72 氏名（生年月日）』
本 籍
学位の種類
学位授与の番号 学位授与の日付 学位授与の要件学位論文題目
論文審査委員
（23） ヤマ ノ ユウ コ山野優子（昭和3
医学博士 乙第1187号平成3年4月19日
学位規則第5条第2項該当（博士の学位論文提出者）
マウスにおける臭化メチル曝露の実験的研究 一急性毒性とグルタチオンの解毒効果一 （主査）教授 香川 順 （副査）教授 ：丸山 勝一，野本 照子論 文 内 容 の 要 旨
目的 臭化メチル（MeBr）は，植物検疫用くん蒸剤や土壌 くん蒸剤として多用されているが，くん蒸作業老や農 業従事者などに災害性の中毒が散発し，死亡する例も あって注目されるようになった．特に死亡例の発生を 防止するために，確i定診断と救急治療対策が強く要望 され，人工透析などで以前よりは救命効果が上がるよ うになったが，解毒剤については，その治療効果や作 用機序について解明されていないのが実状である． そこで，ICR・SPF雄性マウスの， MeBrガスのLC50 値から推定した致死濃度以上の濃度への曝露におい て，還元型グルタチオシ（GSH）投与の有無による死 亡率への影響を検索し，MeBrの生体作用およびGSH の効果について考察した． 方法 1．LC5。値を算出する．ために，、異なった濃度の MeBr 4時間吸入曝露を行い， Litch丘eld－Wilcoxon 法によりしC5。値を求めた． 2．濃度を一定にした時の曝露時間の違いによる死 亡率を調べるために，LC5。値から推定した致死：量以上 の500ppm MeBrを各々105，120，130，140，150，180 分間曝露して，1週間後の死亡率を求めた． 3．GSH投与の有無による死亡率を比較するため に，あらかじめGSH 500mg／kgを腹腔投与した群 （GSH投与群）と，対照として蒸留水を10m1／kg投与 した群（非投与群）について，MeBr 500ppmを各々 105，130，140，150，180分間曝露して，1週間後の死 亡率を両野間で比較した． 4．GSHの作用機序を調べるために， GSH投与群， 非投与群についてMeBr 500ppmを各々130，140，150 分間曝露し，曝露直後の血液についてGSH， Br一， Me・GSH，ホルムアルデヒド，蟻酸，β・glucuronidase 濃度の測定と赤血球浸透圧抵抗試験を行い，両暫間で 比較した． 結果および考察 MeBr 4時間曝露のLC5。値は405ppmで，95％信頼 限界は386－425ppmとなり，最少致死濃度が312ppm， 100％致死濃度が464ppmであり，生存域と死亡域の両 濃度が近接していることが示された．さらに一定の曝 露濃度（500ppm）で，105，120，130，140，150，180 分間曝露した時の死亡率は，各々0，0，10．7，15．0， 85．0，90．0％となり，150分間曝露で死亡率が急激に増 加した． GSH投与の有無による死亡率を比較してみると， 140分曝露までは死亡率は両群とも約15．0％以下で差 はみられなかったが，150分曝露になると，非投与群の 死亡率が77．6％に対し，投与群の死亡率は5．3％に抑え られ，さらに180分曝露の死亡率は，非投与群が90．0％ に対し，投与群では20．0％となり，あらかじめGSHを 投与しておくと死亡率がきわめて減少することが明ら かとなった． そこで，MeBr曝露時の血液中代謝産物およびライ ソゾーム酵素の遊離の程度や膜の安定性などについて GSH投与の有無で比較してみると，140分曝露までは 一676一73 両群間に顕著な差異はみられなかったが，死亡率に差 の出た150分曝露になるとホルムアルデヒド，蟻酸，r、 β一glucuronidase濃度が，非投与群に有意に高値を示 していた．また，赤血球浸透圧抵抗試験の結果も，非 投与群に有意な溶血傾向がみられたが，投与群には溶 血は観察されなかった．このようにGSHは，生体に とって有害なMeBrの代謝産物であるホルムアルデ ヒドや蟻酸の生成を抑制し，さらに，細胞膜を保護し 安定化することにより，死亡率を軽減させたものと思 われた． 結語 1．マウスに対するMeBrの毒性は，曝露濃度と曝 露時間の関係についてみると，曝露時間が一定の場合 はある濃度を超えると，また同様に，曝露濃度が一定 の場合はある時間を超えると死亡率が急激に増加する ことが明らかとなり，無影響量と致死量の幅が狭い， つまり安全幅が小さいことが示された． 2．GSHは， MeBrによって発現する生体にとって 不利な現象を抑制し，結果として死亡率を軽減させ， 予防効果のあることが示された．
