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免疫(6)免疫学的治療法としての生物学的製剤

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(1)

総 説

免疫

(

6

)

免疫学的治療法としての生物学的製剤

東京女子医科大学附属謬原病リウマチ痛風センター

田 中 栄 一

(受理平成 72 年11 月9日) Immunity ( 6 ) scgioloBi Immunological ni Treatment E i i c h i TANAKA I n s t i t u t e ygoltomauehRfo , Tokyo s'nemoW lacideM ytisrevinU A bcigoloi si a placitueacmrah tucrodp dcerutaunamf by rtnnaibmoce DNA tygolonhce , aimed mtaginfydio a n ayodbitn a rro rotpece tahtyllacificeps seizngocer a ttegra .elucelom scigoloiB dnib and ot sesrppus eht -vitca i t y sfocificep senikotyc , uchs tumor sa sisorcen rotcaf and 6-nikuelretni , mroselcuelo detaler lot cetyohpmy -itca v a t i o n taht eusac daiotumehr sitirhtra )(RA .noissergorp Thus , ehtnoitcudortni bfoscigoloi sahnacifingis

1

t

y ad 同 v a n c e d eht tenmatret RA ofo rve eht tsap .edaced I n

J

apan , sc8 bigoloi , ni1 ucgind raa blimisoi roducp ,t hvea been edprovpa , and eraelbaliava rof RA ttentmear s i n c e eht hcunal ifobamixilfn ni.3002 llA eseht stucdorp educre eht 1 ilcacin symptoms tib, ihni eht noissegrorp fo b o n e / j o i n

t damage , and roevimp eht lacisyhp noitcnuf nistneitap hitw RA , making "noi“ssimer citsa rilae -taert ment goa l. However scigo, loib eradetaicossa thwi lareves blemspro , ni1 ucngdi ytefas srnecnoc chus isadesaercn ksir fo i n f e c t i o n tn, eitap ytilibigile , high stsoc , etauqdeani esonpser ni some stneitap , yraondesc eruliaf niesnosper -, itpo mal noitarud cfosuounitno pyrahet , and ehtytilibissop . dnofitoaunitnocsi rerthFu seiduts era yarsescen ni errdo t o sevlo eseht .smelobrp Key

W

:sdro ditomauehr sitirhtra scigo, loib , tumor sisorcen rotcaf 6-nikuelr, etni , texatrehotem はじめに 関節リウマチ a(iotdmuehr sitirhtra :以下 RA) は,全身の関節に滑膜炎が生じ,慢性的に経過する ことにより関節が進行性に破壊され,身体機能障害 を生じうる疾患である.近年 RA 治療の進歩に伴 い,治療目標はこれまでの炎症コントロールから, 関節破壊防止へと変化しており,さらには“寛解"が 現実的な治療目標となっている.基礎医学の進歩に より, RA の病態形成に腫蕩壊死因子 (tumor o-recn s i s rotcaf : TNF) やインターロイキンー6 G-kuerlten i n -6 : 1)6-L などの炎症性サイトカインが関与してい ることが明らかとされRA の治療はこれらのサイト カインを標的とする生物学的製剤により大きく発展 した. とりわけTNF はRA の分子標的治療の最初の標 的分子であり, 2003 年にインフリキシマブが発売さ れて以来,おびただしい数の臨床研究や豊富な使用 実績により,TNF 阻害薬はRA に対する生物学的製 剤の第一選択薬としての地位を確立してきた.いず れ の 製 剤 も メ ト ト レ キ サ ー ト hotrexate(met : 図:田中栄一 干261 -0450 東京都新宿区河田町22-01 東京女子医科大学附属膝原病リウマチ痛風センター E -m a i l : pj.ca.eumwt@ak司anat

(2)

-187-MTX)

との併用で関節破壊の進行をより抑制し早 期

RA

患者ほど有用であることが明らかとなってい る.インフリキシマブ

)

b

m

a

i

i

x

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f

G

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,エタネルセプト

(

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)

,アダリムマブ

(adalimumab)

,ゴリム マブ

(golimumab)

,セルトリズマブペゴル

-

i

l

o

t

r

e

c

(

zumab

pego

l)の先行の

5

種類の

TNF

阻害薬に加 え,インブリキシマブのバイオシミラーであるイン ブリキシマブ

BS

も発売され, 日本では現在

6

種類 の

TNF

阻害薬が

RA

に対して使用可能である.ま た,日本で開発された

6

-

L

1

受容体に対するヒト化モ ノクローナル抗体製剤であるトシリズマブ

-

u

z

i

l

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(

mab)

や,

T

細胞の活性化を抑制することにより,抗 リウマチ作用を有するアバタセプト

)

t

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a

t

a

a

b

(

と 異なった作用機序を有する生物学的製剤も発売さ れ,最近ではこれらの両剤も生物学的製剤の第一選 択薬として使用されるようになってきている. 本 稿 で は

RA

に 適 応 を 有 す る こ れ ら

6

種 類 の

TNF

阻害薬および異なる作用機序を有する

2

種類 の生物学的製剤についての最近の知見を中心に薬剤 別に概説していく.特に先行して使用されているイ ンフリキシマブ,エタネルセプト,アダリムマブの

3

製剤については長期使用による有用性などの報告 も散見されるようになりこれらについても概説して いく. 1.生物学的製剤の種類と特徴 生物学的製剤は遺伝子組み換え技術を応用して, 特定の標的分子を特異的に認識する抗体や受容体を 改変した医薬品である.

RA

の病態を増悪させてい る特定のサイトカインや, リンパ球活性化に関連す る分子と結合し,その作用を減弱または消失させる 働きを有する.

RA

に対する生物学的製剤としては バイオシミラーの

1

製剤を含めると現在

8

種類が承 認されている

l

e

T

a

b

(

.)1 一般的には,

MTX

などによる既存の抗リウマチ 薬治療で十分に

RA

の病勢のコントロールが出来な い場合に,生物学的製剤導入の適応となる. 製剤の種類により

MTX

併用が必須であるかど うか,投与方法(点滴注射製剤か皮下注射製剤か) , 投与間隔などそれぞれ特徴が異なる. 全ての生物学的製剤に共通した点を列挙する. ・すべて注射薬(静注または皮下注)である.

.RA

患者の臨床症状の改善,骨関節破壊の進行 防止,身体機能の改善などの作用を有する. -有効性は,早期例,他の生物学的製剤未使用症 例,

MTX

併用例で高い. -安全性では,感染症の増加が問題である.高齢 者,ステロイド使用,肺合併症併存,身体機能障害 進行例などで有意に発症が高まることが明らかと なっている. -多くの例では中止により疾患活動性が再燃する ため,継続的投与が必要とされている. -年間薬剤費は約 100~160 万円と非常に高価な 薬剤である. なお,

B

細胞にのみ発現する

CD20

抗原に対する キメラ型モノクローナル抗体であるリツキシマブ

(

r

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u

x

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m

a

b

)

,インターロイキンー

1

受容体のアンタゴ ニストであるアナキンラ

)

a

r

i

n

k

a

n

a

(

が,海外におい て

RA

に対する生物学的製剤として使用されている が,本邦では

RA

に対しての使用は承認されていな しミ

2

.

TNF

阻害薬

TNF

を標的分子とする

TNF

阻害薬としては,イ ンブリキシマブ,エタネルセブト,アダリムマブ, ゴリムマブ,セルトリズマブベゴル,バイオシミラー であるインブリキシマブ

BS

6

種類が用いられて おり,これらの製剤は作用機序により抗体製剤(エ タネルセプト以外の

5

剤)と受容体製剤(エタネル セプト)に分類される. 1)インフリキシマブ

b

m

a

x

i

i

f

l

G

n

[レミケー ド③

)

J

インフリキシマブは

RA

に対して承認された最初 の

TNF

阻害薬で,静注製剤である.マウス部分を有 するキメラ抗体であるので,中和抗体産生を防止す るために

MTX

を併用することと 投与開始時は投 与間隔を短くする負荷投与

Ooading

)

e

s

o

d

を行うこ とになっているが この

2

つがインフリキシマブの 臨床効果を高め,切れ味の良い生物学的製剤として 定着した.

