総 説 〔東女医大誌 第63巻 第1号頁 33∼39 平成5年1月〕
自律神経の薬物と薬理一特に降圧薬の分類一
斗京女子医科大学 薬理学 助教授 フジ イ エ ミ コ藤 井 恵 美 子
同 教授 ムラ キ タカムラ村 木 篁
（受付平成4年9月19日） Drugs Acting on the Autonomic Nervous System： Their Use as Antihypertensive Agents Emiko FUJII and Takamura MURAKI Department of Pharmacology（Head：Prof． Takamura MURAKI） Tokyo Women’s Medical College We have revlewed recent advances in the autonomlc pharmacology on heart and blood vessels． We have briefly discussed the usefulness and drawback of the antihypertensive agents that interfere with adrenergic mechanisms． はじめに 本稿では，自律神経系の特徴について述べたの ち，降圧薬を作用部位別に分類し，そのうち自律 神経系を抑制して降圧作用を示す薬物に焦点をあ て，降圧薬の作用機序について受容体と関連させ て，医学部の学生を念頭において解説を試みた． 1．自律神経系の解剖 末梢運動神経系は体性神経系と自律神経系に分 けられる．体性神経系の遠心路は，骨格筋の運動 を司り，脊髄前角から出る運動神経は，途中でシ ナプスを介さず直接骨格筋に達する．自律神経で は，中枢神経から出た神経線維は，効果器にいた るまでに必ず一回はニューロンをかえ，2つ目の ニューロンの細胞体は集合して自律神経節を作っ ている，中枢から出て神経節に到達する神経線維 を節前線維，神経節細胞から出る神経線維を節後 線維という．自律神経は，心臓，血管，外分泌腺， 平滑筋などを支配し，これらの機能を意識によら ずに調節している．自律神経は，解剖学的に交感 神経と副交感神経に分類され，交感神経の節前線 維は胸髄および腰髄から出，副交感神経のそれは 脳神経および仙髄から出る． 2．アドレナリン作動性神経とコリン作動性神経 交感・副交感神経のいずれにおいても，節前線 維末端からはアセチルコリン（ACh）が神経伝達 物質として遊離されるが，節後線維末端からは副 交感神経ではAChが遊離され（コリン作動性神 経），交感神経では一般にノルエピネフリソ（アド レナリン作動性神経）が遊離される．交感神経支 配下の汗腺は，例外としてコリン作動性である． なお，副腎髄質は交感神経節細胞に相当すると考 えられる（図1）． 3．化学伝達物質と受容体：受容体の存在部位 と情報伝達様式 自律神経節後線維の刺激の効果は，節後線維末 端から遊離される化学伝達物質の違い（ノルエピ ネフリンまたはACh）と効果器細胞の膜の性質の 違いにより，興奮性または抑制性になる．自律神 経により支配される多くの効果器は，一般に交感 神経と副交感神経による拮抗的二重支配を受けて一｛
体性神経 副交感神経 交感神経系 Nc 神経節 バむ一合部
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ムお No 孝卜遙輸 神経節 ロ垂i三一噸『
No β 副腎髄質 Nc：ニコチン受容体、 M＄1ムスカリン受容体 α ：αアドレナリン受容体、 β ：βアドレナリン受容体一一一く款 アセチルコリン
