総 説
免疫
(
6
)
免疫学的治療法としての生物学的製剤
東京女子医科大学附属謬原病リウマチ痛風センター田 中 栄 一
(受理平成 72 年11 月9日) Immunity ( 6 ) scgioloBi Immunological ni Treatment E i i c h i TANAKA I n s t i t u t e ygoltomauehRfo , Tokyo s'nemoW lacideM ytisrevinU A bcigoloi si a placitueacmrah tucrodp dcerutaunamf by rtnnaibmoce DNA tygolonhce , aimed mtaginfydio a n ayodbitn a rro rotpece tahtyllacificeps seizngocer a ttegra .elucelom scigoloiB dnib and ot sesrppus eht -vitca i t y sfocificep senikotyc , uchs tumor sa sisorcen rotcaf and 6-nikuelretni , mroselcuelo detaler lot cetyohpmy -itca v a t i o n taht eusac daiotumehr sitirhtra )(RA .noissergorp Thus , ehtnoitcudortni bfoscigoloi sahnacifingis1
t
y ad 同 v a n c e d eht tenmatret RA ofo rve eht tsap .edaced I nJ
apan , sc8 bigoloi , ni1 ucgind raa blimisoi roducp ,t hvea been edprovpa , and eraelbaliava rof RA ttentmear s i n c e eht hcunal ifobamixilfn ni.3002 llA eseht stucdorp educre eht 1 ilcacin symptoms tib, ihni eht noissegrorp fo b o n e / j o i nt damage , and roevimp eht lacisyhp noitcnuf nistneitap hitw RA , making "noi“ssimer citsa rilae -taert ment goa l. However scigo, loib eradetaicossa thwi lareves blemspro , ni1 ucngdi ytefas srnecnoc chus isadesaercn ksir fo i n f e c t i o n tn, eitap ytilibigile , high stsoc , etauqdeani esonpser ni some stneitap , yraondesc eruliaf niesnosper -, itpo mal noitarud cfosuounitno pyrahet , and ehtytilibissop . dnofitoaunitnocsi rerthFu seiduts era yarsescen ni errdo t o sevlo eseht .smelobrp Key
W
:sdro ditomauehr sitirhtra scigo, loib , tumor sisorcen rotcaf 6-nikuelr, etni , texatrehotem はじめに 関節リウマチ a(iotdmuehr sitirhtra :以下 RA) は,全身の関節に滑膜炎が生じ,慢性的に経過する ことにより関節が進行性に破壊され,身体機能障害 を生じうる疾患である.近年 RA 治療の進歩に伴 い,治療目標はこれまでの炎症コントロールから, 関節破壊防止へと変化しており,さらには“寛解"が 現実的な治療目標となっている.基礎医学の進歩に より, RA の病態形成に腫蕩壊死因子 (tumor o-recn s i s rotcaf : TNF) やインターロイキンー6 G-kuerlten i n -6 : 1)6-L などの炎症性サイトカインが関与してい ることが明らかとされRA の治療はこれらのサイト カインを標的とする生物学的製剤により大きく発展 した. とりわけTNF はRA の分子標的治療の最初の標 的分子であり, 2003 年にインフリキシマブが発売さ れて以来,おびただしい数の臨床研究や豊富な使用 実績により,TNF 阻害薬はRA に対する生物学的製 剤の第一選択薬としての地位を確立してきた.いず れ の 製 剤 も メ ト ト レ キ サ ー ト hotrexate(met : 図:田中栄一 干261 -0450 東京都新宿区河田町22-01 東京女子医科大学附属膝原病リウマチ痛風センター E -m a i l : pj.ca.eumwt@ak司anat-187-MTX)
との併用で関節破壊の進行をより抑制し早 期RA
患者ほど有用であることが明らかとなってい る.インフリキシマブ)
b
m
a
i
i
x
l
f
G
n
,エタネルセプト(
e
t
a
n
e
r
c
e
p
t
)
,アダリムマブ(adalimumab)
,ゴリム マブ(golimumab)
,セルトリズマブペゴル-
i
l
o
t
r
e
c
(
zumab
pego
l)の先行の5
種類のTNF
阻害薬に加 え,インブリキシマブのバイオシミラーであるイン ブリキシマブBS
も発売され, 日本では現在6
種類 のTNF
阻害薬がRA
に対して使用可能である.ま た,日本で開発された6
-
L
1
受容体に対するヒト化モ ノクローナル抗体製剤であるトシリズマブ-
u
z
i
l
i
c
o
t
(
mab)
や,T
細胞の活性化を抑制することにより,抗 リウマチ作用を有するアバタセプト)
t
p
c
e
a
t
a
a
b
(
と 異なった作用機序を有する生物学的製剤も発売さ れ,最近ではこれらの両剤も生物学的製剤の第一選 択薬として使用されるようになってきている. 本 稿 で はRA
に 適 応 を 有 す る こ れ ら6
種 類 のTNF
阻害薬および異なる作用機序を有する2
種類 の生物学的製剤についての最近の知見を中心に薬剤 別に概説していく.特に先行して使用されているイ ンフリキシマブ,エタネルセプト,アダリムマブの3
製剤については長期使用による有用性などの報告 も散見されるようになりこれらについても概説して いく. 1.生物学的製剤の種類と特徴 生物学的製剤は遺伝子組み換え技術を応用して, 特定の標的分子を特異的に認識する抗体や受容体を 改変した医薬品である.RA
の病態を増悪させてい る特定のサイトカインや, リンパ球活性化に関連す る分子と結合し,その作用を減弱または消失させる 働きを有する.RA
に対する生物学的製剤としては バイオシミラーの1
製剤を含めると現在8
種類が承 認されているl
e
T
a
b
(
.)1 一般的には,MTX
などによる既存の抗リウマチ 薬治療で十分にRA
の病勢のコントロールが出来な い場合に,生物学的製剤導入の適応となる. 製剤の種類によりMTX
併用が必須であるかど うか,投与方法(点滴注射製剤か皮下注射製剤か) , 投与間隔などそれぞれ特徴が異なる. 全ての生物学的製剤に共通した点を列挙する. ・すべて注射薬(静注または皮下注)である..RA
患者の臨床症状の改善,骨関節破壊の進行 防止,身体機能の改善などの作用を有する. -有効性は,早期例,他の生物学的製剤未使用症 例,MTX
併用例で高い. -安全性では,感染症の増加が問題である.高齢 者,ステロイド使用,肺合併症併存,身体機能障害 進行例などで有意に発症が高まることが明らかと なっている. -多くの例では中止により疾患活動性が再燃する ため,継続的投与が必要とされている. -年間薬剤費は約 100~160 万円と非常に高価な 薬剤である. なお,B
細胞にのみ発現するCD20
抗原に対する キメラ型モノクローナル抗体であるリツキシマブ(
r
i
t
u
x
i
m
a
b
)
,インターロイキンー1
受容体のアンタゴ ニストであるアナキンラ)
a
r
i
n
k
a
n
a
(
が,海外におい てRA
に対する生物学的製剤として使用されている が,本邦ではRA
に対しての使用は承認されていな しミ2
.