0

0

3

2

年に日本ではじめて

RA

への適応が 承認された.多くの臨床試験により臨床症状の改善, 骨破壊の抑制,身体機能の改善が明らかにされてい る)1 投与量としては

3 mg/kg

n

g

i

d

o

a

l

後は

8

週間隔 の投与にて承認されたが,効果減弱(二次無効)例 が少なからず認められるようになり,

R1S1NG

試験 の サ ブ 解 析 か ら イ ン フ リ キ シ マ ブ 導 入 時 の 血 中

TNFα

濃 度 が 高 い

RA

患 者 は

4

1

週 以 降 に

10mg/

kg

へ増量すると有意に寛解率が高くなることが示 され2)

2

0

0

9

年より

0 mg/kg

1

までの増量と投与間 隔の短縮が可能になった. また,近年の

RA

の治療戦略として重要な概念で

。 。

(3)

T a r g e t leueclmo

Table 1 Ltsi Bfosicgooli A velbalia rof the Treatment Rheumatoid fo istirthrA ni

J

apan

CTLA4

TNFα 6-L1

Trade name REM1CADE ENBREL HUMIRA S1MPON1 C1MZ1A bamixilfn1BS

J

K

i

N

ACTEMRA ORENC1A N o n -p r o p r i e t a r

y name bamixilfn1 tpeceranEt Adalimumab Golimumab baumizoltreC bamixilfn1 bamuizilocT ceptbataA S t r u c t u r e cFriNmeT-iatnihC elcFbur-lootSpceer TNF a n t i b o d y noisuf nietorp F u l l y human a n t i -T N F a n t i b o d y Marketed by ihsiubstiMTanabe reziTakeda fP / AbbVie/ iasiE

F u l l y human a n t i -T N F a n t i b o d y M i t s u b i s h i Tanabe/ ] a n s s e n Human a n t i -1 L -6 r e c e p t o r a n t i b o d y C h i m e r i c a n t i -T N F a n t i b o d y P E G y l a t e d human a n t i b o d y CTLA4-1gG Fc fnoisu p r o t e m UCB/ A s t e l l a s Kayaku Nippon iaguhC -lotsirB Myers 2 0 0 3 5002 8002 0012 A p p r o v a l rof RA i n d i c a t i o n *Use ninioatnbiomc w i t h MTX 2 0 1 1 1202 4120 8002 R e q u i r e d May tuohtiwbe used MTX htiw ro O May be used hitw wro uthoti MTX O R e q u i r e d RA CD O O O O O O O O O UC O O 1 ilcadercunin O t r i a l s P s O ASs, itievU a s s o c i a t e d w i t h BD ]1A AS , IJ.A i n t e s t i n a l BD O 1 n d i c a t i o n s therO a p p r o v e d i n apan] C a s t l e m a n ' s d i s e a s e JIA 1 n h i b i t i o n fo s t r u c t u r a l j o m t damage O O O O O O O * *Use ni a n t l -r h e u m a t i c d r u g -n a i v e p a t l e n t s O O R o u t e afonoitartsinimd vinoitcejni )noitcejni-fles((~"~~./~;;--~'"'~C:~:~\ (~"~~./~;;--~'"'~C:~:~\ mcs tecj )nlOoitcen sjni-fles( mc tcje

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g lavretni Every weeks 4 t 8 o eciwt Once elkyewro 2 Every weeks 4 weeks Every Every 4 t 8 o weeks i v:noisufni Every 4 weeks cs m j e c t l o n : e v e r y 2 weeks i v:noisufni Every 4 weeks cs m j e c t lO:n o n c e weekly Every 2 t 4 o weeks TNF , tumor sisorcen ;rotcaf L1;nikuelr, etni CTL .Acixototyc etycohpylm-T detaicossa ;nietorp MTX ;et, xaerothtme R.A oidmatheur a r t h r i t i s ; CD , s'nohrC ;esaesid UCevit, areclu ;sitiloc sPsisai, rosp ;siragluv AS , gnioslkyna ;sitilydnops BD , Behce 't;s desaesi IJ.A-uj v e n i l e cihtapoidi ;sitirhtra vi;suon, evartni cs.us, oneatcubsu * i n stneitap hitw R.A * *May be ueds nicitamuehr-itna evain-ugrd stneitap htwi RA iflarutcurts tnioj damage sidetcepxe potssergor .yldipar あるタイトコントロールの優位性を明確に示した臨 床研究である

BeSt

y

t

u

d

s

の 長 期 成 績 が 明 ら か と なっている.発症

2

年以内の

DMARD

未使用早期活 動性

RA

患者を,

4

つの異なった治療戦略の比較検 討を行うものである(単剤療法群・

p

u

p

-

e

t

S

療 法 群・

S

t

e

p

-

d

o

w

n

療法群・インフリキシマブ併用群)

3

ヵ月毎に評価を行い,それぞれ治療が強化,漸減さ れた.さらに

DAS

孟1. 6

6

ヵ月以上継続した場合 は薬剤が中止された

e

e

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f

-

g

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(

.

)

n

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BeSt

s

t

u

d

y

5

年間の報告では)3 全体の

48%

DAS

1

. 6

の臨床的寛解を,

14%

e

e

r

f

-

g

u

r

d

n

o

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s

s

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m

e

r

を達成 していた.各群ともに

5

年間にわたり身体機能改善 効果は維持されていた

.

g

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F

(

.

)

l

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f

-

g

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e

r

が得られた患者の平均

HAQ

0.

1 6

と良好であっ た.一方,レントゲン評価による骨破壊については, 早期

RA

に 対 し て 最 初 か ら イ ン フ リ キ シ マ ブ +

MTX

治療を開始した群であるインフリキシマブ併 用群では有意に骨破壊進行が少なかったまた, ハ 同 d o o

(4)

2

.

0

1

.

5

σ

~

1

.

0

z

0

.

5

0

.

0

.

Sequentialmonotherapy group 醐

e

輔 s凱te叩p-圃叩combination t仙he閑r泊a叩p附ygr伊rou叩p

Step-down combination therapy group

.

Initialcombination with IFX group

0

2

3

4

5

Time (years)

HAQ: Health Assessment Questionnaire, IFX: Infliximab

Fig. 1 Improvement in Functional Ability by Treatment Strategy in the BeSt Study (5 -Year Outcomes): Changes in HealthAssessment Questionnaire (HAQ) ScorewithTime All treatmentstrategiesyield improvements in functionalability that aresustained for5

years. The difference in functional improvement between sequential monotherapy/step -up combination therapy and step-down combination therapy/initial combination with infliximab (IFX) observed ataround1 year afterstartingtheBeSt studyis notevident at 5 years.However, step-down combination therapy/combination withIFX results in significantly less joint damage at5 yearsthansequential monotherapy/step-up combina -tion therapy. (Adapted from Reference 3)

B

e

S

t

s

t

u

d

y

8

年間の報告でも,

8

年間にわたり患者 全体の HAQの改善効果が維持されていることが示 された4) インブリキシマブ投与にて寛解した一部の症例に おいては,インフリキシマブ投与中止後も休薬状態 での寛解が維持しうるという報告もある5) 安全性の検証に関しては,わが国で初めて全症例 を登録しての市販後全例調査が実施され,登録症例

5

0

0

0

例の調査の結果,副作用が

2

8

.

0

%

,重篤な副作 用が6.1%に認められた6)

(

T

a

b

l

e

2).肺炎をはじめと する感染症が最も重要であることがわかった.その 経過において結核スクリーニングとイソニアジド予 防投与の方法の重要性が認識された 2) エタネルセプト (etanercept [エンブレル

@

J

)

エタネルセプトは

TNF

受容体融合蛋白であり, 皮下注製剤である.エタネルセプト

25mg

を週

2

回,ないしは

50mg

を週

1

回皮下注射するため,患 者に自己注射を指導しての投与が一般的である.

T

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F

α

のみならず

l

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n

α

(TN

F

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)

の抑制作 用も有する点で

TNF

抗体である他の製剤とは異な る分子メカニズムを有する.米国では

1

9

9

8

年,ヨー ロッパでは

2

0

0

0

年にリウマチ治療薬として承認さ れ,日本では

2

0

0

5

年に承認された多くの臨床試験 により臨床症状の改善,骨破壊の抑制,身体機能の 改善が明らかにされている

7

¥

エタネルセプトは単剤 でも有効性は高いが,

MTX

併用のほうが有効性は さらに高くなる.また免疫原性が低く中和抗体がで きにくいことも特徴的で,他の

TNF

阻害薬とほぼ 同等の有効性を有する一方,薬剤継続率は最も高い とされている.さらに最近の報告では,長期にわた るエタネルセプトの有用性が明らかとなった8)この 報告では,北米における発症

3

年以内の早期

RA

患 者(平均擢病期間

0

.

8

年),抗リウマチ薬不応の長期

RA

患者(平均擢病期間

1

2

.1年)のいずれにおいて も

1

1

年もの長期にわたり

ACR20

ACR50

ACR

70改善率や HAQ改善が維持され

(

F

i

g

.