コリン作動性神経 ○一・一一・一・・…・一・一・・’・・一・・・…〈馨 ノルエピネフリン アドレナリン作動性神経 エピネフリン 図1 末梢神経系の化学伝達物質による分類（東京女 ’子医科大学薬理学講義用教材プリント，薬理学 担 当 佐久間昭 1992より引用） いる．例えば心臓機能は，交感神経により促進さ れ，副交感神経により抑制される． 神経または効果器の細胞膜には，化学伝達物質 の情報を受け取るために特定のタンパク質で構成 された受容体がある．自律神経の興奮によりシナ プス間隙に放出されたノルエピネフリソまたは AChは，それぞれ特定の受容体（アドレナリン受 容体，ACh受容体）に結合して作用をあらわす． これら受容体には種類があり（表1），大別すると アドレナリン受容体にはαおよびβアドレナリ ン受容体，ACh受容体にはムスカリンおよびニコ チン受容体がある．ニコチン受容体には，自律神 経節に存在する神経型（Nn）と神経筋接合部や発 電器官に存在する骨格筋型（Nm）の2種類があ る． αアドレナリン受容体はシナプス後部に存在 するα、受容体と，アドレナリン神経終末のシナフ． ス前部に存在するα2受容体とに分けられる．α、受 表1 コリン作動性， 情報伝達様式 アドレナリン作動性神経伝達物質の受容体サブタイプと 神経伝達物質 受容体サブタイプ 遺伝子 代表的存在部位 情報伝達様式 アセチルコリン ムスカリン Ml m1 脳，神経節，胃 PI代謝回転促進 M2 m2 心臓 アデニル酸シク 堰[ゼ抑制 M3 m3 平滑筋，腺 PI代謝回転促進 M4 m4 脳 アデニル酸シク 堰[ゼ抑制 m5 脳 PI代謝回転促進 ニコチン Nn α，β 自律神経節 Nm α2βγδ ｿ2βεδ 神経筋接合部 i骨格筋） Na＋， K＋の透過 ｫ増大による膜 ﾌ脱分極 ノルアドレナリン @ および @アドレナリン α1A ｿLB ｿ1C α1A ｿ1B 脳，輸精管 穴ﾇ，肝臓，脳 ﾌ臓，肺 PI代謝回転促進 α1H ｿ1L ｿ1N 脳，輸精管， 蜩ｮ脈 血管 α2A ｿ2B α2 シナプス前・後部 件ｬ板，血管 アデニル酸シク 堰[ゼ抑制 β1β2β3 β、 ﾀ2 ﾀ3 心臓 C管支 塩b組織 アデニル酸シク 堰[ゼ活性化容体にはαIA，α、Bなどのサブタイプがあり，一方， プラゾシンに対する親和性の違いからα、H，α、L， α、Nにも分類されている1）2）．α2受容体は，交感神経 はじめ多くのアドレナリン神経終末のシナプス前 部に存在し，ノルエピネフリンの遊離を抑制する （α2受容体にもα2Aおよびα2Bのサブタイプが存在 する）3）．α2受容体はシナプス後部（冠血管，腎血 管，膵ランゲルハンス三島B細胞など）にも存在 し4），また，血管内皮細胞のα2受容体は， endothelium・derived relaxing factor（内皮由来 血管拡張因子，EDRF）の遊離を介して血管平滑筋 を弛緩する5）． 血管平滑筋にはα、およびα2受容体が存在し， α1受容体刺激は，ホスファチジルイノシトール （PD代謝回転を促進することにより，α2受容体刺 激はセカンドメッセンジャーであるサイクリヅク AMP（cAMP）の産生を抑制することにより，共 に1血管収縮に関与する．血管平滑筋のα2受容体の 分布には著しい部位差があり，ヒトでは手足・腹 部皮下脂肪組織の細い血管のノルアドレナリソ収 縮に関与する6）7）． β受容体は，脂肪分解および心収縮や心拍数の 増加などに関与するβ1受容体と，気管支筋の弛 緩，血管（動脈，静脈）の拡張およびインスリン 分泌促進などに関与するβ受容体とに分類され る．β2受容体はシナプス前部にも存在し，ノルエピ ネフリンの合成および遊離を促進する（ポジティ ブフィードバック機構）8）．最近，ヒト心筋に焼受 容体も20∼30％存在することがわかり，β、／鳥比は 心房で74／26，心室で86／14といわれる9）．なお，心 臓の収縮増強に関与する4、アドレナリン受容体 も存在する10）．また，遺伝子工学的手法により凧 やβ受容体とは異なるアミノ酸配列を有するβ3 受容体も見出されている11）． ある特定の受容体に特異的に作用する薬物によ る薬理学的反応の差異や結合実験から類推されて いたα，β受容体のサブタイプは，受容体遺伝子の クローニングにより，受容体分子の違いによるこ とが次第に明らかになってきた（表1）． 1914年，DaleによりAChの作用はムスカリン 性とニコチン性に大別された．AChがムスカリン 受容体に結合すると，瞳孔，唾液腺，心臓，気管 支，膀胱などで副交感神経を刺激したと同様の効 果を示し，いずれもアトロピンで抑制される．近 年，ムスカリン受容体には4種類のサブタイプ （M、∼M4）が存在することが示された12）． M、は， 中枢神経系や神経節に，M2は心臓に多く，M3は平 滑筋や腺に，M4のメッセンジャーRNAは脳に強 く発現する． 心臓でのムスカリン受容体は，M2ただ一種類で あると考えられてきたが，最近それがさらに2つ のサブグループに分けられた13＞．M2αは心収縮力 の抑制と関連し，M2βはPI代謝の促進と共役し ている．さらに，最近第5番目のサブタイプであ るm5受容体遺伝子が脳に発現していることが発 見された14）． 4．心血管機能に対する交感，副交感神経の調節 作用 血管の緊張は，交感神経，副交感神経，非アド レナリン・非コリン性神経などによって調節され， 関与する伝達物質も，ノルエピネフリンやACh，