TNF
阻害薬TNF
を標的分子とするTNF
阻害薬としては,イ ンブリキシマブ,エタネルセブト,アダリムマブ, ゴリムマブ,セルトリズマブベゴル,バイオシミラー であるインブリキシマブBS
の6
種類が用いられて おり,これらの製剤は作用機序により抗体製剤(エ タネルセプト以外の5
剤)と受容体製剤(エタネル セプト)に分類される. 1)インフリキシマブb
m
a
x
i
i
f
l
G
n
[レミケー ド③)
J
インフリキシマブはRA
に対して承認された最初 のTNF
阻害薬で,静注製剤である.マウス部分を有 するキメラ抗体であるので,中和抗体産生を防止す るためにMTX
を併用することと 投与開始時は投 与間隔を短くする負荷投与Ooading
)
e
s
o
d
を行うこ とになっているが この2
つがインフリキシマブの 臨床効果を高め,切れ味の良い生物学的製剤として 定着した.0
0
3
2
年に日本ではじめてRA
への適応が 承認された.多くの臨床試験により臨床症状の改善, 骨破壊の抑制,身体機能の改善が明らかにされてい る)1 投与量としては3 mg/kg
,n
g
i
d
o
a
l
後は8
週間隔 の投与にて承認されたが,効果減弱(二次無効)例 が少なからず認められるようになり,R1S1NG
試験 の サ ブ 解 析 か ら イ ン フ リ キ シ マ ブ 導 入 時 の 血 中TNFα
濃 度 が 高 いRA
患 者 は4
1
週 以 降 に10mg/
kg
へ増量すると有意に寛解率が高くなることが示 され2)2
0
0
9
年より0 mg/kg
1
までの増量と投与間 隔の短縮が可能になった. また,近年のRA
の治療戦略として重要な概念で。 。
T a r g e t leueclmo
Table 1 Ltsi Bfosicgooli A velbalia rof the Treatment Rheumatoid fo istirthrA ni
J
apanCTLA4
TNFα 6-L1
Trade name REM1CADE ENBREL HUMIRA S1MPON1 C1MZ1A bamixilfn1BS
J
K
i
N
ACTEMRA ORENC1A N o n -p r o p r i e t a ry name bamixilfn1 tpeceranEt Adalimumab Golimumab baumizoltreC bamixilfn1 bamuizilocT ceptbataA S t r u c t u r e cFriNmeT-iatnihC elcFbur-lootSpceer TNF a n t i b o d y noisuf nietorp F u l l y human a n t i -T N F a n t i b o d y Marketed by ihsiubstiMTanabe reziTakeda fP / AbbVie/ iasiE
F u l l y human a n t i -T N F a n t i b o d y M i t s u b i s h i Tanabe/ ] a n s s e n Human a n t i -1 L -6 r e c e p t o r a n t i b o d y C h i m e r i c a n t i -T N F a n t i b o d y P E G y l a t e d human a n t i b o d y CTLA4-1gG Fc fnoisu p r o t e m UCB/ A s t e l l a s Kayaku Nippon iaguhC -lotsirB Myers 2 0 0 3 5002 8002 0012 A p p r o v a l rof RA i n d i c a t i o n *Use ninioatnbiomc w i t h MTX 2 0 1 1 1202 4120 8002 R e q u i r e d May tuohtiwbe used MTX htiw ro O May be used hitw wro uthoti MTX O R e q u i r e d RA CD O O O O O O O O O UC O O 1 ilcadercunin O t r i a l s P s O ASs, itievU a s s o c i a t e d w i t h BD ]1A AS , IJ.A i n t e s t i n a l BD O 1 n d i c a t i o n s therO a p p r o v e d i n apan] C a s t l e m a n ' s d i s e a s e JIA 1 n h i b i t i o n fo s t r u c t u r a l j o m t damage O O O O O O O * *Use ni a n t l -r h e u m a t i c d r u g -n a i v e p a t l e n t s O O R o u t e afonoitartsinimd vinoitcejni )noitcejni-fles((~"~~./~;;--~'"'~C:~:~\ (~"~~./~;;--~'"'~C:~:~\ mcs tecj )nlOoitcen sjni-fles( mc tcje
U
V
<
C
Ol'
'"
n'
"'
'"
' ic'
s"~~ :_:~~+:~_ noJ
itc<
ejnU
)noitcejni-fles((~"'~~./~;;--~'"'~C:~:~\ icstcejn lOn vinoisufni v sicsnnooiistcufenjini ro vi incsoinosuiftnciejn ro ( s e l f -i n j e c t i o n ) )noitcejni-fles( * D o s i ng lavretni Every weeks 4 t 8 o eciwt Once elkyewro 2 Every weeks 4 weeks Every Every 4 t 8 o weeks i v:noisufni Every 4 weeks cs m j e c t l o n : e v e r y 2 weeks i v:noisufni Every 4 weeks cs m j e c t lO:n o n c e weekly Every 2 t 4 o weeks TNF , tumor sisorcen ;rotcaf L1;nikuelr, etni CTL .Acixototyc etycohpylm-T detaicossa ;nietorp MTX ;et, xaerothtme R.A oidmatheur a r t h r i t i s ; CD , s'nohrC ;esaesid UCevit, areclu ;sitiloc sPsisai, rosp ;siragluv AS , gnioslkyna ;sitilydnops BD , Behce 't;s desaesi IJ.A-uj v e n i l e cihtapoidi ;sitirhtra vi;suon, evartni cs.us, oneatcubsu * i n stneitap hitw R.A * *May be ueds nicitamuehr-itna evain-ugrd stneitap htwi RA iflarutcurts tnioj damage sidetcepxe potssergor .yldipar あるタイトコントロールの優位性を明確に示した臨 床研究である
BeSt
y
t
u
d
s
の 長 期 成 績 が 明 ら か と なっている.発症2
年以内のDMARD
未使用早期活 動性RA
患者を,4
つの異なった治療戦略の比較検 討を行うものである(単剤療法群・p
u
p
-
e
t
S
療 法 群・S
t
e
p
-
d
o
w
n
療法群・インフリキシマブ併用群)•3
ヵ月毎に評価を行い,それぞれ治療が強化,漸減さ れた.さらにDAS
孟1. 6
が6
ヵ月以上継続した場合 は薬剤が中止されたe
e
r
f
-
g
u
r
d
(
.
)
n
o
i
s
s
i
m
e
r
BeSt
s
t
u
d
y
5
年間の報告では)3 全体の48%
がDAS
豆
1
. 6
の臨床的寛解を,14%
がe
e
r
f
-
g
u
r
d
n
o
i
s
s
i
m
e
r
を達成 していた.各群ともに5
年間にわたり身体機能改善 効果は維持されていた.
g
i
F
(
.
)
l
e
e
r
f
-
g
u
r
d
n
o
i
s
i
s
m
e
r
が得られた患者の平均HAQ
は0.
1 6
と良好であっ た.一方,レントゲン評価による骨破壊については, 早期RA
に 対 し て 最 初 か ら イ ン フ リ キ シ マ ブ +MTX
治療を開始した群であるインフリキシマブ併 用群では有意に骨破壊進行が少なかったまた, ハ 同 d o o2
.
0
1
.
5
σ
~1
.
0
z
0
.
5
0
.
0
圃
.
圃
Sequentialmonotherapy group 醐e
輔 s凱te叩p-圃叩combination t仙he閑r泊a叩p附ygr伊rou叩pStep-down combination therapy group
圃
.
皿
Initialcombination with IFX group0
2
3
4
5
Time (years)
HAQ: Health Assessment Questionnaire, IFX: Infliximab
Fig. 1 Improvement in Functional Ability by Treatment Strategy in the BeSt Study (5 -Year Outcomes): Changes in HealthAssessment Questionnaire (HAQ) ScorewithTime All treatmentstrategiesyield improvements in functionalability that aresustained for5
years. The difference in functional improvement between sequential monotherapy/step -up combination therapy and step-down combination therapy/initial combination with infliximab (IFX) observed ataround1 year afterstartingtheBeSt studyis notevident at 5 years.However, step-down combination therapy/combination withIFX results in significantly less joint damage at5 yearsthansequential monotherapy/step-up combina -tion therapy. (Adapted from Reference 3)
B
e
S
t
s
t
u
d
y
8
年間の報告でも,8
年間にわたり患者 全体の HAQの改善効果が維持されていることが示 された4) インブリキシマブ投与にて寛解した一部の症例に おいては,インフリキシマブ投与中止後も休薬状態 での寛解が維持しうるという報告もある5) 安全性の検証に関しては,わが国で初めて全症例 を登録しての市販後全例調査が実施され,登録症例5
,0
0
0
例の調査の結果,副作用が2
8
.
0
%
,重篤な副作 用が6.1%に認められた6)(
T
a
b
l
e
2).肺炎をはじめと する感染症が最も重要であることがわかった.その 経過において結核スクリーニングとイソニアジド予 防投与の方法の重要性が認識された 2) エタネルセプト (etanercept [エンブレル@
J
)
エタネルセプトはTNF
受容体融合蛋白であり, 皮下注製剤である.エタネルセプト25mg
を週2
回,ないしは50mg
を週1
回皮下注射するため,患 者に自己注射を指導しての投与が一般的である.T
N
F
α
のみならずl
y
m
p
h
o
t
o
x
i
n
α
(TN
F
s
)
の抑制作 用も有する点でTNF
抗体である他の製剤とは異な る分子メカニズムを有する.米国では1
9
9
8
年,ヨー ロッパでは2
0
0
0
年にリウマチ治療薬として承認さ れ,日本では2
0
0
5
年に承認された多くの臨床試験 により臨床症状の改善,骨破壊の抑制,身体機能の 改善が明らかにされている7
¥
エタネルセプトは単剤 でも有効性は高いが,MTX
併用のほうが有効性は さらに高くなる.また免疫原性が低く中和抗体がで きにくいことも特徴的で,他のTNF
阻害薬とほぼ 同等の有効性を有する一方,薬剤継続率は最も高い とされている.さらに最近の報告では,長期にわた るエタネルセプトの有用性が明らかとなった8)この 報告では,北米における発症3
年以内の早期RA
患 者(平均擢病期間0
.
