加齢医学研究所年次要覧1999-2000

加齢医学研究所年次要覧1999-2000

雑誌名

加齢医学研究所年次要覧

巻

1999-2000

発行年

2001-03-30

按酋塩素固く縛dV高二幸二昨晋

000乙-666L

蔦薫Y:島

地啓塩素図線坤

東北大学

加齢医学研究所

年次要覧

1999- 2000

ま え が さ

所長 帯 刀 益 夫 各=i 本年次要覧は, 1999-200の2年間にわたる加齢医学研究所の研究活動を各研究分 野ごとにまとめて編集したものです.このような年次要覧は, 1981年に第-号を発刊 して以来,本書で7刊目となります.

本研究所の前身である抗酸菌病研究所は1943年に創設されましたが,その後の時

代の変遷に伴い,癌の制圧を目的とした研究へと比重が増し,癌研究を目的とする新

研究部門の設置が相次ぎ,さらに既存研究部門の多くも癌研究に向かう態勢となり,

本研究所はわが国における主要な癌研究機関として発展してきました.

さらに,本研究所は1993年, ｢加齢医学の学理と応用に関する研究｣を設置目的と

する加齢医学研究所へと改組され,新たな歩みを始めました.改組に伴い,遺伝子制

御,分化発達医学,臓器病態,腫瘍制御,加齢脳神経の5部門に再編され,客員1分 野を含む16研究分野とされるに至り,さらに, 1997年には,癌細胞保存施設が医用

細胞資源センターに発展的に改組され,教授1の定員増が認められました.

改組後,本研究所は,生理的な加齢の遺伝的プログラムを解析し,その破綻によっ

て発症する｢難治性癌｣や｢痴呆を伴う神経疾患｣などの先端的な診断および治療を

目指した研究を行ってきています.また,脳･神経研究については,神経発生学や脳

神経の精密画像診断法の開発などを中心に研究が進められてきました.

1998年度には｢外部評価｣も行われましたが,高齢化社会を迎えて｢難治療病｣, ｢痴 呆等の脳･神経疾患｣, ｢老化｣など,加齢医学研究所が目的とする加齢に伴う疾患の

機構の解明と治療法の開発はますます必要度を増しており,今後,当研究所は,基礎

研究者と臨床研究者が協力して,遺伝子一細胞一組織一個体レベルで系統的に研究

する生命･医学系の研究所として中核的役割を果たして行くことが期待されていま

す.

本書には,最近の本研究所の研究活動の発展の実態がよく表現されているものと

思いますが,これが,国立大学の自己点検･評価,あるいは社会への情報発信の良い

資料となりますとともに,今後の加齢医学研究所の研究活動の発展に役立つよう期

待するものであります.

凡   例 この要覧には,加齢医学研究所における各研究分野 および附属施設の研究業績から,前回発行の年次要覧 (加齢医学研究所年次要覧, 1998年6月)に収録した 以降のものを一覧の形でまとめている.ただし,前回 inpressとして掲載されたものについては,引用を可 能にする目的で,改めて収録した. 2001年3月