神経ペプチドからATPやNOなどの小分子まで
多岐にわたっている15）．交感神経伝達物質は，ノル 手ピネフリンであるが，交感神経興奮によりATPまたはその関連物質，ニューロペプチドY
も共に放出されノルエピネフリンの作用を修飾す る16）． 交感神経の興奮またはノルエピネフリン，エピ ネフリンの投与は，心臓の潮受容体を介し，cAMPの産生を促進することにより心収縮力増
強，心拍数増加，自動能と伝導速度の増加をもた らす．血管では，α、およびα2受容体刺激による収 縮またはβ2受容体刺激による拡張を生じる．副交 感神経の興奮またはACh投与後の反応はその逆 で心臓では収縮力減少，心拍数減少，伝導速度の 減少をもたらす．血管には副交感神経の支配はな いが，ムスカリン受容体は存在するので，AChを 静脈内投与するとEDRF（NO）の産生を介して血 管が拡張する． 5．降圧薬の分類 自律神経に作用する薬物は，薬物の作用部位に より，シナプス前部（神経終末）に作用するもの，シナプス間隙に作用するもの，シナプス後部の受 容体に作用するものに分類される．また，作用様 式によりACh受容体に結合するコリン作動薬， 抗コリン作動薬，アドレナリン受容体に結合する アドレナリン作動薬，抗アドレナリン作動薬およ びアドレナリン作動神経遮断薬などに分類され る． 血圧は，血管系の緊張度により決定される末梢 抵抗に比例し，また心拍出量と循環血液量に比例 する．高血圧症の80∼90％は本態性高血圧症で， 全身の血管抵抗が原因不明のまま上昇しているも のである．降圧剤は，血圧を下げることにより心 臓，脳，腎臓の高血圧合併症を減少することを期 待して使用される． 現在使われている降圧薬は作用機序から，以下 視床下部 壷 橋・延髄 （血管運動中枢〉 ↓ 自律神経節 ↓ 脳幹部 クロニジン グアナベンズ グアンファシン α一メチルドパ レセルピン 交感神経 飾後線維終末
／
心臓 （β1受容体） β遮断薬 （プロプラノロール・他） ヘキサメトニウム トリメタファン メカミラミン レセルピン グア不チジン ベタニジン α1受容体 血管平滑筋 アンギオテンシンH プラゾシン ドキサゾシン テラゾシン ウラピジル 降圧利尿薬 Ca拮抗薬 血管拡張薬1変騰阻害薬
アンギオテンシン1 図2 降圧薬の作用部位 表2 自律神経系抑制作用を有する降圧薬の分類 作 用 機 序 一 般 名 1）中枢性交感神経遮断薬 塩酸クロニジン 酢酸グアナベンズ 塩酸グアンフアシン α一捻チルドパ レセノレピン 2）β遮断薬 受容体選択性 （β1，β，，α、） β、＝β霧 塩酸プロプラノロール 塩酸カルテオロール ヒ。ンドロール マレイソ酸チモロール ナドロール β、〉β聖 塩酸アセブトロール アテノロール 酒石酸メトプロロール β正〉β2，α1 塩酸ブニトロロール 塩酸アロチノロール 塩酸ラベタロール 3）α、遮断薬 塩酸プラゾシン 塩酸ブナゾシソ メシル酸ドキサゾシン 塩酸テラゾシソ ウラピジル 4）末梢ニューロン遮断薬 レセルピン 硫酸グアネチジン 硫酸ベタニジン 5）節遮断薬 臭化ヘキサメトニウム カソシル酸トリメタファン 塩酸メカミラミンの5種類に分けられる． 1）自律神経系抑制薬（中枢性交感神経遮断薬， β遮断薬，α遮断薬，末梢ニューロン遮断薬，節遮 断薬），2）降圧利尿薬，3）Ca拮抗薬，4）変換酵 素阻害薬，5）血管拡張薬 それぞれの降圧薬の作用部位を図2に示す． 6．自律神経系抑制作用を有する降圧薬の作用 機序 自律神経系抑制作用を有する降圧薬は表2のよ うに分類できる．血管を支配する自律神経は，主 として交感神経であるため，交感神経の抑制薬が 降圧剤として用いられる． 