8
年),抗リウマチ薬不応の長期RA
患者(平均擢病期間1
2
.1年)のいずれにおいて も,
1
1
年もの長期にわたりACR20
・ACR50
・ACR
70改善率や HAQ改善が維持され
(
F
i
g
.
2
)
,安全性 も認容できるものであったとしている. エタネルセプト減量や中止に関する最新の話題と しては,中等度疾患活動性を有する,罷病期間7年程 度のRA
患 者 に エ タ ネ ル セ プ ト50mg
/
週+MTX
を3
6
週間にわたり投与したのち,低疾患活動性に なった患者のエタネルセプトを①50mg
/
週を継続, -190-一Table 2 List of postmarketing surveillance regarding the safety profiles of biologics (first6 products) in rheu-matoid arthritis patients in ]apan ABT (n= 3,985) TCZ3)7 (n=7,901) *GLM (n= ,2116) ADA20) (n= 7,740) ETNl2) (n= l3,894) IFX6) (n= 5,000) 15.3 2.5 5.9 1.0 0.7 0.1 0.03 0.3 0.2 0.1 38.0 7.5 10.0 3.6 1.5 0.2 0.1 0.4 0.2 0.1 16.3 4.3 7.4 1.8 0.6 0.1 0.1 0.3 0.3 0.1 24.0 4.5 7.0 2.4 1.3 0.3 0.1 0.7 0.2 0 Incidence(%) 26.7 4.6 2.4 1.3 0.2 0.1 0.6 0.2 28.0 6.2 18.4 4.0 2.2 0.4 0.3 0.5 Adverse reactions Seriousadverse reactions Infection Serious infection Pneumonia Pneumocystis pneumonia Tuberculosis Interstitial pneumonia Malignancy Anaphylaxis/hypersensitivity 0.5
Since patientcharacteristics and clinicalpractice at enrollment di百ered,itwas notappropriate to simply compare the re -portedincidencesamong studies.
Data on GLM and ABT arebased on informationregarding theirproperuse providedby the respectivemarketing autho -nzatJOn compames.
* Data are from postmarketingsurveillance, except those regarding GLM, forwhichthe results of postmarketing surveil
-lance at specific medicalinstitutions under contract are shown
IFX, infliximab;ETN, etanercept;TCZ, tocilizumab; ADA adalimumab; ABT, , abatacept;GLM, golimumab
2.0 Early RA
口
Longstanding臥 1.5 1.0 0.5。 ﹄
O
ω
ω
σ
︽ Z Z問
。
E
11 10 9 8 7 6 4 5 Time (years) 3 2 1 0.0 Baseline 60 214 80 255 93 279 98 301 104 336 106 355 125 398 136 424 147 452 164 463 193 509 N=207 N=611 Early RA Longstandlng RA HAQ: Health Assessment Questionnaire.RA: Rheumatoid Arthritis Fig.2 Improvement inFunctional Ability with Etanercept (l1-Year Outcomes): Changesin Health Assessment Questionnaire (HAQ) Score with Time
In thisstudy, 558 patientswith earlyrheumatoid arthritiswith a disease durationofless than 3 years (mean: 0.8years)and 714 patientswith long-term RA with an inadequate response tothe disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) (mean disease du -ration:12.1years) who participated in etanercept clinicaltrials were followed up for 11years.The resultsshow that improvements in functional abilityasmeasured by using the HAQ disability index aresustained for a long period of time. Etanercept yieldsbet -ter functional improvement in patients with early RA than in patientswith long-term disease. (Adapted from Reference 8)
性を検討する試験
(PRESERVE
試験)が報告された9) それによるとエタネルセプト
50mg
/
週+MTX
②25mg
/
週に減量,③中止の3
群にランダム化二重。
(%) 1001
u
80 ~c
0e
n
ω 60E
e
40 α3 。 唱ω
圃 圃 圃 . 圃 圃deniatniaM ta0k5eew/gm R e d u c e d ot m52gke/ew E t a n e r c e p t . f r e e ig
20 t :decuderpくO(1000. otkeewlgm52 .tspevcrenate )ee・rf C o c h r a n -M a n t e l -H a e n s z e l tset。
。
8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 (88)skeew Time 8:AS2D esaesiD ytivitcA erocS F i g. 3 Reduction r Withdrawal o Etanercept fo ni the PRESERVE Study I
n siht dnil-blebuod study , stnetiap with moderately evitca RA who deveihca a snedaiust
low esaseid ytivitca ginwlolof treatment with 50 mg /week tcpeertnae slup methotrexate
(MTX) were randomly nedassig ot eivceer ctpenreate )1( maintained ta 50 mg /week (ro)2
reduced ot 25 mg /week or )3( have ti withdrawn. stnietPa edernistaimd tercepetan ta a reduced sedo fo 25 mg /week echieva a dineastus easeisd ytivitca eorsc 2fo 8 with (DAS28)
r e m i s s i o n comparable ot tath observed nistnietap dseretiimdan ctepenatre idennatiam ta 5 0 mg /ek.we (Adapted from eecnerefR )9 にて低疾患活動性になった患者のエタネルセプトを
25mg
j
週に減量しでも約80% で低疾患活動性を維 持し関節破壊防止効果もほとんど変わらなかった が,中止すると約40% の低疾患活動性維持にとどま り,関節破壊も進行するという報告であった ig.(F3
)
.
さらに,長期擢患で比較的疾患活動性が高いR A 患者にエタネルセプト50mg
j
週+ M T X を投与し たのち,低疾患活動性になった患者に対しエタネル セプトを中止しその後に再燃が起こってもエタネ ルセプトを再投与することで有効性を示した DOS-ERA 試 験 も 報 告 さ れ た ザ ま た 早 期R A において エタネルセプト50mg
j
週が有効で、あれば,その後の エタネルセプト減量や休薬,さらには drug-free r閃-e mission も目指しうる可能性を示す試験 (PRIZE 試 馬験食)の報告もあり~lべl 点カか、らも大変興味深いものでで、ある. 安全性はレジストリーや調査時期,解析方法,副 作用の種類により異なるものの 他のTNF 阻害薬 (抗体製剤)と比較するとエタネルセプトの安全性は やや高いとされている. 13.894 例を対象に実施され た市販後全例調査(6 ヵ月間)では副作用が 26 .7 % , 重篤な副作用が4.5% に認められた(Table )2 久 Co-chrane レビューのメタアナリシスでも安全性は他 の生物学的製剤よりも高い円血中半減期が短いこ とは感染症などの有害事象が生じた場合に,免疫抑 制作用が早く消失するため,安全性の面からはメ リットである.また,他の抗体製剤とは異なり胎盤 通過性が低いことから妊婦にも比較的安全な薬剤と して認識されている. 3 ) アダリムマブ (adalimumab [ヒュミラ ③)
J
完全ヒト型抗TNFα モノクローナル抗体で, 40 m g を2 週毎に皮下投与する. 2008 年に日本でR A への適応が承認された有効性は臨床症状の改善, 骨関節破壊の進行防止 身体機能の改善のすべてに おいて多くの臨床試験により確認されており,全世 界で最も使用されている生物学的製剤である. M T X と併用が原則であるが,インブリキシマブ と異なり単独投与も可能である. しかしながら,本 邦にて施行された発症早期のM T X 未使用の R A 患 者に対する HOPEFUL1 試験において,アダリムマ ブと M T X の併用治療は, 60% 以上において関節破 壊を抑制し, M T X 単独治療に比べて統計学的に有 意に優れた関節の構造的損傷防止効果および臨床症 状の改善効果が示された(Fig.4) 円 この結果をふま えて抗リウマチ薬による治療歴がない場合も使用で きるという適応追加が認められた. 海外で行われた OPTIMA 試験においても発症早期のR A に対し,ア ダリムマブをM T X 併 用 下 に 導 入 し 疾 患 活 動 性 お よび関節破壊進行抑制ともに良好な成績が得られた ことが報告されており,早期から治療介入の優位性3
0
2
5
2
0
ω15
ω
210
可5
。
-5
-1
0
。
ーM
T
X
(N=161) ーm
i
l
a
d
A
u
m
a
b
+ M
T
X
(N=171)0
.
2
5
35.4%を
0
.
