コルヒチンが有効であった再発性無菌性髄膜炎の1例

       再発性無菌性髄膜炎       周期熱       コルヒチン

   コルヒチンが有効であった再発性無菌性髄膜炎の1例

克 里 本 藤 柳

山加高

大

哉，林

恵，海老名

勝，村 田

竹 正 俊， 之 司一

利哲晴

尾 本 藤 洋 西 森 加  ノ   リ    リ 子 子 二 川 露 恭 祐 中

はじめに

 再発を繰り返す髄膜炎は様々な病態下でおこっ てくることが知られているが1），そのなかでMol− laret髄膜炎（良性再発性無菌性髄膜炎）2）は原因 不明の特異な型の髄膜炎として注目されている。 今回我々はこれに類似した再発性無菌性髄膜炎の 一小児例を経験したが，周期熱の一型である家族 性地中海熱の治療薬として用いられているコルヒ チンが極めて有効であったので報告する。 症 例

 患児：2歳2カ月，男児

 主訴：発熱，嘔吐

 家族歴，既往歴：特記すべきことなし。  現病歴：1991年1月25日，発熱と咳漱が出現 したため近医を受診。気管支肺炎と診断され2月

2日まで入院治療をうけた。2月28日にも40℃

の高熱が出現。その後も時々微熱，食思不振，嘔 気，嘔吐が認められた。3月12日再び39．5℃の高 熱となったため，翌13日仙台市立病院小児科外来 を受診した。この際項部硬直を指摘され，精査目 的で入院となった。  入院時現症：体温37．8℃。意識清明。明らかな 項部硬直を認めた。胸腹部，四肢に異常なく，腰 背部の正中線上の皮膚に陥凹等の変化はみられな かった。神経学的にも脳神経障害，知覚障害，小 脳症状，運動麻痺，膀胱直腸障害は認められなかっ た。  入院時検査所見（表1）：末梢血白血球数が 31，600／mm3と増加していたが，核左方移動は認 められなかった。軽度の低色素性小球性貧血を認 めた。CRPは1．56 mg／dlと上昇しており，赤沈も 76mm／hrと充進していた。髄液検査では細胞数 75／3（うち多核球が40％）と増多を示し，また LDHも801U／1と上昇していた。蛋白，糖は正常 であった。  入院後経過：以上の臨床所見と検査成績より髄 膜炎と診断し，抗生物質の投与による治療を開始 した。しかし，約5∼6日間の無熱期を挟んで3∼4 日間の髄膜刺激症状を伴う発熱を約3カ月間にわ たって繰り返し，髄液細胞増多も3分の数十から 数百の範囲で変動しながら持続した（図1，2a）。 38℃以上の高熱時には細胞増多も著しく，また多 核球優位となる傾向が窺われた。間歌期の一般状 表1．入院時検査成績

RBC

Hb

Ht Plt 血沈

CRP

GOT

GPT

ALP

LDH

γ一GTP 408×104／mm3   11．2g／dl   33．4％ 53．5×104／mm3   76mm／hr   1．56mg／dl 仙台市立病院小児科 231U／1  51U／1 4451U／1 8001U／1 111U／1 髄液所見   細胞数75／3 （多核球：単核球＝4：6） 白 蛋 糖 α 29nlg／dl 71mg／dl 129mEq／1   enolase    18ng／ml LDH  801U／l   isozyme    1−41．6    2−24．8    3−15．6    4−17．8％

1991 Mar  Apr  Maγ  ハun 川 Aug  Sep       Chl・k・・p。・↓ Fever      畠畠禽  dL 畠●●●● ■     ●  ● ● A」．．・● Nuchal rigidity ‘畠‘  ‘  Vomiting 畠aea・・●  ‘       ●● 9●  畠畠1 ●  ● （二SF ESR CRP CC （ノ3。．・） （mm／ユhr） 〈mg／a：） （：T MRI 75 242 72  252 728  185  56  152  24 35  44  40  50    15  ユ7   21    35   6  31 1．52    0 25   0 23     0 27   0 23    ●  ●      ■    G。，，・nt 十 430 156 76     75     13 1．工3     0 23      ●    EEG↓   「（・・／day） Tberapy Cl・n，d・爬75□A・ycl。・1・150口 ・・ed・・s。・。・・ユ・［＝＝：＝コ＝＝