編集

加齢医学研究所出版委員会

まえがき

/■′ 凡  例

研究活動の概要

研究部門

遺伝子制御研究部門

遺伝子機能研究分野

遺伝子情報研究分野

免疫遺伝子制御研究分野

分化･発達医学研究部門

分子発生研究分野

発達病態研究分野

遺伝子輩大研究分野

臓器病態研究部門

病態臓器構築研究分野

病態計測制御研究分野

呼吸器再建研究分野

腫瘍制御研究部門

腫瘍循環研究分野

呼吸器腫瘍研究分野

癌化学療法研究分野

加齢脳･神経研究部門

分子神経研究分野

機能画像医学研究分野

神経機能情報研究分野

附属施設

医用細胞資源センター

所 長 帯 刀 益 夫 167

遺伝子制御研究部門

遺伝子機能研究分野

担当教授 安 井   明 各=i

1.研究分野紹介

この研究分野は,安井教授が主宰する｢DNA修復とその関連遺伝子の研究｣グループと菊池助教授

が主宰する｢ダイオキシンのシグナル伝達機構の研究｣グループからなる.現在の主な研究は以下の通

りである. ｢DNA修復とその関連遺伝子の研究｣

I)活性酸素による塩基損傷と単鎖切断の修復機構とその欠損の影響の解明:活性酸素が核とミト

コンドリアゲノムに作る塩基損傷やDNA鎖の切断はゲノム不安定性の直接の原因となるが,

我々は,ヒトやマウスで これらの損傷を修復する種々の修復酵素系を明らかにしてきた.その

修復機構と修復欠損が発癌や老化にどのような影響を及ぼすかをノックアウトマウス等を用い

て研究している.

2)種々の修復系のネットワークと細胞死の機構の解明:修復系は相互に,あるいは転写や複製系と

ネットワークを作るように,損傷を機能的に修復しているが,実体はまだ殆ど分かっていない.

我々は,ミスマッチ修復,除去修復,組換え修復,転写,複製などの修復蛋白間の相互作用を通 じてネットワークを解析している. 3)光回復酵素ホモローグの機能の解明:マウスの光回復酵素ホモローグ遺伝子mCrylとmCry2が

日周リズムに必須の遺伝子であることを証明した.これらの遺伝子産物の構造と機能の関係を明

らかにするために,立体構造の決定を行っている.さらに,ヒトのCRY蛋白を同定して,ヒト

でのリズムの解析と応用を目指している.

4)修復の阻害による癌治療の研究:放射線とシスプラチンの併用によるDNA損傷の修復機構と

その阻害による癌治療への応用方法を研究している. ｢ダイオキシンのシグナル伝達機構の研究｣

1)ダイオキシンによるヒト白血病T細胞株のアポトーシス誘導の研究:ダイオキシンの急性毒性

作用の一つとして,免疫機能の低下が認められているが,その機構を明らかにすることを目的と

して,ヒト白血病T細胞を用いたモデル系の構築を行い, 2, 3, 7, 8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)に感受性が高い細胞株L-MATを選択した.さらに,ダイオキシン類化合物の免疫毒性 を系統的に検討するために,簡便で迅速な方法を検討し, TCDDによるアポトーシスの最終段階 1

2   遺伝子制御研究部門

で活性化されるカスパーゼ3の蛍光基質を用いたアッセイ系を確立した.このアッセイ法を用い

ることによって,強い免疫毒性を持つトリブテルスズは, TCDDと同等の免疫毒性を示すことが

明らかになった.さらに,この検出方法を用いることによって,貝類に比較的多く検出されるが

毒性は低いと見積もられているHCDDや,ヒト母乳中に含まれるPCBの主要な成分である

pcBPにも,免疫毒性を持つ可能性が示された. /■′ 2)ベンズイミグゾ-ル化合物によるチトクロームP-450 1Al (CYPIAl)誘導機構の研究:薬物代

謝酵素であるCYPIAlの誘導機構を調べている過程で Ahレセプターに結合しないオメプラ

ゾ-ルが,種々のヒト培養細胞でCYPIAlを誘導するが,マウスの培養細胞では全く誘導しない

現象を兄い出した.この種間のCYPIAl誘導性の差異を利用して,オメプラゾ-ルによる

cYpIAlの誘導機構を調べた.この経路は,外来性リガンドを必要とせず',外部からのシグナル

(オメプラゾ-ル様作動因子)がAhレセプターを活性化することが明らかとなった.このオメ

プラゾ-ル感受性遺伝子を明らかにするため,マウス･ヒト融合細胞を作製し検討したところ,当

該ヒト遺伝子はマウスに対して優性の表現型を示すことが示された.この融合細胞を用いて,遺

伝子座を同定することを進めていくことが可能である.ダイオキシンが妊娠マウスに投与される

と,胎児マウスに口蓋裂や水腎症といった特異的な臓器の奇形が発症する.このことは,マウス

の発生初期においてAhレセプターがなんらかの関与をしている可能性があることを示してお

り,その作用機構を明らかにする道を開く研究である.