1）中枢性交感神経遮断薬 中枢性交感神経遮断薬は，交感神経中枢の興奮 頻度を抑制することが主作用である． クロニジンは，中枢性および末梢性σ2アゴニス トである．主に中枢神経に作用して交感神経系を 抑制し降圧作用を示す．クロニジンの副作用で頻 度の高いものは口渇である．また，長期間使用後 中止すると，交感神経興奮による症状（不安，頭 痛，腹痛，頻脈，発汗，嘔気など）が現われ，血 圧が治療前以上に上昇する（反跳現象）こともあ る．クロニジン中止時には徐々に減量する必要が ある．グアナベンズおよびグアソファシンもα2ア ゴニストで，その薬理学的性質はクロニジンと類 似する． α一メチルドパは，容易に中枢神経系に到達し， 脱炭酸されてα・メチルドパミンとなり，更に水酸 化されてα2アゴニスト作用のつよいα一メチルノ ルエピネフリンが生成され，神経終末でノルエピ ネフリンと置換し遊離される．αメチルドパはク ロニジンと同様に中枢性に作用して降圧作用を示 す， レセルピンは，交感神経系のノルエピネフリン を枯渇して降圧作用を示すが，一方，脳内のカテ コールアミンおよびセロトニソを枯渇して鎮静， うつ状態を生じる欠点がある． 2）β遮断薬 β遮断薬は，高血圧のほか，狭心症，不整脈など の心臓血管障害の治療に有効である． β遮断薬には受容体の選択性のほか部分的アゴ ニスト活性（内因性交感神経刺激作用），膜安定化 作用などが異なる多くの種類が開発されている （表2）．非選択性β遮断薬（凧，β2受容体の両方 を遮断する）のプロプラノロールは，臨床で広く 応用された最初のβ遮断薬であり，罪なお，この 系の薬物のうちで最も重要なものである．部分的 アゴニスト活性はないが，気管支平滑筋および骨 格筋の焼受容体を遮断する．従って，エピネフリ ンその他の内因性カテコールアミンによる気管支 拡張を抑制するため，気管支喘息患者には発作を 誘発する危険がある．プロプラノロールは交感神 経副腎系活動によるグリコーゲン分解を抑制する ので，インスリン使用時の低血糖作用を増強する． プロプラノロールと血管平滑筋に直接作用する血 管拡張薬（例えばヒドララジン）との併用は有用 で，血管拡張薬による特徴的な反応である反射性 頻脈を効果的に抑制する．プロプラノロールの降 圧作用の機序はいまだ解明されていないが，心拍 出量の低下，交感神経刺激によるノルエピネフリ ソ遊離の抑制およびレニン分泌の抑制などが機序 として提起されている． 心選択性のないナドロールは，部分的アゴニス ト活性がなく，プロプラノロールと異なり膜安定 化作用のない長時間作用型で，脂溶性でないため 血液脳関門を通過しにくい．チモロールは，ごく わずかの部分的アゴニスト活性があり，プロプラ ノロールの5∼10倍のβ遮断作用を有する．ピン ドロールは，部分的アゴニスト活性があるため， 心筋予備能の小さい患者や強度の徐脈が出現しや すい患者に適している． 心選択性（角よりβ受容体に強く作用する）の メトプロロールは，非選択性β遮断薬に比べ喘息 患者に対してより安全であり，非選択性遮断薬で みられるインスリンによる低血糖を増強する作用 がない．アテノロールは，部分的アゴニスト活性 はないが，ごくわずかな膜安定化作用を有する． その他の作用はメトプロロールと類似している． α、遮断作用を併せもつβ遮断薬（β1〉焼，α1） のうベタロールは，σ1遮断作用による血管拡張と β遮断による心臓抑制の総合作用により，心拍数 や心拍出量にほとんど変化を与えず，末梢血管抵
抗を減少し血圧を降下させる． 3）α、遮断薬 プラゾシンの主な作用は末梢性であり，シナプ ス後部のα、受容体遮断による動脈および静脈の 血管拡張である．プラゾシンやブナゾシンはα、受 容体のサブタイプのうち，α1Bサブタイプに対して 高親和性で，血管壁における強力な交感神経遮断 作用はα1B遮断によることが明らかとなった15）． プラゾシンは，抵抗血管および容量血管の両方の 血管を拡張させるため，全末梢抵抗が減少し血圧 が持続的に降下する．プラゾシンはα2受容体に対 する親和性が少ないので，従来のα遮断薬にみら れる起立性低血圧とそれに伴う反射性頻脈が比較 的軽度である． 4）末梢ニューロン遮断薬 グアネチジンは，節後性アドレナリン作動性神 経機能を抑制する薬物の代表である．グアネチジ ンを静注すると，交感神経系を刺激し血圧を一過 性に上昇する．