5
6 2 .0%'
0
.
7
5
d
嶋 崎 町 田•
,
..
'
ー
'
ー ・,
0
.
5
MTX: etaxertohteM .:, tmTSS: ngeCha nideifidom latoT prahS ercoS F i g . 4 Inoitibihn fotnioJ Damage by Adalimumab + metaxtreteoh (MTX) usrsve MTX a l o n e nistneitaP thwi lyarE Rheum adiot sitirhtrA ni eht HOPEFUL1 :ydutS A Cumula -t i v e ytilibaborP tolP Change fo )1L( ni eht mTSS eorSc from eht enliesaBThe HOPEFUL1 Study detaluaev eht ycaciffe fo adalimumab + MTX vsusre MTX aenol a
s
measured ngsiu eht van red edijeH deifidom Sharp erocs (mTSS) ta week i62 n -apaJ n
e s
e stneitap thiw ylrae RA who had ton ylsouiverp deiveecr MTX. The ontinabicom o
f adalimumab and MTX syltnacifingi stibihni tnioj damage compared thwi MTX .enola S t r u c t u r a l noissiemr denifed sa1Lm TSS く0.5 is deveicha ni %0.26 pfostneita detaret thwi adalimumab + MTX. petdadA( from encreefeR )41 を支持しているベ また,発症早期でMTX 未使用,生物学的製剤未使 用のRA 患者に対し,様々な投与量のMTX を併用 し , MTX 投与量別に有効性,血中薬物動態,安全性 を 比 較 し た 初 め て の ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 (CON-CERTO 試験)では, MTX10mg /週までは, MTX の用量依存性に,アダリムマブ血中濃度上昇ととも に臨床的な有効性も増加傾向であったが, MTX10 mg /週と MTX20mg /週で、は,アダリムマブの有効 性には有意差を認めなかったという試験である円 これらの結果から アダリムマブはMTX と併用す ることにより効果が最大化されることが示され, MTX の併用量にはまだ議論の余地はあるものの, MTX と併用で用いることが基本であると考えられ る. さらに, PREMIER 試験は, MTX 投与歴のない早 期RA 患者に対するアダリムマブ +MTX 併用群と アダリムマブ単剤群またはMTX 単剤群の2 年間の 二重盲検無作為化比較試験であり,試験終了から オープンラベルで全試験群の患者にアダリムマブ投 与が可能になり,医師の判断により MTX 併用も許 可された.最近, 0 年間にわたる結果が公表され,1 アダリムマブ+MTX 併用群の0 年継続例におけ1 る臨床的寛解達成率は
75.6%
,低疾患活動性達成率 は92.3%
と非常に良好な結果が得られた17) 同時に 1 0 年にわたる骨関節破壊の抑制効果も示され,最初 の2
年間の治療戦略の違いにより生じた関節破壊に おける差が埋まらないことも明らかとなった. 前述のOPTIMA 試験などで示すように発症早期 からのアダリムマブ投与を行うことやPREMIER 試験のように長期にわたりアダリムマブ投与を行う ことは,優れた効果が得られる一方で,医療経済学 的には問題となりうる.アダリムマブの中止に関す る報告としては,本邦で行われたHONOR 試験があ る.これは日常臨床下(平均擢病期間約 7 年)にお けるアダリムマブの休薬を試みた試験である一 ァ ダリムマブ投与により,臨床的な寛解達成し少なく とも寛解を6
ヵ月以上維持した症例に対し,1
年間 のアダリムマブ休薬を行ったところ,48%
が寛解 を,また62%
が低疾患活動性を維持することができ た.サブ解析において RA 擢病期間 2 年以下の早期 群において,寛解,低疾患活動性ともに有意に高い 維持率を示した.なお,この HONOR 試験を含めた 最近の生物学的製剤の休薬に関するレビューが報告-193-されている19) 日本人における安全性は,先行薬と同様に
1
3
,8
9
4
例を対象に市販後全例調査が行われ (6ヵ月間),副 作用が2
3
.
5
%
,重篤な副作用が4.3%
に認められた(
T
a
b
l
e
2
)
20). 副作用では投与部位反応と肺炎をはじ めとする感染症が最も重要である.やはり抗体製剤 なので結核に対するスクリーニングと予防措置は必 要である21)4
)
ゴリムマブ(golimumab
[シンポニー⑧J
)
完全ヒト型抗TNFα
モノクローナル抗体で,4
週間毎に皮下注射する.欧米では2
0
0
9
年に適応が承 認された.日本では2
0
1
1
年7
月に承認された.MTX
併用でゴリムマブ50mg
を4
週毎に皮下注射する のが標準的であるが,単剤(MTX
非併用)で1
0
0
mg
を投与,またはMTX
併用でゴリムマブ100mg
を投与することも可能である玖日本人RA
患者を 対象とした臨床試験において,RA
の疾患活動性,関 節破壊進展抑制効果 身体機能改善効果および安全 性が確認されている22)23) 日本人RA
患者を対象とす る日常診療下でのゴリムマブの有用性の検討も報告 されている24) なお海外にて施行されたGO
・同AFTER
試験では2ぺ
前治療薬にTNF
阻害薬が入った後のゴリムマブの 有効性を1
6
0
週にわたって確認した.その結果,ゴ リムマブを2
剤目3
剤目4
剤目のTNF
阻害薬と して使用した場合の3
群とで比較すると,数が増え るにつれ,効果不十分による中止例,有害事象によ る中止例が増える傾向にあることが示唆された.ゴ リムマブは他のTNF
阻害薬からの切り替えでも有 効であることが本試験で証明されているが,4
剤目 のTNF
阻害薬として使用した場合は,2
剤目,3
剤目のTNF
阻害薬として使用した場合に比べて, その有効性は大きく落ちる傾向にあった25) また,GO-AFTER
試 験 の5
年 間 の 検 討 も 発 表 さ れ , 前TNF
阻害剤治療を中止した活動性RA
患者におけ る,5
年間のゴリムマブの安全性と有効性が確認さ れたお 安全性については多くの臨床試験により検証され ているが,わが国では4
番目のTNF
阻害薬である ために市販後全例登録調査は実施されていない.契 約施設のみにおける市販後調査の結果をT
a
b
l
e2
に 示す.5
)
セルトリズマブペゴル(
c
e
r
t
o
l
i
z
u
m
a
bp
e
g
o
l
[シムジア③J
)
PEG
化 し た ヒ ト 化 抗TNFα
抗体製剤であり,5
番目のTNF
阻害薬である.欧米では2
0
0
9
年に,日 本では2
0
1
2
年1
2
月に承認された.抗ヒトTNFα
モノクローナル抗体のFc
領域を除いたF
a
b
'
断片 に,ポリエチレングリコール(PEG)
を結合させた 世界初のベグ化抗TNF
抗体医薬品である.Fc
部分 を欠くことで細胞障害性がなく 好中球からの脱頼 粒もないため,細胞障害性が低く,またポリエチレ ングリコール化にて血中半減期の延長や抗原性の低 下が期待できる.1
回400mg
を初回,2
週後,4
週後 に 皮 下 注 射 し 以 後1
回200mg
を2
週間の間隔ま たは1
回400mg
を4
週毎に皮下注射する.投与開 始時に頻回投与する負荷投与O
o
a
d
i
n
gd
o
s
e
)
がある ことで効果発現が早いことが特徴である. 日本で行われた臨床試験では セルトリズマブペ ゴル+MTX
併用の]-RAPID
試験幻)とセルトリズマ ブベゴル単剤のHIKARI
試験お)の成績が報告され, それぞれ臨床症状 身体機能の改善と関節破壊の進 行が確認されており,MTX
非併用でも有効性は高 い.また,MTX
未治療で予後不良因子をもっ早期RA
におけるセルトリズマブベゴル+MTX
併用投 与群のMTX
単剤群に対する有効性検証試験であるC-OPERA
試験が報告されたーセルトリズマブペゴ ル+MTX
併用投与群では,MTX
単独治療に比べ て,有意に優れた5
2
週後の骨破壊抑制効果を示した(
F
i
g
.
5
)
.