2

)

,安全性 も認容できるものであったとしている. エタネルセプト減量や中止に関する最新の話題と しては,中等度疾患活動性を有する,罷病期間7年程 度の

RA

患 者 に エ タ ネ ル セ プ ト

50mg

/

+MTX

3

6

週間にわたり投与したのち,低疾患活動性に なった患者のエタネルセプトを①

50mg

/

週を継続, -190-一

(5)

Table 2 List of postmarketing surveillance regarding the safety profiles of biologics (first6 products) in rheu-matoid arthritis patients in ]apan ABT (n= 3,985) TCZ3)7 (n=7,901) *GLM (n= ,2116) ADA20) (n= 7,740) ETNl2) (n= l3,894) IFX6) (n= 5,000) 15.3 2.5 5.9 1.0 0.7 0.1 0.03 0.3 0.2 0.1 38.0 7.5 10.0 3.6 1.5 0.2 0.1 0.4 0.2 0.1 16.3 4.3 7.4 1.8 0.6 0.1 0.1 0.3 0.3 0.1 24.0 4.5 7.0 2.4 1.3 0.3 0.1 0.7 0.2 0 Incidence(%) 26.7 4.6 2.4 1.3 0.2 0.1 0.6 0.2 28.0 6.2 18.4 4.0 2.2 0.4 0.3 0.5 Adverse reactions Seriousadverse reactions Infection Serious infection Pneumonia Pneumocystis pneumonia Tuberculosis Interstitial pneumonia Malignancy Anaphylaxis/hypersensitivity 0.5

Since patientcharacteristics and clinicalpractice at enrollment di百ered,itwas notappropriate to simply compare the re -portedincidencesamong studies.

Data on GLM and ABT arebased on informationregarding theirproperuse providedby the respectivemarketing autho -nzatJOn compames.

* Data are from postmarketingsurveillance, except those regarding GLM, forwhichthe results of postmarketing surveil

-lance at specific medicalinstitutions under contract are shown

IFX, infliximab;ETN, etanercept;TCZ, tocilizumab; ADA adalimumab; ABT, , abatacept;GLM, golimumab

2.0 Early RA

Longstanding臥 1.5 1.0 0.5

。 ﹄

O

ω

ω

σ

︽ Z Z

E

11 10 9 8 7 6 4 5 Time (years) 3 2 1 0.0 Baseline 60 214 80 255 93 279 98 301 104 336 106 355 125 398 136 424 147 452 164 463 193 509 N=207 N=611 Early RA Longstandlng RA HAQ: Health Assessment Questionnaire.RA: Rheumatoid Arthritis Fig.2 Improvement inFunctional Ability with Etanercept (l1-Year Outcomes): Changes

in Health Assessment Questionnaire (HAQ) Score with Time

In thisstudy, 558 patientswith earlyrheumatoid arthritiswith a disease durationofless than 3 years (mean: 0.8years)and 714 patientswith long-term RA with an inadequate response tothe disease-modifying anti-rheumatic drugs (DMARDs) (mean disease du -ration:12.1years) who participated in etanercept clinicaltrials were followed up for 11years.The resultsshow that improvements in functional abilityasmeasured by using the HAQ disability index aresustained for a long period of time. Etanercept yieldsbet -ter functional improvement in patients with early RA than in patientswith long-term disease. (Adapted from Reference 8)

性を検討する試験

(PRESERVE

試験)が報告され

た9) それによるとエタネルセプト

50mg

/

+MTX

25mg

/

週に減量,③中止の

3

群にランダム化二重

(6)

(%) 100

1

u

80 ~

c

0

e

n

ω 60

E

e

40 α3 。 唱

ω

圃 圃 圃 . 圃 圃deniatniaM ta0k5eew/gm R e d u c e d ot m52gke/ew E t a n e r c e p t . f r e e i

g

20 t :decuderpくO(1000. otkeewlgm52 .tspevcrenate )ee・rf C o c h r a n -M a n t e l -H a e n s z e l tset

8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 (88)skeew Time 8:AS2D esaesiD ytivitcA erocS F i g

. 3 Reduction r Withdrawal o Etanercept fo ni the PRESERVE Study I

n siht dnil-blebuod study , stnetiap with moderately evitca RA who deveihca a snedaiust

low esaseid ytivitca ginwlolof treatment with 50 mg /week tcpeertnae slup methotrexate

(MTX) were randomly nedassig ot eivceer ctpenreate )1( maintained ta 50 mg /week (ro)2

reduced ot 25 mg /week or )3( have ti withdrawn. stnietPa edernistaimd tercepetan ta a reduced sedo fo 25 mg /week echieva a dineastus easeisd ytivitca eorsc 2fo 8 with (DAS28)

r e m i s s i o n comparable ot tath observed nistnietap dseretiimdan ctepenatre idennatiam ta 5 0 mg /ek.we (Adapted from eecnerefR )9 にて低疾患活動性になった患者のエタネルセプトを

25mg

j

週に減量しでも約80% で低疾患活動性を維 持し関節破壊防止効果もほとんど変わらなかった が,中止すると約40% の低疾患活動性維持にとどま り,関節破壊も進行するという報告であった ig.(F

3

)

.

さらに,長期擢患で比較的疾患活動性が高いR A 患者にエタネルセプト

50mg

j

週+ M T X を投与し たのち,低疾患活動性になった患者に対しエタネル セプトを中止しその後に再燃が起こってもエタネ ルセプトを再投与することで有効性を示した

DOS-ERA 試 験 も 報 告 さ れ た ザ ま た 早 期R A において エタネルセプト

50mg

j

週が有効で、あれば,その後の エタネルセプト減量や休薬,さらには drug-free r閃-e mission も目指しうる可能性を示す試験 (PRIZE 試 馬験食)の報告もあり~lべl 点カか、らも大変興味深いものでで、ある. 安全性はレジストリーや調査時期,解析方法,副 作用の種類により異なるものの 他のTNF 阻害薬 (抗体製剤)と比較するとエタネルセプトの安全性は やや高いとされている. 13.894 例を対象に実施され た市販後全例調査(6 ヵ月間)では副作用が 26 .7 % , 重篤な副作用が4.5% に認められた(Table )2 久 Co-chrane レビューのメタアナリシスでも安全性は他 の生物学的製剤よりも高い円血中半減期が短いこ とは感染症などの有害事象が生じた場合に,免疫抑 制作用が早く消失するため,安全性の面からはメ リットである.また,他の抗体製剤とは異なり胎盤 通過性が低いことから妊婦にも比較的安全な薬剤と して認識されている. 3 ) アダリムマブ (adalimumab [ヒュミラ ③

)

J

完全ヒト型抗TNFα モノクローナル抗体で, 40 m g を2 週毎に皮下投与する. 2008 年に日本でR A への適応が承認された有効性は臨床症状の改善, 骨関節破壊の進行防止 身体機能の改善のすべてに おいて多くの臨床試験により確認されており,全世 界で最も使用されている生物学的製剤である. M T X と併用が原則であるが,インブリキシマブ と異なり単独投与も可能である. しかしながら,本 邦にて施行された発症早期のM T X 未使用の R A 患 者に対する HOPEFUL1 試験において,アダリムマ ブと M T X の併用治療は, 60% 以上において関節破 壊を抑制し, M T X 単独治療に比べて統計学的に有 意に優れた関節の構造的損傷防止効果および臨床症 状の改善効果が示された(Fig.4) 円 この結果をふま えて抗リウマチ薬による治療歴がない場合も使用で きるという適応追加が認められた. 海外で行われた OPTIMA 試験においても発症早期のR A に対し,ア ダリムマブをM T X 併 用 下 に 導 入 し 疾 患 活 動 性 お よび関節破壊進行抑制ともに良好な成績が得られた ことが報告されており,早期から治療介入の優位性

(7)

3

0

2

5

2

0

ω15

ω

210

5

-5

-1

0

M

T

X

(N=161) ー

m

i

l

a

d

A

u

m

a

b

+ M

T

X

(N=171)

0

.

2

5

35.4%

0

.

5

6 2 .0%

'

0

.

7

5

d

嶋 崎 町 田

..

'

'

ー ・

0

.