卜一［㌢㌧

 ca ch c ne ＝

Ei

図1．臨 床 経 過 3120 （・）：。    ：：    ：1 一一

縞

（b）：。    ：1    ：1 図2．患児の熱型   （a）コルヒチン投与前の周期性発熱   （b）コルヒチンによる発熱の抑制 態は良好で，髄膜刺激症状も認められなかった。こ

の間CRPは陰性ないし弱陽性で，繰り返し行

なった髄液，血液培養（一般細菌，嫌気性菌，真 菌）の結果はすべて陰性であった。  このような経過から反復する特異な型の髄膜炎 を疑い，細菌・ウィルス学的，免疫学的検査を行 なったが有意の所見は得られなかった。また本児 の発熱の周期性，規則性に注目して，いわゆる周 期熱（periodic fever）に類似の病態である可能性 も考慮し尿中カテコールアミン，エチオコラノロ ンの測定を行なったが明らかな異常値とは断定で きなかった（表2）。頭部CT，頭部・脊髄MRI，脳 波，心エコー，腹部エコーにも異常はみられなかっ た。髄液鏡検は陰性で，髄液細胞診でも異常な細 胞の出現は認められなかった。ガリウム・シンチ グラムでも明らかな集積像は検出されなかった。  抗生物質，抗真菌剤はすべて無効と考えられた ため，次に文献的に原因不明の再発性髄膜炎や周 期熱に有効との報告のある薬剤を順次投与してみ た（図1）。その結果クロニジン3）は全く無効で あった。プレドニゾロン4）は10mg（1 mg／kg）／日 で開始し一時的に有効であったが，5mgまで減量 したところ再び発熱が出現した。2．5mg／日でし ばらく経過をみていたが水痘に罹患したため中止

表2．特殊検査成績

Widal反応；陰性， Weil−Felix反応，陰性， Leptospira抗体；陰性， Toxoplasma抗体；陰性， Candida抗体；陰性， TPHA， RPR；陰性 ツ反0×0／11×10， 血清，髄液ウイルス抗体価；Coxsackie A7， A9， B3， B5，  ECHO 4， 6，9，30， Mumps， Herpes simplex，  Varicella zoster， Measles：ペアで有意の上昇なし  血清EBV特異的抗体；VCA IgG 160×，IgM 10×〉，       EA−DR IgG 10×〉，       EBNA 160× RA 20．O IU／ml，抗核抗体20×（斑紋状） 抗DNA抗体；陰性 T−cell 83％， B−cel110％， 0KT446．8％， OKT818．5％， OKT4／8＝2．53 血清IgG 1050， IgA 127， IgM 125 mg／dl 髄液IgG 5．6， IgA O．4， IgM O．8 mg／dl  Oligoclonal IgG band；陰性  ミエリン塩基性蛋白0．5ng／ml＞ 尿中カテコールアミン排泄量（μg／day）   アドレナリン ノルアドレナリン  ［無熱］  4．1    19．0  ［有熱］ 10．3    58．7 ドーパミン  140  380 有熱期エチオコラノロン排泄量 0．05mg／day＞ した。またこの際アシクロヴィルを4日間投与し た。次いでコルヒチン5｝をO．1 mg／日より開始し0． 3mg／日まで漸増したところ発熱は完全に抑制さ れた（図2b）。  8月28日に退院。外来にてコルヒチンの投与を 継続して経過を観察していたが再発は認められ ず，5カ月後の1992年1月にコルヒチンを中止し た。その後も1年6カ月間再発なく経過してい る。 考 案  再発性髄膜炎の原因としてHermansら1）は表 3に示すような病態をあげている。本症例の場合， 種々の検索の結果から細菌感染，真菌感染，及び 中枢神経系腫瘍に伴うものは否定的であった。ま た原因不明のもののうち，サルコイドーシス，べ一 チェット病，フォークト・小柳・原田病もそれぞ れに特異的な臨床症状を欠くため考え難い。Mol− laret髄膜炎はMollaret2）が1944年にはじめて 記載したもので，良性再発性無菌性髄膜炎とも呼 ばれている。これまでに数十例が報告されている のみの稀な疾患であるが，小児期発症例はさらに 稀である1・4・6・∼8）。  Mollaret髄膜炎の診断基準としてBruyn9）は 以下の5項目を挙げている。  1）髄膜刺激症状，徴候を伴う発熱発作。  2） 発作は数日続き，無症状の期間は数週から 数か月にわたる。  3）発作期間中endothelial cell，リンパ球，白 血球を含む混合型の髄液細胞増多が認められる。  4）後遺症を残さずに治癒する。  5） 病原微生物は通常検出できない。 のちにGaldilo）は次のような修正，追加を行なっ た。  1）発熱は必発ではない。  2） 約半数の患者に髄膜刺激症状に加えて一過 性の神経学的症状，徴候が認められる。  3）無症状の期間は数日から数年と種々であ る。  4）髄液中のガンマグロブリンが増加すること がある。  これらの診断基準に照らしてみると，自験例の 臨床像は髄液中のendothelial cellの出現を除い てMollaret髄膜炎によく合致する。 endothelial cellは形態的に大型の上皮様細胞でその由来や病 因との関連は明らかでないが，発熱発作の初期に のみ出現するためしばしば検出が困難といわれて いる。本症例でも三度髄液細胞診をおこなったが， これを見出だすことはできなかった。  一方，これまでにMollaret髄膜炎として報告 されている症例と比較してみると，本症例の熱型 がきわめて規則正しい周期性を示したことが注目