この結果をもとに,アダリムマブと同様に 抗リウマチ薬による治療歴がない場合も使用できる という適応追加が認められた.また,この試験にお いて興味深いのはMTX
の用量に関する結果であろ う.MTX
の用量は両群ともに原則として8mg/
週 か ら 開 始 し 安 全 性 に 問 題 が な い 場 合4週後に1
2
mg/
週,8
週後に16mg/
週に急速に増量するという 本邦初の試みであった両群ともに8
週後に16mg/
週まで増量できたのは40%
弱であり,最終観察時点 の5
2
週時において16mg/
週が維持できていたのは30%
程度であった.このことから日本人においてはMTX
を安全に使用できる用量が海外よりも少ない 可能性が示唆された. 一方,安全性に関してだが,Cochrane
レビューの メタアナリシスにおいて他のTNF
阻害薬と比較し て感染症の頻度が高い可能性が指摘されておりlペ
ゴリムマブと同様にわが国での市販後全例登録調査 は行われていないが, 日本人における安全性に関し ては何らかの検証が必要であろう.また,エタネル セプトと同様に,他の抗体製剤とは異なりほとんど 胎盤を通過しないことが知られており30) 今後,妊婦-194-Placebo+ MTX group(N=157) ベ ト CZP+ MTX group(N=158) n U F h u n U F O n U F O n U F O n U E U n U E U n U F O n U F O F h d E U 凋 斗 d 斗 司 、 u 司 d n L n 4 4 1 4 l 一 414l 一 一 ω ω ト EC 一 ω C 一 一 ω ω 悶 心 E O ﹂ 半 ω 白 c c z o 100 (%)
*
:
p<O.05 vs placebo+ MTX group Fisher's exact test MTX: Methotrexate, CZP: Certolizumab pegol, mTSS: modifiedTotal Sharp Score 80 40 60 Cumulativeprobability 20Fig. 5 lnhibition of Joint Damage by Certolizumab Pegol + methotrexate (MTX) versus MTX alone in Patients with Early Rheumatoid Arthritis in the C-OPERA Study: A Cu-mulative Probability Plot of Change (会)in the m TSS Score from the Baseline
The C-OPERA Study evaluated the efficacy of certolizumab pegol + MTX versus MTX alone as measured by using the van der Heijde modified Sharp score (mTSS) at week 52 in MTX-naIve Japanese patients with early RA.The combination of certolizumab pegol and MTX significantly inhibits joint damage compared with MTX alone. Structural re】
mission defined asL1mTSS<O.5 is achieved in 82.9% of patients treated with certolizum -ab pegol + MTX. (Adapted from Reference 29)
トシリズマブ (tocilizu -抗lし
6
受 容 体 抗 体[アクテムラ
@
]
)
トシリズマブは,生物学的製剤としては唯一のヒ ト化抗ヒト1
L
-
6
受容体モノクローナル抗体である. トシリズマブは,膜結合型および可溶型1
L
-
6
受容体 と結合することにより1
L
-
6
の受容体への結合を競 合的に阻害し免疫担当細胞における1
L
-
6
シグナル の伝達を阻害する.その結果,1
L
-
6
を介する炎症反 応を著しく抑制する. 日本で開発され,世界に先駆 けて日本で発売された点でも他の生物学的製剤と異 なる.2
0
0
8
年に静注製剤,2
0
1
3
年に皮下注製剤が発 売され,同一薬剤で2
つの投与経路を持つ初めての 生物学的製剤となった.なお,本邦におけるトシリ ズ、マブ皮下注射単剤使用の2
年間にわたる有用性と 安全性は, MUSASH1 studyの長期試験で明らかと されているお トシリズマブの臨床症状の改善のみならず骨破壊 抑制効果や身体機能改善効果は国内外の多くの臨床 試験により証明されている.これまで欧米では生物 学的製剤の第一選択薬はTNF
阻害薬であり,最初 のTNF
阻害薬に対して効果不十分の場合にトシリ3
.
mab - 195-にも比較的安全に使用できうる薬剤としての位置づ けも期待されている. 6)インフリキシマブBS(
i
nfliximab BS リキシマブBSi
N
K
J
③
]
)
生物学的製剤のジェネリックともいえるバイオシ ミラーの開発が開始されている.既に数社がTNF
阻害薬のバイオシミラー開発を開始しており, 日本 でもセルトリオン社(韓国)のCT-P13
の開発が開始 された.CT-P13
はインブリキシマブであり, レミ ケード@と同じ一次配列を持つバイオ後続品である. 海 外1
9
ヵ国にて実施された先行品であるレミケー ド@との同等性が確認できた試験や31) 本邦における 薬物動態および有効性や安全性の検討にて,先行品 と の 同 等 性 , 同 質 性 が 確 認 さ れ た と い う 結 果 を 受 け32) 本邦でも2
0
1
4
年1
1
月よりRA
に対して使用 可能となった.レミケード@と同様の有効性が期待さ れるうえにジェネリック扱いのため薬価がレミケー ド@の約7
割の薬価であり医療経済学的インパクト は大きいことが予想される.今後,先行品からの切 り替え試験の結果や継続試験の結果が国内外より発 表される予定である. [インフp=O.19 a=5.65, 95%CI ・(2.41,13.71) (6%0 ) 50 喝
』
何。
d •z
o
帥 叫 40 l! m~ 30 OE
20α
e
ω
《。
w
3 10。
Tocilizumabadd-on strategy group Tocilizumab monotherapy group (n=277) (n=276) MTX: Methotrexate, DAS28: Disease Activity Score Fig. 6 Diseaseactivityscoreof28 (DAS28) Remission Ratesat Week 24 withTocilizumab Add-on StrategyversusTocilizumab Monotherapy inMethotrexate (MTX) Inadequate Responders withRheumatoid Arthritisin theACT-RAY StudyPatientswith activeRA and an inadequate response toMTX were randomly assignedin a double-blind method to continue MTX with theadditionoftocilizumaborreceivetocili -zumab alone(switched to tocilizumab monotherapy). DAS28 remissionratesat week 24 are not significant1y different between thesegroups, suggestingthat tocilizumab might be usefulasmonotherapy. (Adapted from Reference35)
ズマブが使用される位置づけであったが,
EULAR
(欧州、いjウマチ学会)の学会ガイドラインからの2
0
1
3
年度版リコメンデーションでは,TNF
阻害薬 と並んで第一選択の生物学的製剤として取り上げら れている34) トシリズマブはMTX
併用が基本であるが,MTX
非併用でも優れた臨床効果を示し,MTX
が使えな い場合の選択肢一つであることが大きな特徴であ る.これは,MTX
不応性の疾患活動性を有するRA
に対し, トシリズ、マブを追加する群とMTX
を中止 しトシリズマブに切り替えするスイッチ群の2
群に 無作為に割り付け,2
年間にわたり比較しトシリズ マ ブ の 単 剤 療 法 で の 十 分 な 効 果 を 認 め たACT-RAY
試験の結果に基づいているお)(Fig.6). トシリ ズマブの単剤療法での有用性は,MTX
不応性のRA
に対するTNF
阻害薬であるアダリムマブの単剤療 法との直接比較試験である ADACTA試 験 で も 証 明されているゲ 安全性に関しては, 日本で市販後全例調査により 7,9
0
1
例で安全性の検討がなされたー 副作用発現頻 度は3
8
.
0
%
,そのうち重篤な副作用発現頻度は7
.
5
%
であった(
T
a
b
l
e2
)
.
重篤な副作用のなかでも感染症 の頻度がもっとも高TNF
阻害薬の発現頻度であっ たが(
3
.
5
%
に 先 行 す るTNF
阻害薬における発現頻 度と大きな差を認めなかった.高齢,長期の,罷病, 呼吸器系疾患の既往・合併,ステロイド剤の併用が 重篤な感染症の危険因子であった.またTNF
阻害 薬とは異なり,好中球数の減少,血清コレステロー ル値の上昇,頻度は少ないながらも腸管穿孔などの ユニークな有害事象が認められた.なお, トシリズ マブの特性上,感染症が起こっていても発熱が起こ らない,CRP
値や血沈値などの炎症性マーカーが上 がらずに炎症症状をマスクしてしまうことがあり, 注意を要する.最近, 日常診療におけるトシリズ、マ ブの長期にわたる安全性の検証試験として,市販後 全例調査の3
年間の長期試験の結果も公表され,悪 性腫蕩は3
年にわたり発症率に変化なく,重篤な感 染症や心機能障害は経時的に発症率が低下したこと が示されたゲ また,前述したように生物学的製剤の 年間薬剤費は約 100~160 万円と非常に高価である が,その中でトシリズマブの薬価は低めに設定され ている.本邦におけるRA
の医療経済学的研究としP
a
t
i
e
n
t
s
f
r
e
e
from radiographic mTSS progression*
、 .J ' h u e -n u n u n v n u n u ' t n u n o n o s 守 内 ζ 的 制 ZO 一 割 帽a
恥 0 0 0 伺 宮 ・ ﹄ OU ﹄o
a
59.5 The error bar indicates95%CI.。
2
*Definedas Genant-modified Sharp total score壬o as-observed population 34
5 (years)Fig.7 Inhibition of
J
oint Damage over 5 Years of Treatment with Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate (MTX) in the AIM StudyIn the AIM Study, biologics-naive patients with RA and an inadequate response to MTX were randomly assigned to receive MTX in combination with abatacept or placebo. The two groups were monitored for 1 year, followed by open-label abatacept treatment in Year 2 and beyond. Over the 5-year follow-up, approximately half the patients remain free from radiographic progression of joint damage as assessed using the Genant-modi -fied Sharp score, indicating that abatacept inhibits joint damage with long-term results. (Adapted from Reference 41) て,東京女子医科大学附属謬原病リウマチ痛風セン ターで施行されている RA患者に対する前向きコ ホート研究である IORRA調査を用いてトシリズマ ブの費用対効果の検討を行った一 日本人RA患者 においてトシリズマブを使用することは長期的には 妥当であり,医療経済学的には有用であるという可 能性が示された
4
.