5

MTX: etaxertohteM .:, tmTSS: ngeCha nideifidom latoT prahS ercoS F i g . 4 Inoitibihn fotnioJ Damage by Adalimumab + metaxtreteoh (MTX) usrsve MTX a l o n e nistneitaP thwi lyarE Rheum adiot sitirhtrA ni eht HOPEFUL1 :ydutS A Cumula -t i v e ytilibaborP tolP Change fo )1L( ni eht mTSS eorSc from eht enliesaB

The HOPEFUL1 Study detaluaev eht ycaciffe fo adalimumab + MTX vsusre MTX aenol a

s

measured ngsiu eht van red edijeH deifidom Sharp erocs (mTSS) ta week i62 n -apaJ n

e s

e stneitap thiw ylrae RA who had ton ylsouiverp deiveecr MTX. The ontinabicom o

f adalimumab and MTX syltnacifingi stibihni tnioj damage compared thwi MTX .enola S t r u c t u r a l noissiemr denifed sa1Lm TSS く0.5 is deveicha ni %0.26 pfostneita detaret thwi adalimumab + MTX. petdadA( from encreefeR )41 を支持しているベ また,発症早期でMTX 未使用,生物学的製剤未使 用のRA 患者に対し,様々な投与量のMTX を併用 し , MTX 投与量別に有効性,血中薬物動態,安全性 を 比 較 し た 初 め て の ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 (CON-CERTO 試験)では, MTX10mg /週までは, MTX の用量依存性に,アダリムマブ血中濃度上昇ととも に臨床的な有効性も増加傾向であったが, MTX10 mg /週と MTX20mg /週で、は,アダリムマブの有効 性には有意差を認めなかったという試験である円 これらの結果から アダリムマブはMTX と併用す ることにより効果が最大化されることが示され, MTX の併用量にはまだ議論の余地はあるものの, MTX と併用で用いることが基本であると考えられ る. さらに, PREMIER 試験は, MTX 投与歴のない早 期RA 患者に対するアダリムマブ +MTX 併用群と アダリムマブ単剤群またはMTX 単剤群の2 年間の 二重盲検無作為化比較試験であり,試験終了から オープンラベルで全試験群の患者にアダリムマブ投 与が可能になり,医師の判断により MTX 併用も許 可された.最近, 0 年間にわたる結果が公表され,1 アダリムマブ+MTX 併用群の0 年継続例におけ1 る臨床的寛解達成率は

75.6%

,低疾患活動性達成率 は

92.3%

と非常に良好な結果が得られた17) 同時に 1 0 年にわたる骨関節破壊の抑制効果も示され,最初 の

2

年間の治療戦略の違いにより生じた関節破壊に おける差が埋まらないことも明らかとなった. 前述のOPTIMA 試験などで示すように発症早期 からのアダリムマブ投与を行うことやPREMIER 試験のように長期にわたりアダリムマブ投与を行う ことは,優れた効果が得られる一方で,医療経済学 的には問題となりうる.アダリムマブの中止に関す る報告としては,本邦で行われたHONOR 試験があ る.これは日常臨床下(平均擢病期間約 7 年)にお けるアダリムマブの休薬を試みた試験である一 ァ ダリムマブ投与により,臨床的な寛解達成し少なく とも寛解を

6

ヵ月以上維持した症例に対し,

1

年間 のアダリムマブ休薬を行ったところ,

48%

が寛解 を,また

62%

が低疾患活動性を維持することができ た.サブ解析において RA 擢病期間 2 年以下の早期 群において,寛解,低疾患活動性ともに有意に高い 維持率を示した.なお,この HONOR 試験を含めた 最近の生物学的製剤の休薬に関するレビューが報告

(8)

-193-されている19) 日本人における安全性は,先行薬と同様に

1

3

8

9

4

例を対象に市販後全例調査が行われ (6ヵ月間),副 作用が

2

3

.

5

%

,重篤な副作用が

4.3%

に認められた

(

T

a

b

l

e

2

)

20). 副作用では投与部位反応と肺炎をはじ めとする感染症が最も重要である.やはり抗体製剤 なので結核に対するスクリーニングと予防措置は必 要である21)

4

)

ゴリムマブ

(golimumab

[シンポニー⑧

J

)

完全ヒト型抗

TNFα

モノクローナル抗体で,

4

週間毎に皮下注射する.欧米では

2

0

0

9

年に適応が承 認された.日本では

2

0

1

1

7

月に承認された

.MTX

併用でゴリムマブ

50mg

4

週毎に皮下注射する のが標準的であるが,単剤

(MTX

非併用)で

1

0

0

mg

を投与,または

MTX

併用でゴリムマブ

100mg

を投与することも可能である玖日本人

RA

患者を 対象とした臨床試験において,

RA

の疾患活動性,関 節破壊進展抑制効果 身体機能改善効果および安全 性が確認されている22)23) 日本人

RA

患者を対象とす る日常診療下でのゴリムマブの有用性の検討も報告 されている24) なお海外にて施行された

GO

・同

AFTER

試験では2

前治療薬に

TNF

阻害薬が入った後のゴリムマブの 有効性を

1

6

0

週にわたって確認した.その結果,ゴ リムマブを

2

剤目

3

剤目

4

剤目の

TNF

阻害薬と して使用した場合の

3

群とで比較すると,数が増え るにつれ,効果不十分による中止例,有害事象によ る中止例が増える傾向にあることが示唆された.ゴ リムマブは他の

TNF

阻害薬からの切り替えでも有 効であることが本試験で証明されているが,

4

剤目 の

TNF

阻害薬として使用した場合は,

2

剤目,

3

剤目の

TNF

阻害薬として使用した場合に比べて, その有効性は大きく落ちる傾向にあった25) また,

GO-AFTER

試 験 の

5

年 間 の 検 討 も 発 表 さ れ , 前

TNF

阻害剤治療を中止した活動性

RA

患者におけ る,

5

年間のゴリムマブの安全性と有効性が確認さ れたお 安全性については多くの臨床試験により検証され ているが,わが国では

4

番目の

TNF

阻害薬である ために市販後全例登録調査は実施されていない.契 約施設のみにおける市販後調査の結果を

T

a

b

l

e2

に 示す.

5

)

セルトリズマブペゴル

(

c

e

r

t

o

l

i

z

u

m

a

bp

e

g

o

l

[シムジア③

J

)

PEG

化 し た ヒ ト 化 抗

TNFα

抗体製剤であり,

5

番目の

TNF

阻害薬である.欧米では

2

0

0

9

年に,日 本では

2

0

1

2

1

2

月に承認された.抗ヒト

TNFα

モノクローナル抗体の

Fc

領域を除いた

F

a

b

'

断片 に,ポリエチレングリコール

(PEG)

を結合させた 世界初のベグ化抗

TNF

抗体医薬品である.

Fc

部分 を欠くことで細胞障害性がなく 好中球からの脱頼 粒もないため,細胞障害性が低く,またポリエチレ ングリコール化にて血中半減期の延長や抗原性の低 下が期待できる.

1

400mg

を初回,

2

週後,

4

週後 に 皮 下 注 射 し 以 後

1

200mg

2

週間の間隔ま たは

1

400mg

4

週毎に皮下注射する.投与開 始時に頻回投与する負荷投与

O

o

a

d

i

n

gd

o

s

e

)

がある ことで効果発現が早いことが特徴である. 日本で行われた臨床試験では セルトリズマブペ ゴル

+MTX

併用の

]-RAPID

試験幻)とセルトリズマ ブベゴル単剤の

HIKARI

試験お)の成績が報告され, それぞれ臨床症状 身体機能の改善と関節破壊の進 行が確認されており,

MTX

非併用でも有効性は高 い.また,

MTX

未治療で予後不良因子をもっ早期

RA

におけるセルトリズマブベゴル

+MTX

併用投 与群の

MTX

単剤群に対する有効性検証試験である

C-OPERA

試験が報告されたーセルトリズマブペゴ ル

+MTX

併用投与群では,

MTX

単独治療に比べ て,有意に優れた

5

2

週後の骨破壊抑制効果を示した

(

F

i

g

.

5

)

.

この結果をもとに,アダリムマブと同様に 抗リウマチ薬による治療歴がない場合も使用できる という適応追加が認められた.また,この試験にお いて興味深いのは

MTX

の用量に関する結果であろ う.