2.研究報告

1)著書

I.安井 明. DNA修復と遺伝的組換え.分子･細胞の生物学一遺伝子と蛋白質.岩波講座･現代

医学の基礎(伊藤正男,井村裕夫,高久史麿,豊島久真男編), pp.. 53-74,岩波書店,東京, 1998. 2.安井 明. DNAの修復.分子生物学(田沼靖一編), pp.81-89,丸善, 1999.

2)英文論文

DNA修復に関連する論文;

1. Okano S, Kanno S, Takao M, Eker APM, Isono K, Tsukah紬a Y, Yasui A. A putative blue-light

receptor from Drosophila melanogaster･ Photochem Photobio1 69 : 108- I 13, 1999･

2. van der Horst, GTJ, Muij串ns M, Kobayashi K, Takano R, Kanno S, Takao M, de Wit ∫, Verkerk A, Eker APM, van L∞nen D, Buijs R, Bootsma D, Hoeijmakers JHJ, Yasui A･ Mammalian Cryl

遺伝子機能研究分野   3

3. Okamura H, Miyake S, Sumi Y, Yamaguchi S, Yasui A, Mu的ens M, Hoeijmakers JHJ, van der

Horst GTJ. Photic induction of mPerl and mPer2 in Cry-dehcient mice lacking a biologICal

clock. Science 286 : 2531-2534, 1999.

4. Yasuhira S, Morimyo M, Yasui A. TranscrlptlOn dependence and the roles ortwo excision repair

pathways for UV damage. J BioI Chem 274 : 26822-26827, 1999･

5. Kanno S, Iwai S, Takao M, Yasui, A. Repair or apurinic/apyrimidinic sites by UV damage

/■′

endonuclease ; a repalr Protein for UV and oxidative damage. Nuckic Acids Res 27 : 3096-3103,

1999.

6. Takao M. Zhang Q-M, Yonei S, Yasui A. DiHerential subcellular localization of human MutY

homolog (hMYH) and the請nctional activity of adenine : 8-0xoguanine DNA glycosylase･

Nuckic Acids Res 27 : 3638-3644, 1999.

7. Yagita K, Yamaguchi S, Tamanini F, van der Hoist GT, Hoeijmakers JH, Yasui A, Loros JJ, Dunlap JC, Okamura H. Dimerization and nuclear entry or mPER proteins in mammalian cells･

Genes Dew 14日353-1363, 2m.

8. McCready SJ, Osman F, Yasui A. Repalr Or UV damage in the丘ssion yeast Schkosaccharomyces

pombe. Mutat Res 451: 197-210. 2m.

9. Yasuhira S, Yasui A. Altemative excision repalr pathway or UV-damaged DNA operates both in

nucleus and in mitochondria. J BめI Chem 275: 11824-11828, 2α調.

10. Yoon JH, Lee C-S, 0'Connor TR, Yasui A, Preifer G. The DNA damage spectrum produced by

simulated sunlight. J MoI Bめ1 299 : 68上693, 20α).

ll. Chigansas V, Miyaji EN, Muotri A.R. Jacysyn JF, Amarante-Mendes GP, Yasui A, Menck CFM･

Photorepalr prevents UV-induced apoptosis in human cells expressing the marsupial photolyase

gene. Cancer Res 60 : 2458-2463, 2m.

12. Okano S, Kanno S, Nakajima S, Yasui A. Cellular responses and repalr Of single-strand breaks

introduced by UV damage endonuclease in mammalian cells. J BわI Chem 275 : 32635-32641, 20億).