T
細 胞 選 択 的 共 刺 激 調 節 剤 ア バ タ セ プ 卜(
a
b
a
t
a
c
e
p
t
[オレンシア
@
]
)
アバタセプトは, RA炎症の上流に位置する抗原 提示細胞と T細胞間の共刺激シグナルを阻害する ことでT細胞の活性化を抑制し下流の炎症性サイ トカイン産生を抑制することにより,抗リウマチ作 用を有する薬剤である. T細胞を活性化させる際の 共刺激シグナルである CTLA4と IgGを結合させた 生物学的製剤である.T リンパ球の活性化を抑制す るため,抗サイトカイン療法よりもより病因に近い 治療と言えるかもしれない.米国では2
0
0
5
年に承認 され,日本では2
0
1
0
年に静注製剤が,2
0
1
3
年に皮下 注製剤が発売され2
つの投与経路を有する薬剤に なった皮下注製剤の承認は点滴静注製剤との比較 で同等の効果が得られたとする ACQUIRE試験の 結果に基づいている? 他の生物学的製剤のように サイトカインの作用を直接阻害するものではなく,T
細胞の活性化を抑制することによりサイトカイン 産生を低下させるため 他の生物学的製剤に比して 臨床効果の発現は比較的緩徐であるが,臨床症状の 改善,骨関節破壊進行防止,身体機能の改善などの 効果は検証されている.EULAR (欧州、│リウマチ学 会)の学会ガイドラインからの2
0
1
3
年度版リコメン デーションでは,TNF
阻害薬,トシリズマブと同様 に第一選択の生物学的製剤として取り上げられてい る34) アバタセプトに関する最近の話題としては,メト トレキサートの効果が不十分な患者を対象とした第 一選択の生物学的製剤としてのアバタセプトの有用 性をみたAIM試験の 5年間の延長試験の結果が発 表され,臨床効果や関節破壊抑制効果が長期にわた り維持されていたことが報告された (Fig.7)ベ
ま
た, AMPLE試験は RA患者に対して MTX併用下 で2
種類の生物学的製剤(アパタセプトとアダリム マブ)を直接比較した初めての試験であり,アバタ セプトのアダリムマブに対する非劣性が証明され た? そのサブ解析において予後不良因子とされて いる抗環状シトルリン化ペプチド抗体(ACPA)やリ ウマトイド因子 (RF)がベースライン時点において高値であるほどアバタセプトの有効性が高いとの報 告(論文化は未)や,
ACPA
の1
つである抗CCP
抗体陽性症例や前治療としてのTNF
阻害薬の使用 数が少ないほどアバタセプトの継続率が高かったと する報告吋ま,今後,アバタセプトの有効性の予測を 行う上で大変興味深い報告であると思われる.最近, 本邦における日常診療下でのアバタセプトとトシリ ズマブの有効性を,患者背景を傾向スコアによる マッチングでそろえて,直接比較した試験が報告さ れた必有効性・継続率は同等だが,アバタセプトで はRF
陽性症例に有効性が高く認められ,有効性を 認める患者背景が異なっていた.さらに,本邦で行 われた試験により寛解後のアバタセプト中止の可能 性も示唆されている? 安全性に関しては,新しいクラスの初めての薬剤 であることから市販後全例登録調査が実施された が,高齢のRA
患者や他の生物学的製剤からのス イッチ症例が多いなどの厳しい患者背景だったにも かかわらず,他の先行薬と比較すると有害事象,感 染症などの重篤な副作用頻度は低いようである(
T
a
-ble 2) (現在,論文投稿中).このような結果をふま え,高齢でMTX
が十分に使用できないようなRA
患者などでの使用が期待されている.5
.
生物学的製剤の安全性に関して 生物学的製剤の安全性に関しては,個々のRCT
臨床研究や,そのメタ解析,登録コホートにおける 観察研究などの多くが報告されている.特にTNF
阻害薬においては, どの報告でも感染症,特に結核 などの潜在性感染の再燃や日和見感染症が増加する ことでは一致しており,これに関しては確立した事 実と考えて良い.このような感染症はTNF
阻害薬 の投与開始後のより早期に多いとされている.最近 のメタ解析の報告によると,生物学的製剤の使用は, 非使用者と比し有意に重篤な感染症のリスクが増加 したことが示されている46) ただしインフリキシマ ブ,アダリムマブ,ゴリムマブ,セルトリズマブベ ゴルの抗体製剤に比してエタネルセプトでは感染の 頻度が少ないことが複数の報告で明らかになってい る削)47) また,本邦でRA
患者に対する生物学的製 剤(先行6
製剤)の使用成績調査の結果によると, アパタセプトにおいては感染症などの重篤な副作用 を含めた副作用発現率が低い可能性が示唆されてい る.しかし各製剤の登録時の患者背景や時代背景 の違いから,単純に比較することは妥当ではないこ とに留意すべきである. また,結核については,スペインの生物学的製剤 投与症例のレジストリーであるBIOBADASER
か らの報告によると48) 適切な結核スクリーニングが 行われるようになった2
0
0
3
年以降においてインフ リキシマブ,エタネルセプト,アダリムマブで発症 リスクの統計学的有意差は認められなかったとする 一方,エ夕ネルセプト使用者でで、はインフリキシマブ, アダリムマブブpの抗体製剤と比し 有意に低率でで、あつ たとの報告もある却紛州)河5一
0r
e
g
i
s
t
r
y
を用いて,生物学的製剤使用者と非使用者 で結核発症のリスクを一般集団と比較した興味深い 報告がある51)生物学的製剤非使用者での結核発症 のリスクは発売当初と比べて,経時的に減少傾向に あるものの,生物学的製剤使用・非使用に関わらず,RA
患者においては一般集団と比し結核発症のリス クが高いことが示されている.RA
患者の日和見感染のーっとして臨床的に重要 なP
n
e
u
m
o
c
y
s
t
i
sj
i
r
o
v
e
c
i
肺炎が,TNF
阻害薬投与 中に生じる可能性が指摘されており,リスク因子も 同定されている別3) 次に悪性腫蕩についてであるがTNF
阻害薬の標 的分子であるTNF
はもともと腫蕩壊死因子として 発見された分子であり,TNF
抑制にて悪性新生物が 増える可能性が示唆されてきた.しかし現在まで の報告では悪性新生物が明らかに増えるとする報告 は少なく,全癌病変が増加するとは考えられていな いM刊附)河5臼一5 生 し 特 に 活 動 性 の 強 いRA
患者でで、は頻度が増加す ることが多くの報告でで、明らかでで、ある56ω このため,TNF
阻害薬投与により悪性リンパ腫が増加するか どうかについては結論が出ていない.今後も長期に わたるデータの蓄積による検討が望まれる. 最後に,生命予後に関してであるが,究極のアウ トカムである死亡を減少させるかどうかに関しては まだ十分なエピデンスは得られていない.RA
は一 般人口よりも死亡率が高く,SMR(
標準化死亡率比) が1.2
-
-
2
.