MTX

の用量は両群ともに原則として

8mg/

週 か ら 開 始 し 安 全 性 に 問 題 が な い 場 合4週後に

1

2

mg/

週,

8

週後に

16mg/

週に急速に増量するという 本邦初の試みであった両群ともに

8

週後に

16mg/

週まで増量できたのは

40%

弱であり,最終観察時点 の

5

2

週時において

16mg/

週が維持できていたのは

30%

程度であった.このことから日本人においては

MTX

を安全に使用できる用量が海外よりも少ない 可能性が示唆された. 一方,安全性に関してだが,

Cochrane

レビューの メタアナリシスにおいて他の

TNF

阻害薬と比較し て感染症の頻度が高い可能性が指摘されておりl

ゴリムマブと同様にわが国での市販後全例登録調査 は行われていないが, 日本人における安全性に関し ては何らかの検証が必要であろう.また,エタネル セプトと同様に,他の抗体製剤とは異なりほとんど 胎盤を通過しないことが知られており30) 今後,妊婦

(9)

-194-Placebo+ MTX group(N=157) ベ ト CZP+ MTX group(N=158) n U F h u n U F O n U F O n U F O n U E U n U E U n U F O n U F O F h d E U 凋 斗 d 斗 司 、 u 司 d n L n 4 4 1 4 l 一 414l 一 一 ω ω ト EC 一 ω C 一 一 ω ω 悶 心 E O ﹂ 半 ω 白 c c z o 100 (%)

*

:

p<O.05 vs placebo+ MTX group Fisher's exact test MTX: Methotrexate, CZP: Certolizumab pegol, mTSS: modifiedTotal Sharp Score 80 40 60 Cumulativeprobability 20

Fig. 5 lnhibition of Joint Damage by Certolizumab Pegol + methotrexate (MTX) versus MTX alone in Patients with Early Rheumatoid Arthritis in the C-OPERA Study: A Cu-mulative Probability Plot of Change (会)in the m TSS Score from the Baseline

The C-OPERA Study evaluated the efficacy of certolizumab pegol + MTX versus MTX alone as measured by using the van der Heijde modified Sharp score (mTSS) at week 52 in MTX-naIve Japanese patients with early RA.The combination of certolizumab pegol and MTX significantly inhibits joint damage compared with MTX alone. Structural re】

mission defined asL1mTSS<O.5 is achieved in 82.9% of patients treated with certolizum -ab pegol + MTX. (Adapted from Reference 29)

トシリズマブ (tocilizu -抗lし

6

受 容 体 抗 体

[アクテムラ

@

]

)

トシリズマブは,生物学的製剤としては唯一のヒ ト化抗ヒト

1

L

-

6

受容体モノクローナル抗体である. トシリズマブは,膜結合型および可溶型

1

L

-

6

受容体 と結合することにより

1

L

-

6

の受容体への結合を競 合的に阻害し免疫担当細胞における

1

L

-

6

シグナル の伝達を阻害する.その結果,

1

L

-

6

を介する炎症反 応を著しく抑制する. 日本で開発され,世界に先駆 けて日本で発売された点でも他の生物学的製剤と異 なる.

2

0

0

8

年に静注製剤,

2

0

1

3

年に皮下注製剤が発 売され,同一薬剤で

2

つの投与経路を持つ初めての 生物学的製剤となった.なお,本邦におけるトシリ ズ、マブ皮下注射単剤使用の

2

年間にわたる有用性と 安全性は, MUSASH1 studyの長期試験で明らかと されているお トシリズマブの臨床症状の改善のみならず骨破壊 抑制効果や身体機能改善効果は国内外の多くの臨床 試験により証明されている.これまで欧米では生物 学的製剤の第一選択薬は

TNF

阻害薬であり,最初 の

TNF

阻害薬に対して効果不十分の場合にトシリ

3

.

mab - 195-にも比較的安全に使用できうる薬剤としての位置づ けも期待されている. 6)インフリキシマブBS

(

i

nfliximab BS リキシマブBS

i

N

K

J

]

)

生物学的製剤のジェネリックともいえるバイオシ ミラーの開発が開始されている.既に数社が

TNF

阻害薬のバイオシミラー開発を開始しており, 日本 でもセルトリオン社(韓国)の

CT-P13

の開発が開始 された.

CT-P13

はインブリキシマブであり, レミ ケード@と同じ一次配列を持つバイオ後続品である. 海 外

1

9

ヵ国にて実施された先行品であるレミケー ド@との同等性が確認できた試験や31) 本邦における 薬物動態および有効性や安全性の検討にて,先行品 と の 同 等 性 , 同 質 性 が 確 認 さ れ た と い う 結 果 を 受 け32) 本邦でも

2

0

1

4

1

1

月より

RA

に対して使用 可能となった.レミケード@と同様の有効性が期待さ れるうえにジェネリック扱いのため薬価がレミケー ド@の約

7

割の薬価であり医療経済学的インパクト は大きいことが予想される.今後,先行品からの切 り替え試験の結果や継続試験の結果が国内外より発 表される予定である. [インフ

(10)

p=O.19 a=5.65, 95%CI ・(2.41,13.71) (6%0 ) 50 喝

d •

z

o

帥 叫 40 l! m~ 30 O

E

20

α

e

ω

w

3 10

Tocilizumabadd-on strategy group Tocilizumab monotherapy group (n=277) (n=276) MTX: Methotrexate, DAS28: Disease Activity Score Fig. 6 Diseaseactivityscoreof28 (DAS28) Remission Ratesat Week 24 withTocilizumab Add-on StrategyversusTocilizumab Monotherapy inMethotrexate (MTX) Inadequate Responders withRheumatoid Arthritisin theACT-RAY Study

Patientswith activeRA and an inadequate response toMTX were randomly assignedin a double-blind method to continue MTX with theadditionoftocilizumaborreceivetocili -zumab alone(switched to tocilizumab monotherapy). DAS28 remissionratesat week 24 are not significant1y different between thesegroups, suggestingthat tocilizumab might be usefulasmonotherapy. (Adapted from Reference35)

ズマブが使用される位置づけであったが,

EULAR

(欧州、いjウマチ学会)の学会ガイドラインからの

2

0

1

3

年度版リコメンデーションでは,

TNF

阻害薬 と並んで第一選択の生物学的製剤として取り上げら れている34) トシリズマブは

MTX

併用が基本であるが,

MTX

非併用でも優れた臨床効果を示し,

MTX

が使えな い場合の選択肢一つであることが大きな特徴であ る.これは,

MTX

不応性の疾患活動性を有する

RA

に対し, トシリズ、マブを追加する群と

MTX

を中止 しトシリズマブに切り替えするスイッチ群の

2

群に 無作為に割り付け,

2

年間にわたり比較しトシリズ マ ブ の 単 剤 療 法 で の 十 分 な 効 果 を 認 め た

ACT-RAY

試験の結果に基づいているお)(Fig.6). トシリ ズマブの単剤療法での有用性は,

MTX

不応性の

RA

に対する

TNF

阻害薬であるアダリムマブの単剤療 法との直接比較試験である ADACTA試 験 で も 証 明されているゲ 安全性に関しては, 日本で市販後全例調査により 7,

9

0

1

例で安全性の検討がなされたー 副作用発現頻 度は

3

8

.

0

%

,そのうち重篤な副作用発現頻度は

7

.

5

%

であった

(

T

a

b

l

e2

)

.

重篤な副作用のなかでも感染症 の頻度がもっとも高

TNF

阻害薬の発現頻度であっ たが

(

3

.

5

%

に 先 行 す る

TNF

阻害薬における発現頻 度と大きな差を認めなかった.高齢,長期の,罷病, 呼吸器系疾患の既往・合併,ステロイド剤の併用が 重篤な感染症の危険因子であった.また

TNF

阻害 薬とは異なり,好中球数の減少,血清コレステロー ル値の上昇,頻度は少ないながらも腸管穿孔などの ユニークな有害事象が認められた.なお, トシリズ マブの特性上,感染症が起こっていても発熱が起こ らない,

CRP

値や血沈値などの炎症性マーカーが上 がらずに炎症症状をマスクしてしまうことがあり, 注意を要する.最近, 日常診療におけるトシリズ、マ ブの長期にわたる安全性の検証試験として,市販後 全例調査の

3

年間の長期試験の結果も公表され,悪 性腫蕩は

3

年にわたり発症率に変化なく,重篤な感 染症や心機能障害は経時的に発症率が低下したこと が示されたゲ また,前述したように生物学的製剤の 年間薬剤費は約 100~160 万円と非常に高価である が,その中でトシリズマブの薬価は低めに設定され ている.本邦における

RA

の医療経済学的研究とし

(11)

P

a

t

i

e

n

t

s

f

r

e

e

from radiographic mTSS progression*

、 .J ' h u e -n u n u n v n u n u ' t n u n o n o s 守 内 ζ 的 制 ZO 一 割 帽

a

恥 0 0 0 伺 宮 ・ ﹄ OU ﹄

o

a

59.5 The error bar indicates95%CI.

2

*Definedas Genant-modified Sharp total score壬o as-observed population 3

4

5 (years)

Fig.7 Inhibition of

J

oint Damage over 5 Years of Treatment with Abatacept in Patients with Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate (MTX) in the AIM Study

In the AIM Study, biologics-naive patients with RA and an inadequate response to MTX were randomly assigned to receive MTX in combination with abatacept or placebo. The two groups were monitored for 1 year, followed by open-label abatacept treatment in Year 2 and beyond. Over the 5-year follow-up, approximately half the patients remain free from radiographic progression of joint damage as assessed using the Genant-modi -fied Sharp score, indicating that abatacept inhibits joint damage with long-term results. (Adapted from Reference 41) て,東京女子医科大学附属謬原病リウマチ痛風セン ターで施行されている RA患者に対する前向きコ ホート研究である IORRA調査を用いてトシリズマ ブの費用対効果の検討を行った一 日本人RA患者 においてトシリズマブを使用することは長期的には 妥当であり,医療経済学的には有用であるという可 能性が示された

4

.