表3．Conditions Associated With Recurrent Meningitis 1 2

34

5       Bacterial Infections Gross anatomic defects   Traumatic：skull fracture involving paranasal sinuses， cribriform plate or petrous bone；postoper−      ative， especially after nasaI surgery Congenital：myelomeningocele；midline cranial or spinal dermal sinus， with or without dermoid      tumor；petrous丘stula；neurenteric cysts Parameningeal focus of irlfection   Otic with chronic mastoid osteomyelitis   Paranasal sinusitis   Brain abscess   Cranial epidural abscess   Spinal epidural abscess   Subdural empyema Idiopathic recurrent bacterial meningitis Defective immune mechanisms   Hypoimmunoglobulinemia   Susceptibility in children after splenectomy   Sickle cell anemia   Chronic Iymphocytic leukemia；multiple myeloma；Iyrnphocytic lylnphosarcoma MiscelIaneous infections   Brucellosis   Leptospirosis   Tuberculosis       Fungal Infections 1． Cryptococcosis 2．Other fungal infections in case of treatment failure include blastomycosis，    histop］asmosis coccidioidomycosis， and Other Infections 1． Cerebral hydatid cyst 2． Viruses

12う04

       Intracranial and Intraspinal Tumors Cerebral hemangioma（base of third ventricle） Ependymoma Epidermoid cyst Craniopharyngioma Etiology Not Established

123

4 Sarcoidosis Behget’s syndrome Vogt−Kayanagi syrldrome Harada’s syndrome Mollaret’s meningitis

された。周期的に発熱を示す疾患としては周期熱 （periodic fever）がよく知られている。周期熱は 多発漿膜炎を特徴とする家族性地中海熱と，17一ケ トステロイドの一分画であるエチオコラノロンの 産生異常に基づくと考えられているエチオコラノ ロン熱の二つに分類されているが，この他にカテ コールアミン代謝異常を伴うものが知られてい るn）。家族性地中海熱についてはコルヒチンの有 効1生が認められており12）今日治療薬として広く 用いられている。またエチオコラノロン熱にはス テロイド剤が，またカテコールアミンの代謝異常 を伴うものではクロニジン3）やレセルピン13）が有 効であるとの報告がある。  以上から我々は，本症例を周期熱との関連性が 推定されるMollaret髄膜炎類似の再発性髄膜炎 と考え，周期熱に対する治療薬を試みてみた。そ の結果コルヒチンが劇的に奏効した。  文献的にもMollaret髄膜炎と周期熱の異同に ついての議論は以前からなされており5・6・14∼17）， 我々と同様にコルヒチンの投与を試みたとの報告 もある。その効果については有効例5・6・14∼16）が多い が無効例17）もあり，その有効性，特に長期経過に 及ぼす影響についての評価は定まっていない。  コルヒチンの作用機序は明らかになっていない が，白血球の遊走能の抑制作用や白血球からの chemotactic factorの放出抑制作用が報告されて おり，これらを通して炎症過程の進展の阻止に働 くのではないかといわれている18）。  本症例でコルヒチンが著効を示したことは Mollaret髄膜炎と家族性地中海熱との関連性を 示すものとして注目される。またコルヒチンは再 発を繰り返す髄膜炎に対して試みてみる価値のあ る薬剤であると考えられる。  最近Mollaret髄膜炎の病因に関連して興味あ る報告がなされている。Yamamotoら19）は患者 の髄液からpolymerase−chain−reaction法で単