13. Nara K. Nagashima F, Yasui A. Highly elevated ultraviolet-induced mutation什equency ln

isolated Chinese hamster cell lines defective in nucleotide excision repalr and mismatch repalr

proteins. Cancer Res in press･

ダイオキシンに関連する研究;

14. Kikuchi H, Hossain A. Signal transduction一mediated CYPIAl induction by omeprazole in

human HepG2 cells. Experimental and Taricologic Pathology 51 : 342-346, 1999.

15. Endo Y, Shibazaki M, Yamaguchi K, Kai K, Sugawara S, Takada H, Kikuchi H, Kumagai K･

Enhancement by galactosamine of lipopolysaccharide (LPS)-induced tumour necrosis fantor

production and lethality : its suppression by LPS pretreatment. Br J Phamaの1 128 : 5-12, 1999･

16. Hossain A, Tsuchiya T, Minegishi M, Osada M, Ikawa S, Tezuka F, Konno T, Watanabe M,

Kikuchi H. M∞hanism or TCDD一mediated apoptosis in human T-lymphoblastic cell lines.

4   遺伝子制御研究部門

17. Kikuchi H, Hikage M, Miyashita H, Fukumoto M･ NADPH oxidase subunit･ gp91 phox

homologue, preferentially expressed in human colon epitherial cells･ Gene 254 : 237-243･ 2m･

18. Kikuchi H, Shiratori Y. Presence of omeprazole-sensitive gene product which is responsible for

cYpIAl induction in human HepG2 cells･ Drug Metabolism Reviews 32 : 69･ 2m･

19. Kikuchi H, Shibazaki M, Ahmed S, Baba T･ Method for evaluation or immunotoxiclty Ofdioxin compounds uslng human T-1ymphoblastic cell line･ I-MAT･ Chemosphere in press･

/一′

3)和文論文

1.安井_明,高尾 雅.酸化的DNA損傷と修復一老化と発癌における意義.医学のあゆみp657-660,医歯薬出版, 20α). 2.菊池英明.ダイオキシンの生体作用の分子機構.環境変異原研究21: 181-190, 1999･ 3.菊池英明.リガンド非依存性のAhレセプター活性化機構.生化学72:ノ194-198, 2(朋)･

3.国際学会･海外での講演およびセミナー

1)特別講演

2)シンポジウム

I. Yasui A : Photolyase and its homolog ln mammals : Functional divergence from DNA repalr tO

circadian r珂hms. 7th Japanese-German Workshop on Mol∞ular and Cellular Asp∞ts of

Carcinogenesis, Essen Germany, July, 1999･

2. Yasui A : Photolyases and photolyase homologs･ American Society for Microbiology Conference

on DNA Repair and Mutagenesis : m∞hanisms･ control, and biological consequences･ South

Carolina USA, November, 1999.

3. Yasui A : DNA photolyase and CRY proteins, COB-ICE lntemational Symposium "Plant and

Ultraviolet-B Radiation" Sendai, December 20CO.

4. Hossain A, Tsuchiya T, Minegishi M, Osada M, Ikawa S･ Tezuka F･ Konno T, Watanabe M･

Kikuchi H : M∞hanism or TCDD一mediated apoptosis in human T-1ymphoblastic cell lines･

venice, Italy, September 13- 17, 1999 (Sel∞ted Paper)I

5. Kikuchi H, Shiratori Y : Presence or omeprazole-sensitive gene product which is responsible for

cYpIAl induction in human HepG2 cells. St. Andrews, Scotland, UK, June l1-16, 2(朋(Poster

Session 2 prize winner)･

3)一般演題

遺伝子機能研究分野   5

UVDE) in human cells ; roles of PARP and XRCCl. DNA Base Exxcision Repair Workshop,

Galveston, USA, March 10-13, 200.

4)セミナー

I. Yasui A : Novel repalr enZymeS for UV and oxidative DNA damage. Maiz University, Germany,

/一●

M祉Ch 18, 1999.