T

細 胞 選 択 的 共 刺 激 調 節 剤 ア バ タ セ プ 卜

(

a

b

a

t

a

c

e

p

t

[オレンシア

@

]

)

アバタセプトは, RA炎症の上流に位置する抗原 提示細胞と T細胞間の共刺激シグナルを阻害する ことでT細胞の活性化を抑制し下流の炎症性サイ トカイン産生を抑制することにより,抗リウマチ作 用を有する薬剤である. T細胞を活性化させる際の 共刺激シグナルである CTLA4と IgGを結合させた 生物学的製剤である.T リンパ球の活性化を抑制す るため,抗サイトカイン療法よりもより病因に近い 治療と言えるかもしれない.米国では

2

0

0

5

年に承認 され,日本では

2

0

1

0

年に静注製剤が,

2

0

1

3

年に皮下 注製剤が発売され

2

つの投与経路を有する薬剤に なった皮下注製剤の承認は点滴静注製剤との比較 で同等の効果が得られたとする ACQUIRE試験の 結果に基づいている? 他の生物学的製剤のように サイトカインの作用を直接阻害するものではなく,

T

細胞の活性化を抑制することによりサイトカイン 産生を低下させるため 他の生物学的製剤に比して 臨床効果の発現は比較的緩徐であるが,臨床症状の 改善,骨関節破壊進行防止,身体機能の改善などの 効果は検証されている.EULAR (欧州、│リウマチ学 会)の学会ガイドラインからの

2

0

1

3

年度版リコメン デーションでは,

TNF

阻害薬,トシリズマブと同様 に第一選択の生物学的製剤として取り上げられてい る34) アバタセプトに関する最近の話題としては,メト トレキサートの効果が不十分な患者を対象とした第 一選択の生物学的製剤としてのアバタセプトの有用 性をみたAIM試験の 5年間の延長試験の結果が発 表され,臨床効果や関節破壊抑制効果が長期にわた り維持されていたことが報告された (Fig.7)

た, AMPLE試験は RA患者に対して MTX併用下 で

2

種類の生物学的製剤(アパタセプトとアダリム マブ)を直接比較した初めての試験であり,アバタ セプトのアダリムマブに対する非劣性が証明され た? そのサブ解析において予後不良因子とされて いる抗環状シトルリン化ペプチド抗体(ACPA)やリ ウマトイド因子 (RF)がベースライン時点において

(12)

高値であるほどアバタセプトの有効性が高いとの報 告(論文化は未)や,

ACPA

1

つである抗

CCP

抗体陽性症例や前治療としての

TNF

阻害薬の使用 数が少ないほどアバタセプトの継続率が高かったと する報告吋ま,今後,アバタセプトの有効性の予測を 行う上で大変興味深い報告であると思われる.最近, 本邦における日常診療下でのアバタセプトとトシリ ズマブの有効性を,患者背景を傾向スコアによる マッチングでそろえて,直接比較した試験が報告さ れた必有効性・継続率は同等だが,アバタセプトで は

RF

陽性症例に有効性が高く認められ,有効性を 認める患者背景が異なっていた.さらに,本邦で行 われた試験により寛解後のアバタセプト中止の可能 性も示唆されている? 安全性に関しては,新しいクラスの初めての薬剤 であることから市販後全例登録調査が実施された が,高齢の

RA

患者や他の生物学的製剤からのス イッチ症例が多いなどの厳しい患者背景だったにも かかわらず,他の先行薬と比較すると有害事象,感 染症などの重篤な副作用頻度は低いようである

(

T

a

-ble 2) (現在,論文投稿中).このような結果をふま え,高齢で

MTX

が十分に使用できないような

RA

患者などでの使用が期待されている.

5

.

生物学的製剤の安全性に関して 生物学的製剤の安全性に関しては,個々の

RCT

臨床研究や,そのメタ解析,登録コホートにおける 観察研究などの多くが報告されている.特に

TNF

阻害薬においては, どの報告でも感染症,特に結核 などの潜在性感染の再燃や日和見感染症が増加する ことでは一致しており,これに関しては確立した事 実と考えて良い.このような感染症は

TNF

阻害薬 の投与開始後のより早期に多いとされている.最近 のメタ解析の報告によると,生物学的製剤の使用は, 非使用者と比し有意に重篤な感染症のリスクが増加 したことが示されている46) ただしインフリキシマ ブ,アダリムマブ,ゴリムマブ,セルトリズマブベ ゴルの抗体製剤に比してエタネルセプトでは感染の 頻度が少ないことが複数の報告で明らかになってい る削)47) また,本邦で

RA

患者に対する生物学的製 剤(先行

6

製剤)の使用成績調査の結果によると, アパタセプトにおいては感染症などの重篤な副作用 を含めた副作用発現率が低い可能性が示唆されてい る.しかし各製剤の登録時の患者背景や時代背景 の違いから,単純に比較することは妥当ではないこ とに留意すべきである. また,結核については,スペインの生物学的製剤 投与症例のレジストリーである

BIOBADASER

か らの報告によると48) 適切な結核スクリーニングが 行われるようになった

2

0

0

3

年以降においてインフ リキシマブ,エタネルセプト,アダリムマブで発症 リスクの統計学的有意差は認められなかったとする 一方,エ夕ネルセプト使用者でで、はインフリキシマブ, アダリムマブブpの抗体製剤と比し 有意に低率でで、あつ たとの報告もある却紛州)河5

0

r

e

g

i

s

t

r

y

を用いて,生物学的製剤使用者と非使用者 で結核発症のリスクを一般集団と比較した興味深い 報告がある51)生物学的製剤非使用者での結核発症 のリスクは発売当初と比べて,経時的に減少傾向に あるものの,生物学的製剤使用・非使用に関わらず,

RA

患者においては一般集団と比し結核発症のリス クが高いことが示されている.

RA

患者の日和見感染のーっとして臨床的に重要 な

P

n

e

u

m

o

c

y

s

t

i

sj

i

r

o

v

e

c

i

肺炎が,

TNF

阻害薬投与 中に生じる可能性が指摘されており,リスク因子も 同定されている別3) 次に悪性腫蕩についてであるが

TNF

阻害薬の標 的分子である

TNF

はもともと腫蕩壊死因子として 発見された分子であり,

TNF

抑制にて悪性新生物が 増える可能性が示唆されてきた.しかし現在まで の報告では悪性新生物が明らかに増えるとする報告 は少なく,全癌病変が増加するとは考えられていな いM刊附)河5臼一5 生 し 特 に 活 動 性 の 強 い

RA

患者でで、は頻度が増加す ることが多くの報告でで、明らかでで、ある56ω このため,

TNF

阻害薬投与により悪性リンパ腫が増加するか どうかについては結論が出ていない.今後も長期に わたるデータの蓄積による検討が望まれる. 最後に,生命予後に関してであるが,究極のアウ トカムである死亡を減少させるかどうかに関しては まだ十分なエピデンスは得られていない.

RA

は一 般人口よりも死亡率が高く,

SMR(

標準化死亡率比) が1.

2

-

-

2

.