純ヘルペス1型のDNA証明するとともにim−

munoblot法にて抗体も検出したとし，このウィ ルスの感染が本症の原因のひとつであると結論し ている。自験例ではコルヒチン開始直前に単純ヘ ルペスウィルス感染症の治療薬でもあるアシクロ ヴィルを水痘に対して投与している。単純ヘルペ スウィルスに対する抗体の上昇は認められなかっ たもののアシクロヴィルも発熱の抑制に与った可 能性も考えられ，ひいては単純ヘルペスウィルス の関わりも否定できない。  今後外来にて注意深く経過を追う予定である が，髄膜炎の再発がみられた際にはさらに詳細な ウィルス学的検索を行い，病因の解明に努めたい と考えている。 ま と め  1） 原因不明の再発性無菌性髄膜炎の2歳男児 例を報告した。  2） その臨床像は，髄液中のendothelial cellの 出現を除きMollaret髄膜炎によく合致してい た。  3） 熱型が極めて規則正しい周期性を示したこ とが特徴的であった。  4）家族性地中海熱の治療薬であるコルヒチン が著効を示した。  5） 再発性無菌性髄膜炎と家族性地中海熱との 関連性について文献的考察を加えた。  本論文の要旨は第35回日本小児神経学会総会（1993年6 月17日，京都市）において発表した。 文 献 1） Hermans， P．E． et al．：Mollaret’s meningitis  and differential diagnosis of recurrent meningi・  tis． Report of case， with review of the litera−  ture． Am． J． Med．52，128−140，1972． 2） Mollaret， P．：La m6ningite endoth61io−  leukocytaire multir6currente b6nigne：syn−  drome nouveau ou maladie nouvelle ？ Presen・  tation de deux malades． Bull． Soc． Med． Hop．  Paris．60，121−122，1944． 3）伊苅裕二他：クロニジンが有効であった周期熱  の1例．ホルモンと臨床37，182−185，1989． 4）Coleman， W．S． et al，：Recurrent aseptic men・  ingitis without sequelae． J． Pediatr．87，89−91，  1975． 5）Gledhill， R．F． et al．：Is Mollaret’s meningitis  another periodic disorder responsive to col一

︶ 6 ︶ 7 ︶ 8 ︶ 9 10） 11） 12） chicine？ Lancet 2，415，1975． Mora， J．S． et al．：Mollaret meningitis：Report of a case with recovery after colchicine． Ann． Neurol．8，631−633，1980． 板倉慶弘他IMollaret meningitisの1例．臨林 小児医学31，209−214，1983． 光藤伸人他：無熱性けいれんがみられたMol・ laret髄膜炎の1例．児臨床42，176−180，1989． Bruyn， GN． et al．：Mollaret’s meningitis． Differerltial diagnosis and diagnostic pitfalユs． Neurology 12，745−753，1980． Galdi， A．P．：Benign recurrent aseptic meningi− tis（Mollaret’s meningitis）：Case report and clinical review． Arch． NeuroL 36，657−658， 1979． 林昭他：カテコールアミン代謝異常を伴う 遺伝疾患一特にカテコールアミン過敏性周期熱 とアミロイドボリニューロパチーをモデルとし て一．蛋白質・核酸・酵素26，1789−1797，1981． Dinarello， C．A． et aL：Colchicine therapy for familial Mediterranean fever：Adouble−blind trial． N． Engl． J． Med．291，934−937，1974． 13） 14） 15） 16） 17） 18） 19） Hayashi， A． et al．：Periodic fever suppressed by reserpine． Larlcet 1，592，1976． George， R．B． et al．：Periodic meningitis：An unusual manifestation of periodic disease． Ann． Intern． Med．144，2265−2266，1984． Vilaseca， J． et al．：Periodic meningitis and familial Mediterranean fever． Arch． Intern． Med．142，378−379，1982． Mascia， R．A． et al．：Mollaret’s meningitis：An unusual disease with a characteristic presenta− tion． Am． J． Med． Sci．287，52−53，1984． Stamm， A．M． et al．：Failure of colchicine in the treatment of Mollaret’s meningitis． Arch． Intern． Med．144，2265−2266，1984． Dinarello， C．A． et al．：Effect of prophylactic colchicine therapy on leukocyte function in patients with familial Mediterranean fever． Arthritis Rheum．19，618−622，1976． Yamamoto， LJ． et al．：Herpes simplex virus type l DNA in cerebrospinal fluid of a patient with Mollaret’s meningitis． N． Engl． J． Med． 325，1082−1085，1991．