0
程度と報告されている.生物学的製剤投 与により,心筋梗塞をはじめとする動脈硬化性合併 症の頻度は減少することが期待されている.悪性新 生物の発症を増やすことはほぼ否定されているが, 感染症が増えることはどの研究結果でも共通してお り,これらを総計して,死亡率が増えるか減るかを 検討せねばならない.現在までに日本人RA
患者の 死亡率を検討した結果で生物学的製剤投与により死 亡率は増加しないという結果や5六
TNF
阻害薬の使-198-用が生命予後を改善させたという報告坊)も散見され るようになったが, 日本人
RA
患者の死因は海外と 異なることも知られており,今後も日本人RA
患 者 の 長 期 に わ た る デ ー タ の 蓄 積 に よ る 検 討 が 望 ま れ る. おわりに 上述のように生物学的製剤の登場は,これまでのRA
の 治 療 体 系 を 大 き く 変 貌 さ せ た こ れ ま で 十 分 な治療のできなかったRA
患者に対して,疾患の進 行を明らかに抑制しうる手段をリウマチ医が持ちえ たことは大きな進歩である.しかし一方で、,まだ 解決できていない問題点が多数残されているのも事 実である. 日常診療では合併症などによる安全性の 問題や医療経済的な問題などからすべての患者に使 えるわけではないこと,感染症の増加などの安全性 の問題,高額な薬剤費,治療反応性の予測がまだ十 分にできないこと,二次的な効果減弱,いつまで投 与が必要なのか,生物学的製剤の休薬は可能か,生 命予後は改善できるのかなど まだまだ解決すべき 課題が多いのが現状であり,これからの国内外から の 報 告 の 蓄 積 に よ り 明 ら か に さ れ る こ と が 望 ま れ る. なお,日本リウマチ学会では,これらのTNF
阻害 薬をはじめとする各生物学的製剤投与に関するガイ ドラインを策定し,ホームページに掲載しているの で,使用に際してはぜひともご確認いただきたい. 開示すべき利益相反状態はない. 文 献1)Smolen JS, Han C, Bala M et al: Evidence of radio -graphic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study. Arthritis Rheum 52: 1020-1030,2005 2) Takeuchi T, Miyasaka N, Tatsuki Y et al: Base -line tumour necrosis factor alpha levels predict the necessity for dose escalation of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 70: 1208-1215, 2011 3) Klarenbeek NB, Guler-Yuksel M, van der Kooij SM et al: The impact of four dynamic, goal-steered treatment strategies on the 5-year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study. Ann Rheum Dis 70: 1039-1046,2011
4) van den Broek M, Dirven L, Klarenbeek NB et al: The association of treatment response and joint damage with ACPA-status in recent-onset RA: a subanalysis of the 8-year follow-up of the BeSt study. Ann Rheum Dis 71: 245-248, 2012
-19少ー
5) Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T et al: Discon -tinuation of infliximab after attaining low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in RA) study. Ann Rheum Dis 69: 1286-1291,2010 6) Takeuchi T, Tatsuki Y, Nogami Y et al: Postmar -keting surveillance of the safety profile of inflixi -mab in 5000 J apanese patients with rheumatoid ar -thritis. Ann Rheum Dis 67: 189-194,2008 7) Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP et al: Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double -blind randomised controlled tria.lLancet 363: 675 -681,2004
8) Weinblatt ME, Bathon JM, Kremer JM et al: Safety and efficacy of etanercept beyond 10 years of therapy in North American patients with early and longstanding rheumatoid arthritis. Arthritis Care Res (Hoboken) 63: 373-382, 2011
9) Smolen JS, Nash P, Durez P et al: Maintenance, re開 duction, or withdrawal of etanercept after treat -ment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis(PRESERVE): a randomised controlled tria.lLancet 381: 918-929, 2013 10) van Vollenhoven RF, ostergaard M, Leirisalo -Repo M et al: Full dose, reduced dose or discon -tinuation of etanercept in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2015 [Epub ahead of print] 11) Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald0 et al: Sus -tained remission with etanercept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 371: 1781-1792, 2014 12) Koike T, Harigai M, Inokuma S et al: Postmar -keting surveillance of safety and e妊'ectivenessof etanercept in J apanese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumato121: 343-351, 2011 13) Singh JA, Wells GA, Christensen R et al: Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev CD008794, 2011 14) Takeuchi T, Yamanaka H, Ishiguro N et al: Adalimumab, a human anti-TNF monoclonal anti -body, outcome study for the prevention of joint damage in J apanese patients with early rheuma -toid arthritis: the HOPEFUL 1 study. Ann Rheum Dis 73: 536-543, 2014
15) Smolen JS, Emery P, Fleischmann R et al: Adjust -ment of therapy in rheumatoid arthritis on the ba -sis of achievement of stable low disease activity with adalimumab plus methotrexate or metho -trexate alone: the randomised controlled OPTIMA tria.lLancet 383: 321-332. 2014 16) Bu
tis: lO-year E旺icacyand Safety of Adalimumab from the Randomized Controlled PREMIER Trial with Open-label Extension. J Rheumatol 41: 5-14, 2014
18) Tanaka Y, Hirata S, Kubo S et al: Discontinuation of adalimumab after achieving remission in pa -tients with established rheumatoid arthritis: l-year outcome of the HONOR study. Ann Rheum Dis 74: 389-395.2015
19) Yoshida K, Sung YK, Kavanaugh A et al: Biologic discontinuation studies: a systematic review of methods. Ann Rheum Dis 73: 595-599, 2014 20) Koike T, Harigai M, Ishiguro N et al:Safety and effectiveness of adalimumab in J apanese rheuma -toid arthritis patients: postmarketing surveillance report of出efirst 3,000 patients. Mod Rheumatol 22:498-508,2012
21)Dixon W G, Hyrich KL, Watson KD et al: Drug -specific risk of tuberculosis in patients with rheu -matoid arthritis treated with anti-TNF therapy: re -sults from the British Society for Rheumatology Bi -ologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 69: 522 -528,2010 22) Takeuchi T, Harigai M, Tanaka Y et al: Golimu胴 mab monotherapy in J apanese patients with active rheumatoid arthritis despite prior treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: results of the phase 2/3, multicentre, randomised, double -blind, placebo-controlled GO-MONO study through 24 weeks. Ann Rheum Dis 72: 1488-1495, 2013 23) Tanaka Y, Harigai M, Takeuchi T et al: Golimu -mab in combination with methotrexate in J apanese patients with active rheumatoid arthritis: results of theGO幽FORTHstudy. Ann Rheum Dis 71: 817-824, 2012
24) Sato E, Tanaka E, Nakajima A et al: Assessment of the e旺ectivenessof golimumab 50・mgand 100 -mg regimens in patients with rheumatoid arthritis in daily practice. Mod Rheumato125: 528-533, 2015 25) Smolen JS, Kay J, Landewe RB et al: Golimumab
in patients with active rheumatoid arthritis who have previous experience with tumour necrosis factor inhibitors: results of a long-term extension of the randomised, double幽blind,placebo-controlled GO-AFTER study through.week 160. Ann Rheum Dis 71: 1671-1679, 2012
26) Smolen JS, Kay J, Doyle M et al: Golimumab in pa -tients with active rheumatoid arthritis after treat -ment with tumor necrosis factor αinhibitors: find -ings with up to five years of treatment in the multi回 center, randomized, double-blind, placebo-contro -lled, phase 3 GO-AFTER study. Arthritis Res Ther 17:14,2015 27) Yamamoto K, Takeuch ハ U n U つ 白 KARI randomized, placebo-controlled tria Mod .l Rheumato124:552-560,2014
29) Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi T et al: The first double-blind, randomised, parallel-group cer -tolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA,shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheum Dis 2015 [Epub ahead of print]
30) Mahadevan U, Wolf DC, Dubinsky M et al: Pla -cental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel dis -ease. Clin Gastroenterol Hepatolll: 286-292, 2013 31)Y 00 DH, Hrycaj P, Miranda P et al: A random司
ised, double-blind, parallel-group study to demon幽 strate equivalence in e旺icacyand safety of CT-PI3 compared with innovator infliximab when coadmin -istered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 72: 1613-1620,2013
32) Takeuchi T, Yamanaka H, Tanaka Y et al: Evaluation of the pharmacokinetic equivalence and 54・weeke旺icacyand safety of CT-PI3 and innova -tor infliximab in J apanese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatoll-8: 2015 [Epub ahead of print]
33) Ogata A, Amano K, Dobashi H et al: Longterm Safety and Efficacy of Subcutaneous Tocilizumab Monotherapy: Results from the 2-year Open-label Extension of the MUSASHI Study. J Rheumatol 42: 799-809,2015
34) Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al: EU-LAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 up -date. Ann Rheum Dis 73: 492-509, 2014
35) Dougados M, Kissel K, Sheeran T et al: Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monother開 apy in methotrexate inadequate responders: 24幽 week symptomatic and structural results of a 2 -year randomised controlled strategy trial in rheu -matoid arthritis (ACT-RA Y). Ann Rheum Dis 72: 43-50,2013
36) Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R et al: To -cilizumab monotherapy versus adalimumab mono-therapy for treatment of rheumatoid arthritis(AD -ACT A ): a randomised, double-blind, controlled phase 4 tria L.lancet 381: 1541-1550,2013 37) Koike T, Harigai M, Inokuma S et al: Effective -ness and safety of tocilizumab: postmarketing sur帽 veillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in J apan. J Rheumato141: 15-23, 2014
38) Yamamoto K, Goto H, Hirao K et al: Longterm Safety of Tocilizum
2 0 1 5 4 0
) Genovese MC , Tena CP , Covar ・Is・iabu A e at:l S u b c u t a n e o u s tpeactbaa rof eht tnematter rfo-ueh m a t o i d :sitirhtra mretgnol atda mfro eht ACQUIRE t r i a .lJ Rheumatol :14 3969-62 , 1420 41) Kremer JM , fyreteP C, llesusR AS e at:l -ongL term ytefas , e五ycaci ,and noitibihni folarutcurts damage onissergorp rveo 5 ysare tfotnmetaer hitw a b a t a c e p t nistneitap thwi diotuamehr sitirhtra ni t h e tpeactbaa ni etauqdeani srendposer ot m e t h o t r e x a t e airt.lJ R1:14aomuteh 7801-7701 ,4012 4 2 ) ffichS M, ttlabnieW ME , telenVa R e at:l -ot-daeH head snoaripmoc sfosuoenatucbu tpecataba usrsev adalimumab rof idtoaeumrh :sitirhtra raey-owt -iffe c a c
y and ytefas sgnidnif from AMPLE airt.lAnn Rheum siD :37 94-68 , 1420 4 3 ) Nuslein HG , A 1t n Re , izazelaG M e at:l -osnogrP t i c srotcaf rof tpectaaba noitneter nistneitap who r e c e i v e d tatsael eon roirp cigoloib :tnega an i-n t e r i m sisylana morf eht anoitvaresbo ,levitcesporp ACTION .yduts BMC teleksolucsuM dorisD :61 1 7 6 ,5012 4 4
) Kubo S, Nakayamada S, Nakano K e at:l Com-p a r i s o n tfo eh e旺seicaci fotpeactbaa and -uzilicot mab nistneitap thiw diaotmuehr sitirhtra by p-or p e n s i t y erocs .ginhctam Ann Rheum siD 5012 [ E p u b ahead pfo]tnir 4 5
) Takeuchi T, Matsubara T, Ohta S e at:l-cigoloiB f r e e noissmier fodehsilbatse diotamuehr sitirhtra a f t e r noitaunitnocsid fo:tpecataba a pevictepsor , m u l t i c e n t r e lanoita, vresbo yduts J ni .napa -naureRh t o l o g y )drofxO( :45 1963-86 , 1502 4 6 ) hSing JA , Cameron C, ihcooalbrooN S e at:l ksiR o fsuoires noitcefni nilacigoloib ntmeeattr fo -ap t i e n t s hitw idtoaeumrh :sitirhtra a scitametsy -er view and .sisylana-atem tecnLa :683 562-852 , 5012 4 7 ) Salmon-Ceron D , Tubach F , yralohtroL 0 ate:l D r u g -s p e c i f i c ksir nfsiosolucrebut-no citsinutroppo i n f e c t i o n s nistneitap gniviecer itna 四TNF pyraeth r e p o r t e d ot eht raey-3 evitcepsorp French RA TIO r e g i s t r y . Ann Rheum siD :07 3266-16 , 1120 4 8
) Gomez ・Reino JJ , Carmona L , Angel zoscalDe M e t a:l reasadboiB .puroG ksiR tfosisolucrebu ni-ap t i e n t s detaert thiw tumor sisorcen rotcaf -ogatna n i s t s edu otetelpomcni noitneverp rfonoitavitcae o ftnetal .noitcefni sitirhtrA Rheum :75 756-76 ,1 2 0 0 7 4 9 ) van elrtDa SA , Fransen J, tiveiK W e at:l-reffiD e n c e ni eht ksir fosuoires snoitcefni nistneitap w i t h datoieumrh sitirhtra detaert thiw -umilada mab bami, xilfni and :tpecrenate stluser from eht Dutch Rheumatoid sitirhtrA Monitoring(DREAM)
r e g i s t r y . Ann Rheum siD :27 090-958 , 1302 5 0
) Tubach F , Salmon D , Ravaud P e alt : skiR fo-ut b e r c u l o s i s sirehigh hitw romut-itna sisorcen rotcaf m o n o c l o n a l ydbointa pyrahet nhat thwi elbulos -ut mor sisorcen rotcaf rotpecer :ypareht The -eerht y e a r evictepsorp French ahcreesR Axed on T-relo a n c e Bfoseiparehtoi .yrtsiger sitirhtrA Rheum :06 1 8 8 4 -1 8 9 4 ,9002
51) Arkema EV , snosnoJ J, Baecklund E e alt : Are p a t i e n t s hitw ditoamuehr sitirhtra llits ta na -ni c r e a s e d ksir tfosisolucrebu and what sieht elor fo b i o l o g i c a l s?ntmeteatr Ann Rheum siD :47 2-121 1 2 1 7 ,5120 5 2 ) Komano Y, aiHarig M, Koike R e at:l Pneumocys -t i sicevorij pneumonia nistneitap thwi idatoeumhr a r t h r i t i s detaert thwi :bamixilfni evita rcepsorte -er view and lortnoc-esac udyst 2fo p1.stneita -irhtrA t i s Rheum :16 213-503 , 9002 5 3 ) gaiHari M , Koike R, lasayiM 王a N P: isystumocne pneumonia detaicossa thwi bamixilfni ni J .napa N E n g l J Med :753 6781-4781 , 7002 5 4
) Lopez ・ovliO M A , Tayar JH , tinezMar ・Lopez JA e t a:l kisR mfosecinagnila pnistneita htiw a-rheum t o i d sitirhtra detaert hitw cigoloib :ypareht a m-tae a n a l y s i s . JAMA :803 809-898 , 2012 5 5 ) gAsklin J, Fahrbach K, Nordstrom B e at:l -anC c e r ksir hitw tumor sisorcen rotcaf ahlpa (TNF) -ni h i b i t o r s : sisylana-atem rfo idezomdna dellortnoc -irt a l s adalimumabfo , epcerntae ,t and bamixilfni gnisu p a t i e n t level .atad loimpediceoamrahP Drug faS :02 1 1 9 -1 3 0 ,1102 5 6 ) teetriMa X, Tubach F, Bagheri H e at:l Lym-phoma pnistneita detaert htiw :FN-Titna stluser fo t h e 3・arye evitcepsorp French RA TIO .yrtsiger Ann Rheum sDi :96 0 0- 44 80 , 1020 5 7 ) Nakajima A , otiaS K , Kojima T e at:l No i-n c r e a s e d ytilatrom nistneitap thiw idatoeumhr ra幽 t h r i t i s detaert thwi :scigoloib stluser from eht -ib o l o g i c s retsiger sfoxi ygolotauehmr setutitsni J ni -a p a n . Mod Rheumatol :32 52-9459 , 1302 5 8 ) iLgnits J, Kekow J, Manger B e at:l ytilatroM ni r h e u m a t o i d :sitirhtra eht actpmi dfoesaesi ytivitca , t r e a t m e n t thiw sdiocitrococulg , TNFαinhibitors and .bamixutir Ann Rheum siD :47 24-514 ,11502
免 疫 ー 掲 載 予 定 一 執筆者 所属 テーマ 掲載号 八木淳二 微生物学免疫学 1.自然免疫と獲得免疫 58 )1( 有 賀 淳 先端生命医科学研究所 .2 腫蕩と免疫ーがんワクチンー 58 )2( 勝又康弘 リウマチ内科 .3 自己免疫性疾患の最近の知見 58 )3( 清水京子 消化器内科 .4 4gGI 関連疾患 58 )4( 5 . アレルギー疾患と免疫異常 槍垣裕子 女性生涯健康センター ①アトピー性皮膚炎 58 )5( 野 中 学 耳鼻咽喉科 ②アレルギー性鼻炎,副鼻腔炎,気管支瑞息 58 )5( 田中栄一 リウマチ内科 .6 免疫学的治療法としての生物学的製剤 58 )6(