0

程度と報告されている.生物学的製剤投 与により,心筋梗塞をはじめとする動脈硬化性合併 症の頻度は減少することが期待されている.悪性新 生物の発症を増やすことはほぼ否定されているが, 感染症が増えることはどの研究結果でも共通してお り,これらを総計して,死亡率が増えるか減るかを 検討せねばならない.現在までに日本人

RA

患者の 死亡率を検討した結果で生物学的製剤投与により死 亡率は増加しないという結果や5

TNF

阻害薬の使

(13)

-198-用が生命予後を改善させたという報告坊)も散見され るようになったが, 日本人

RA

患者の死因は海外と 異なることも知られており,今後も日本人

RA

患 者 の 長 期 に わ た る デ ー タ の 蓄 積 に よ る 検 討 が 望 ま れ る. おわりに 上述のように生物学的製剤の登場は,これまでの

RA

の 治 療 体 系 を 大 き く 変 貌 さ せ た こ れ ま で 十 分 な治療のできなかった

RA

患者に対して,疾患の進 行を明らかに抑制しうる手段をリウマチ医が持ちえ たことは大きな進歩である.しかし一方で、,まだ 解決できていない問題点が多数残されているのも事 実である. 日常診療では合併症などによる安全性の 問題や医療経済的な問題などからすべての患者に使 えるわけではないこと,感染症の増加などの安全性 の問題,高額な薬剤費,治療反応性の予測がまだ十 分にできないこと,二次的な効果減弱,いつまで投 与が必要なのか,生物学的製剤の休薬は可能か,生 命予後は改善できるのかなど まだまだ解決すべき 課題が多いのが現状であり,これからの国内外から の 報 告 の 蓄 積 に よ り 明 ら か に さ れ る こ と が 望 ま れ る. なお,日本リウマチ学会では,これらの

TNF

阻害 薬をはじめとする各生物学的製剤投与に関するガイ ドラインを策定し,ホームページに掲載しているの で,使用に際してはぜひともご確認いただきたい. 開示すべき利益相反状態はない. 文 献

1)Smolen JS, Han C, Bala M et al: Evidence of radio -graphic benefit of treatment with infliximab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients who had no clinical improvement: a detailed subanalysis of data from the anti-tumor necrosis factor trial in rheumatoid arthritis with concomitant therapy study. Arthritis Rheum 52: 1020-1030,2005 2) Takeuchi T, Miyasaka N, Tatsuki Y et al: Base -line tumour necrosis factor alpha levels predict the necessity for dose escalation of infliximab therapy in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 70: 1208-1215, 2011 3) Klarenbeek NB, Guler-Yuksel M, van der Kooij SM et al: The impact of four dynamic, goal-steered treatment strategies on the 5-year outcomes of rheumatoid arthritis patients in the BeSt study. Ann Rheum Dis 70: 1039-1046,2011

4) van den Broek M, Dirven L, Klarenbeek NB et al: The association of treatment response and joint damage with ACPA-status in recent-onset RA: a subanalysis of the 8-year follow-up of the BeSt study. Ann Rheum Dis 71: 245-248, 2012

-19少ー

5) Tanaka Y, Takeuchi T, Mimori T et al: Discon -tinuation of infliximab after attaining low disease activity in patients with rheumatoid arthritis: RRR (remission induction by Remicade in RA) study. Ann Rheum Dis 69: 1286-1291,2010 6) Takeuchi T, Tatsuki Y, Nogami Y et al: Postmar -keting surveillance of the safety profile of inflixi -mab in 5000 J apanese patients with rheumatoid ar -thritis. Ann Rheum Dis 67: 189-194,2008 7) Klareskog L, van der Heijde D, de Jager JP et al: Therapeutic effect of the combination of etanercept and methotrexate compared with each treatment alone in patients with rheumatoid arthritis: double -blind randomised controlled tria.lLancet 363: 675 -681,2004

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9) Smolen JS, Nash P, Durez P et al: Maintenance, re開 duction, or withdrawal of etanercept after treat -ment with etanercept and methotrexate in patients with moderate rheumatoid arthritis(PRESERVE): a randomised controlled tria.lLancet 381: 918-929, 2013 10) van Vollenhoven RF, ostergaard M, Leirisalo -Repo M et al: Full dose, reduced dose or discon -tinuation of etanercept in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2015 [Epub ahead of print] 11) Emery P, Hammoudeh M, FitzGerald0 et al: Sus -tained remission with etanercept tapering in early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 371: 1781-1792, 2014 12) Koike T, Harigai M, Inokuma S et al: Postmar -keting surveillance of safety and e妊'ectivenessof etanercept in J apanese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumato121: 343-351, 2011 13) Singh JA, Wells GA, Christensen R et al: Adverse effects of biologics: a network meta-analysis and Cochrane overview. Cochrane Database Syst Rev CD008794, 2011 14) Takeuchi T, Yamanaka H, Ishiguro N et al: Adalimumab, a human anti-TNF monoclonal anti -body, outcome study for the prevention of joint damage in J apanese patients with early rheuma -toid arthritis: the HOPEFUL 1 study. Ann Rheum Dis 73: 536-543, 2014

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(14)

tis: lO-year E旺icacyand Safety of Adalimumab from the Randomized Controlled PREMIER Trial with Open-label Extension. J Rheumatol 41: 5-14, 2014

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19) Yoshida K, Sung YK, Kavanaugh A et al: Biologic discontinuation studies: a systematic review of methods. Ann Rheum Dis 73: 595-599, 2014 20) Koike T, Harigai M, Ishiguro N et al:Safety and effectiveness of adalimumab in J apanese rheuma -toid arthritis patients: postmarketing surveillance report of出efirst 3,000 patients. Mod Rheumatol 22:498-508,2012

21)Dixon W G, Hyrich KL, Watson KD et al: Drug -specific risk of tuberculosis in patients with rheu -matoid arthritis treated with anti-TNF therapy: re -sults from the British Society for Rheumatology Bi -ologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 69: 522 -528,2010 22) Takeuchi T, Harigai M, Tanaka Y et al: Golimu胴 mab monotherapy in J apanese patients with active rheumatoid arthritis despite prior treatment with disease-modifying antirheumatic drugs: results of the phase 2/3, multicentre, randomised, double -blind, placebo-controlled GO-MONO study through 24 weeks. Ann Rheum Dis 72: 1488-1495, 2013 23) Tanaka Y, Harigai M, Takeuchi T et al: Golimu -mab in combination with methotrexate in J apanese patients with active rheumatoid arthritis: results of theGO幽FORTHstudy. Ann Rheum Dis 71: 817-824, 2012

24) Sato E, Tanaka E, Nakajima A et al: Assessment of the e旺ectivenessof golimumab 50・mgand 100 -mg regimens in patients with rheumatoid arthritis in daily practice. Mod Rheumato125: 528-533, 2015 25) Smolen JS, Kay J, Landewe RB et al: Golimumab

in patients with active rheumatoid arthritis who have previous experience with tumour necrosis factor inhibitors: results of a long-term extension of the randomised, double幽blind,placebo-controlled GO-AFTER study through.week 160. Ann Rheum Dis 71: 1671-1679, 2012

26) Smolen JS, Kay J, Doyle M et al: Golimumab in pa -tients with active rheumatoid arthritis after treat -ment with tumor necrosis factor αinhibitors: find -ings with up to five years of treatment in the multi回 center, randomized, double-blind, placebo-contro -lled, phase 3 GO-AFTER study. Arthritis Res Ther 17:14,2015 27) Yamamoto K, Takeuch ハ U n U つ 白 KARI randomized, placebo-controlled tria Mod .l Rheumato124:552-560,2014

29) Atsumi T, Yamamoto K, Takeuchi T et al: The first double-blind, randomised, parallel-group cer -tolizumab pegol study in methotrexate-naive early rheumatoid arthritis patients with poor prognostic factors, C-OPERA,shows inhibition of radiographic progression. Ann Rheum Dis 2015 [Epub ahead of print]

30) Mahadevan U, Wolf DC, Dubinsky M et al: Pla -cental transfer of anti-tumor necrosis factor agents in pregnant patients with inflammatory bowel dis -ease. Clin Gastroenterol Hepatolll: 286-292, 2013 31)Y 00 DH, Hrycaj P, Miranda P et al: A random司

ised, double-blind, parallel-group study to demon幽 strate equivalence in e旺icacyand safety of CT-PI3 compared with innovator infliximab when coadmin -istered with methotrexate in patients with active rheumatoid arthritis: the PLANETRA study. Ann Rheum Dis 72: 1613-1620,2013

32) Takeuchi T, Yamanaka H, Tanaka Y et al: Evaluation of the pharmacokinetic equivalence and 54・weeke旺icacyand safety of CT-PI3 and innova -tor infliximab in J apanese patients with rheumatoid arthritis. Mod Rheumatoll-8: 2015 [Epub ahead of print]

33) Ogata A, Amano K, Dobashi H et al: Longterm Safety and Efficacy of Subcutaneous Tocilizumab Monotherapy: Results from the 2-year Open-label Extension of the MUSASHI Study. J Rheumatol 42: 799-809,2015

34) Smolen JS, Landewe R, Breedveld FC et al: EU-LAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 up -date. Ann Rheum Dis 73: 492-509, 2014

35) Dougados M, Kissel K, Sheeran T et al: Adding tocilizumab or switching to tocilizumab monother開 apy in methotrexate inadequate responders: 24幽 week symptomatic and structural results of a 2 -year randomised controlled strategy trial in rheu -matoid arthritis (ACT-RA Y). Ann Rheum Dis 72: 43-50,2013