4.国内学会での発表

1)特別講演

1.安井 明.光回復酵素と生体内時計. YasudaMemorial Lecture, UV-ABClub-29,札幌, 2(Xm, 6,

2-3. 2)シンポジウム,ワークショップ パネルディスカッションなど

I.菊池英明:ダイオキシン･内分泌撹乱物質の毒性発現機構に対する分子レベルのアポロ-チ.第

44回日本薬学会関東支部大会シンポジウム｢ダイオキシン類化合物の毒性作用機構｣,船橋, 200, 10,7.

2.安井 明:光回復酵素ホモローグの機能解析.大阪大学蛋白研究所セミナー｢体内時計の分子機

構一研究の最前線-｣,大阪, 1999, 7, 9.

3.安井 明,岡野 聡,中嶋 敏:紫外線DNA損傷の修復と細胞死.第72回日本生化学大会ワー

クショップ.

4.安井 明:哺乳動物光回復酵素ホモローグの機能解析.第72回日本生化学大会シンポジウム.

5.安井 明:マウスCRY蛋白質の機能解析.第6回日本時間生物学会シンポジウム｢光受容分子

と親時計の分子機構:ショウジョバエからヒトまで｣,仙台, 1999, ll, 18-19.

6.安井 明:塩基損傷と単鎖切断の修復.公開シンポジウム｢細胞複製装置とDNA修復装置の共

役｣大阪,平成12年1月20,21日

7.安井 明: 『哺乳動物細胞での塩基損傷と単鎖切断の影響と修復』第73回日本生化学会シンポジ

ウム｢DNA修復の生化学｣,横浜, 200, 10, 14.

8.高尾 雅,菅野新一郎,安井 明:哺乳類ミトコンドリアで働くDNA修復蛋白質とその修復系

の意義.第23回日本分子生物学会ワークショップ｢ミトコンドリアゲノムの維持と傷害の分子

論｣,神戸, 20, 12, 14.

9.安井 明:哺乳動物細胞での修復ネットワーク.第23回日本分子生物学会ワークショップ

｢DNA修復の分子機構｣,神戸, 2m, 12, 16.

6   遺伝子制御研究部門

3)一般演題

I.菊池英明, Anwar Hossain:発癌物質の活性化に関与するCYPIAl誘導発現のMEK阻害剤

pD98059による抑制.第56回日本癌学会総会記事,横浜, 1999, 9.

2.菊池英明,柴崎晶彦:ベンズイミグゾ-ル化合物によるCYPIAl誘導発現におけるAhレセプ

ター･アンタゴニストの効果.第22回分子生物学会年会,福岡, 1999, 12. 各コ 3.菊池英明,日景 充,宮下 仁,福本 学:NADPHオキンダーゼサブユニットgp91ホモログ の組織特異的発現.第73回日本生化学会大会,横浜, 20億).

5.学会主催など

遺伝子情報研究分野

担当教授 田 村 眞 理 /一■

1.研究分野紹介

当研究分野の前身である抗酸歯痛研究所生化学研究部門は昭和19年に設置された.約50年の歴史を

経た後,平成5年の研究所の改組に伴い,名称が遺伝子情報研究分野となり現在に至っている.過去2

年間の人事の動きとしては,平成12年8月に,英国Dund∞大学に休職留学中の小林孝安助手が復職

し,平成12年12月に,大西素子助手が中部大学応用生物学部助教授として転出した.

当研究分野では,細胞の増殖,分化やストレス応答に関わる細胞内シグナル伝達の制御機構の解明を

目的に,生化学,分子細胞生物学および発生工学的手法を用いて研究を進めている.具体的には下記の

プロジェクトが進行中である.

1.ストレス感受性シグナル伝達路の制御機構

ストレス感受性プロテインキナ-ゼシステム(SAPKシステム)は,炎症性サイトカインやストレス による細胞刺激によって活性化されるプロテインキナ-ゼカスケードであり,細胞の自己防御システム

に関わるのみならず,発生や分化においても重要な役割を果たす事が知られている.当研究室における

これまでの研究により,プロテインボスフアタ-ゼ2C(PP2C)のβ-1アイソフォームがSAPKシステ

ムの特異的な抑制因子として機能すること及びその標的分子がMAPKKKの一種であるTAKlである

ことが明らかになった.現在,それらのシグナル伝達系におけるPP2Cβ-1の上流のシグナル伝達路の 解明及びPP2Cβ遺伝子破壊ES細胞のフェノタイプの解析を進めている.

2.神経系細胞分化のシグナル伝達機構

当研究室では, P19EC細胞のレチノイン酸依存性神経細胞分化に関わるシグナル伝達路の解析を 行っている.これまでに,神経細胞分化の過程で-,プロテインキナ-ゼJNKが構成的に活性化され,そ

の活性化が神経細胞分化に必須であること及びオカグ酸感受性のプロテインホスフアタ-ゼがこの

JNK活性化に必要であることを明らかにしてきた.最近,このJNKの活性化機構がこれまで知られて

いるメカニズムと異なっていることがわかり,現在その解明を進めている. 7

8   遺伝子制御研究部門

3.微小管(MT)結合性プロテインホスフアターゼの調節機構

MTはチエプリン重合体にMT随伴蛋白質(MAP)が結合した細胞骨格で細胞内の極めて多様な機

能の基礎構造となる.この多様な機能が, MT結合性蛋白質(脂)リン酸化酵素とMT蛋白質との選択的

な相互調節により可能になると想定し,現在,タウ等のMAPを脱リン酸する,セリン残基ボスフアクー

/一′ ゼPP2Aと細胞質情報伝達に寄与するチロンン残基ボスフアクーゼSHP2について解析している. これまで･, PP2Aはその調節サブユニットとチュプリンとの結合により不活性化される事, SHP2は

チュプリンに結合し逆に活性化される事を明らかにしている.

2.研究報告

1)著書

I. Yanagawa Y, Kobayashi T, Ishii K, Sakagami H, Kondo H, Tashiro F･ Miyazaki J･ Tamura S･

Regulation of GABAerglC Cell-sp∞誼c gene transcrlpt10n･ In : Frontiers Neural Development

(eds. Uyemura K, Kawamura K, Yazaki T), Springer Verlag, Tokyo, 1999･

2)英文論文

1. Ohnishi M, Chida N, Kobayashi T, Wang H, Ikeda S, Hanada M, Yanagawa Y･ Katsura K･ Hiraga

A, Tamura S. Alternative promoters dir∞t tissue-sp∞i丘c expression of the mouse protein

phos-phatase 2cc gene. Eur J Biochem 263 : 736-745, 1999･

2･ Yanagawa Y, Kobayashi T, Ohnishi M, Kobayashi T, Tamura S, Tsuzuki T, Sanbo M･ Yagi T･

Tashiro F, Miyazaki J･ Enrichment and e鍋cient screenlng Of ES cells containlng a targeted

mutation : the use or DTA gene with the polyadenylation slgnal as a negative sel∝tion maker･

Transgenic Res 8 : 215-221, 1999･

3･ Hishiya A, Ohnishi M, Tamura S, Nakamura F･ Protein phosphatase 2C inactivates F-actin

binding of human platelet moesin･ J BめI Chem 274: 26705-26712, 1999･

4. Yamamoto M, Suzuki Y, Kihira H, Miwa H, Kita K, Nagao M, Tamura S, Shiku H, Nishikawa M. Expressions or four major protein Ser/Thr phosphatases in human primary leukemic cells･

Leukemia 13 : 595-600, 1999.

3. Kobayashi T, Deak M, Morrice N, Cohen P･ Characterization of the structure and regulation or

two novel isofbrms orserum and glucoco正coid-induced protein kinase･ Bbchem J &録: 189-197,

1999.

遺伝子情報研究分野   9

agonists that activate phophatidylinositide 3-kinase is mediated by 3-phosphoinositide-dependent

protein kinase-1 (PDK-1) and PDK2. