討した｡ 対象と方法 22人の難治性狭JL､症症例(タリウム負荷心筋シンチグラフィ一にて虚血が認められ,血行再建の適応がない症 例)と24人の急性尤､筋梗塞症例(初回発症の前下行枝病変で血行再建術成功症例)をランダムにG-CSF投与群と G-CSF非投与群に振り分けた｡すべての症例で抗血小板剤(アスピリン81mg)と抗凝固剤(ワーファリン:PT-INR2.0前後)を開始した後,G-CSF投与群にはG-CSF(1enograstim)の連続10日間皮下注射を行った｡G-CSF の投与量は末梢白血球数が30,000/〟1前後となるように毎日調節した｡G-CSF投与前および投与開始1ヶ月後に 心臓カテーテル検査を行い,効果を検討した｡難治性狭心症症例には合わせてタリウム負荷心筋シンチグラフィー およびJL､電図同期SPECTも行い,治療効果を検討した｡ 結果 G-CSF投与群と非投与群で年齢,性別,冠動脈危険因子,内服薬などの患者背景に有意差は認められなかっ た｡難治性狭心症症例ではG-CSFの総投与量は3.1±0.8FLg/kg/dayで,末梢白血球数は5,118±960/FLlから 32,882±6,415/Plへと,CD34陽性細胞は0.6±0.2/fLlから3.9±2.1/FLlへと上昇した｡またG-CSF投与前および 投与後の冠動脈造影では有意な変化は認められなかった｡G-CSF投与群ではタリウム負荷心筋シンチグラフィ一 にて虚血部分の%uptakeは負荷像において63±11%から71±12%へと有意に増加し,eXtent SCOreとseverity scoreはそれぞれ負荷像で37±23から26±27,51±55から33±46へと,遅延像で25±23から17±21,31±44から 23±38へと有意に減少した｡それに対し,非投与群では有意な変化は認めなかった｡また心電図同期SPECTで はG-CSF投与群,非投与群ともに左室拡張末期容積,駆出乳 壁運動に有意な変化は認められなかった｡ 急性心筋梗塞症例においてはG-CSFの総投与量は2.6±0.5fLg/kg/dayで,末梢白血球数は7,520±1,830/FLlか ら37,218±8,045/〟1へと,CD34陽性細胞は1.1±0.5/〟1から9.0±4.7/〟1へと上昇した｡1ヶ月後の冠動脈造影で はG-CSF投与群と非投与群問で再狭窄率に有意な違いは見られなかった｡1ヵ月後の左室駆出率とpeak CPKの 相関直線を描くとG-CSF投与群はG-CSF非投与群より有意に上方に位置した｡また有意差は認められなかった
-91-が局所の壁運動スコアもG-CSF群でより改善する傾向が認められた(p=0.086)｡
難治性狭心症症例および急性心筋梗塞症例のすべての症例においてG-CSFによる重篤な合併症は認められな
かった｡
考察
狭)L､症症例で,G-CSF(1enograstim)投与は負荷心筋シンチグラフィ一において%uptakeを有意に増加させ,
extent scoreとseverity scoreを有意に減少させた｡この結果は最近のG-CSF(filgrastim:5FLg/kg/dayx6
days)を使用した報告とは,G-CSFの総投与量がはぼ同様にもかかわらず,異なっている｡これは1enograstim とfilgrastimとでは同容量を使用した場合,CD34陽性細胞が1enograstimのほうが27%多く増加するといった生 物学的活性の違いが関与している可能性がある｡また心筋梗塞症例でもG-CSF(filgrastim:5FLg/kg/dayx4 days)を使用した結果では有意な改善が認められなかったのに対し,本研究では有意な改善が認められたのは, G-CSFの総投与量の違いに加え,1enograstimとfilgrastimの活性の違いが関与している可能性が考えられる｡ またG-CSFの効果のメカニズムとして負荷心筋シンチグラフィーで有意な改善をみせたのに対し,冠動脈造影 で変化がなかったことから,冠動脈造影で造影されないような微小血管の発達が考えられる｡心筋梗塞症例で左 室駆出率が改善したのは心筋組織の再生とStat3レセプターの活性を介したJL､筋細胞への直接作用の2つのメカニ ズムが考えられる｡それに加え,今回の研究において局所壁運動が有意に改善していないことと合わせ,G-CSFの非梗塞部位への効果もあると思われる｡ 今回の研究の問題点として,G-CSFにて高頻度に骨痛が出現することもあり,Placebo-COntrOlled studyとし てデザインされていないこと,症例が少ないことがあげられる｡それゆえG-CSFの改善効果および安全性を確 立するためにさらに大規模試験が必要と思われる｡ 結論 冠動脈疾患症例においてG-CSF(1enograstim狭}L､症:3.1±0.8FLg/kg/dayXlOdays,AMI:2.6±0.5iLg/kg /dayXlOdays)と抗血小板剤および抗凝固剤の併用投与は重篤な合併症なしに有用な効果が得られると考えら れる｡ 論文審査の結果の要旨 申請者 鈴木幸二は,G-CSF(1enograstim)の低容量かつ長期投与は,難治性狭心症ならびに急性心筋梗塞 に対し,重篤な合併症を認めずに有用な効果を得られることを示した｡このことは冠動脈疾患に対する新たな治 療の可能性をもたらすものであり,循環器病学の発展に少なからず寄与するものと認める｡ [主論文公表誌]
Effect of Granulocyte Colony-Stimulating Factor Treatment at a Low Dose but＼Long Durationin Patients with Coronary Heart Disease-A Pilot
Study-CirculationJourna170,430-437(2006).