一方，間接型アドレナリン作動薬 （チラミン，アンフェタミンなど）に対する反応を 抑制する． グアネチジンを慢性投与するとアドレナリン作 動神経に取り込まれてニューロン内貯蔵三二に貯 蔵され，ノルエピネフリンを置換して枯渇するこ とで降圧作用を示すが，中枢神経にはとりこまれ ないのでレセルピンのようにうつ状態を起こすこ とはない．グアネチジン，レセルピンともに起立 性低血圧を起こす欠点がある．ベタニジンの血行 動態への影響は，本質的にはグアネチジンと同一 である． 5）節遮断薬 神経節のシナプス後山のニコチン受容体との競 合的拮抗によりシナプス伝達を遮断する競合的遮 断薬が，血管に分布する交感神経節を遮断し血管 の交感神経緊張を低下させるため降圧薬として用 いられる． 節遮断によってどの程度血圧が低下するかは， 交感神経緊張度が関連し，節遮断後の心拍数の変 化は，迷走神経緊張度と関係する．ヒトでは，節 遮断薬投与後ふつう軽度の頻脈に血圧下降を生じ る．高血圧患者では，心拍出量，1回拍出量，お よび左心室仕事量が減少する． 第四級アンモニウム構造をもつヘキサメトニウ ム（C6），スルポニウム構造をもつトリメタファ ン，第二級アミンのメカミラミンなどがある．節 遮断薬は，起立性低．血圧，下痢など副作用が大で あるため，降圧薬としての有用性は減少した．ト リメタファンは降圧作用発現が早く作用時間が短 いので，高血圧発作の救急治療，手術時の出血防 止のために人為的低血圧を起こす目的で用いられ る．． おわりに 本稿では，現在用いられている降圧薬のうち， 特に自律神経系の抑制作用を有する降圧薬をとり あげ，その作用機序について述べた．降圧薬のあ るものは，受容体のサブタイプを特異的に遮断し， 効果を現わすことが示された．今後さらに，それ ぞれの降圧薬について，サブタイプとの関連の研 究が進展すれぽ，薬用量や副作用の軽減に大いに 役立つものと思われる． 文 献 1）Muramatsu I， Obmura T， Kigoshi S et al： Pharmacological subclassification of αr adrenoceptors in vascular smooth muscle． Br J Pharmaco199：197−201，1990 2）Muramatsu I， Kigoshi S， Ohmum T： Subtypes of αradrenoceptors involved in noradrenaline−induced contractions of rat thor一 ・ acic aorta and dog carotid artery． Jpn J Phar− macQl 57：535−544，1991 3）Bylund DB： Heterogeneity of alpha−2 adrenergic receptors． Pharmacol Biochem Behav 22：835−843，1985 4）Lefkowitz RJ， Ho∬man BB， Tay監or P： Neurohumoral transmission l The autonomic and somatic motor nervous systems． Z％Good・ man and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics（Gilman AG， Rall TW， Nies AS eds），8th ed pp84−121， Pergamon Press， New York（1990） 5）Cocks TM， Angus JA：Endothelium− dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin， Nature 305： 627−630， 1983 6）Flavahan NA， Cooke JP， Shepherd JT et a豆： Human post−junctional alpha・1 and alpha−2 adrenoceptors： Differential distribution in
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