36) Gabay C, Emery P, van Vollenhoven R et al: To -cilizumab monotherapy versus adalimumab mono-therapy for treatment of rheumatoid arthritis(AD -ACT A ): a randomised, double-blind, controlled phase 4 tria L.lancet 381: 1541-1550,2013 37) Koike T, Harigai M, Inokuma S et al: Effective -ness and safety of tocilizumab: postmarketing sur帽 veillance of 7901 patients with rheumatoid arthritis in J apan. J Rheumato141: 15-23, 2014

38) Yamamoto K, Goto H, Hirao K et al: Longterm Safety of Tocilizum

(15)

2 0 1 5 4 0

) Genovese MC , Tena CP , Covar ・Is・iabu A e at:l S u b c u t a n e o u s tpeactbaa rof eht tnematter rfo-ueh m a t o i d :sitirhtra mretgnol atda mfro eht ACQUIRE t r i a .lJ Rheumatol :14 3969-62 , 1420 41) Kremer JM , fyreteP C, llesusR AS e at:l -ongL term ytefas , e五ycaci ,and noitibihni folarutcurts damage onissergorp rveo 5 ysare tfotnmetaer hitw a b a t a c e p t nistneitap thwi diotuamehr sitirhtra ni t h e tpeactbaa ni etauqdeani srendposer ot m e t h o t r e x a t e airt.lJ R1:14aomuteh 7801-7701 ,4012 4 2 ) ffichS M, ttlabnieW ME , telenVa R e at:l -ot-daeH head snoaripmoc sfosuoenatucbu tpecataba usrsev adalimumab rof idtoaeumrh :sitirhtra raey-owt -iffe c a c

y and ytefas sgnidnif from AMPLE airt.lAnn Rheum siD :37 94-68 , 1420 4 3 ) Nuslein HG , A 1t n Re , izazelaG M e at:l -osnogrP t i c srotcaf rof tpectaaba noitneter nistneitap who r e c e i v e d tatsael eon roirp cigoloib :tnega an i-n t e r i m sisylana morf eht anoitvaresbo ,levitcesporp ACTION .yduts BMC teleksolucsuM dorisD :61 1 7 6 ,5012 4 4

) Kubo S, Nakayamada S, Nakano K e at:l Com-p a r i s o n tfo eh e旺seicaci fotpeactbaa and -uzilicot mab nistneitap thiw diaotmuehr sitirhtra by p-or p e n s i t y erocs .ginhctam Ann Rheum siD 5012 [ E p u b ahead pfo]tnir 4 5

) Takeuchi T, Matsubara T, Ohta S e at:l-cigoloiB f r e e noissmier fodehsilbatse diotamuehr sitirhtra a f t e r noitaunitnocsid fo:tpecataba a pevictepsor , m u l t i c e n t r e lanoita, vresbo yduts J ni .napa -naureRh t o l o g y )drofxO( :45 1963-86 , 1502 4 6 ) hSing JA , Cameron C, ihcooalbrooN S e at:l ksiR o fsuoires noitcefni nilacigoloib ntmeeattr fo -ap t i e n t s hitw idtoaeumrh :sitirhtra a scitametsy -er view and .sisylana-atem tecnLa :683 562-852 , 5012 4 7 ) Salmon-Ceron D , Tubach F , yralohtroL 0 ate:l D r u g -s p e c i f i c ksir nfsiosolucrebut-no citsinutroppo i n f e c t i o n s nistneitap gniviecer itna 四TNF pyraeth r e p o r t e d ot eht raey-3 evitcepsorp French RA TIO r e g i s t r y . Ann Rheum siD :07 3266-16 , 1120 4 8

) Gomez ・Reino JJ , Carmona L , Angel zoscalDe M e t a:l reasadboiB .puroG ksiR tfosisolucrebu ni-ap t i e n t s detaert thiw tumor sisorcen rotcaf -ogatna n i s t s edu otetelpomcni noitneverp rfonoitavitcae o ftnetal .noitcefni sitirhtrA Rheum :75 756-76 ,1 2 0 0 7 4 9 ) van elrtDa SA , Fransen J, tiveiK W e at:l-reffiD e n c e ni eht ksir fosuoires snoitcefni nistneitap w i t h datoieumrh sitirhtra detaert thiw -umilada mab bami, xilfni and :tpecrenate stluser from eht Dutch Rheumatoid sitirhtrA Monitoring(DREAM)

r e g i s t r y . Ann Rheum siD :27 090-958 , 1302 5 0

) Tubach F , Salmon D , Ravaud P e alt : skiR fo-ut b e r c u l o s i s sirehigh hitw romut-itna sisorcen rotcaf m o n o c l o n a l ydbointa pyrahet nhat thwi elbulos -ut mor sisorcen rotcaf rotpecer :ypareht The -eerht y e a r evictepsorp French ahcreesR Axed on T-relo a n c e Bfoseiparehtoi .yrtsiger sitirhtrA Rheum :06 1 8 8 4 -1 8 9 4 ,9002

51) Arkema EV , snosnoJ J, Baecklund E e alt : Are p a t i e n t s hitw ditoamuehr sitirhtra llits ta na -ni c r e a s e d ksir tfosisolucrebu and what sieht elor fo b i o l o g i c a l s?ntmeteatr Ann Rheum siD :47 2-121 1 2 1 7 ,5120 5 2 ) Komano Y, aiHarig M, Koike R e at:l Pneumocys -t i sicevorij pneumonia nistneitap thwi idatoeumhr a r t h r i t i s detaert thwi :bamixilfni evita rcepsorte -er view and lortnoc-esac udyst 2fo p1.stneita -irhtrA t i s Rheum :16 213-503 , 9002 5 3 ) gaiHari M , Koike R, lasayiM 王a N P: isystumocne pneumonia detaicossa thwi bamixilfni ni J .napa N E n g l J Med :753 6781-4781 , 7002 5 4

) Lopez ・ovliO M A , Tayar JH , tinezMar ・Lopez JA e t a:l kisR mfosecinagnila pnistneita htiw a-rheum t o i d sitirhtra detaert hitw cigoloib :ypareht a m-tae a n a l y s i s . JAMA :803 809-898 , 2012 5 5 ) gAsklin J, Fahrbach K, Nordstrom B e at:l -anC c e r ksir hitw tumor sisorcen rotcaf ahlpa (TNF) -ni h i b i t o r s : sisylana-atem rfo idezomdna dellortnoc -irt a l s adalimumabfo , epcerntae ,t and bamixilfni gnisu p a t i e n t level .atad loimpediceoamrahP Drug faS :02 1 1 9 -1 3 0 ,1102 5 6 ) teetriMa X, Tubach F, Bagheri H e at:l Lym-phoma pnistneita detaert htiw :FN-Titna stluser fo t h e 3・arye evitcepsorp French RA TIO .yrtsiger Ann Rheum sDi :96 0 0- 44 80 , 1020 5 7 ) Nakajima A , otiaS K , Kojima T e at:l No i-n c r e a s e d ytilatrom nistneitap thiw idatoeumhr ra幽 t h r i t i s detaert thwi :scigoloib stluser from eht -ib o l o g i c s retsiger sfoxi ygolotauehmr setutitsni J ni -a p a n . Mod Rheumatol :32 52-9459 , 1302 5 8 ) iLgnits J, Kekow J, Manger B e at:l ytilatroM ni r h e u m a t o i d :sitirhtra eht actpmi dfoesaesi ytivitca , t r e a t m e n t thiw sdiocitrococulg , TNFαinhibitors and .bamixutir Ann Rheum siD :47 24-514 ,11502

免 疫 ー 掲 載 予 定 一 執筆者 所属 テーマ 掲載号 八木淳二 微生物学免疫学 1.自然免疫と獲得免疫 58 )1( 有 賀 淳 先端生命医科学研究所 .2 腫蕩と免疫ーがんワクチンー 58 )2( 勝又康弘 リウマチ内科 .3 自己免疫性疾患の最近の知見 58 )3( 清水京子 消化器内科 .4 4gGI 関連疾患 58 )4( 5 . アレルギー疾患と免疫異常 槍垣裕子 女性生涯健康センター ①アトピー性皮膚炎 58 )5( 野 中 学 耳鼻咽喉科 ②アレルギー性鼻炎,副鼻腔炎,気管支瑞息 58 )5( 田中栄一 リウマチ内科 .6 免疫学的治療法としての生物学的製剤 58 )6(

Table  1  L t s i   B f o s i c g o o l i A v e l b a l i a r o f t h e Treatment    Rheumatoid  f o i s t i r t h r A n i J  apan
Table  2  L i s t  o f  postmarketing s u r v e i l l a n c e  regarding the s a f e t y  p r o f i l e s  o f  b i o l o g i c s  ( f i r s t   6  p r o d u c t s )  i n  rheu‑

参照

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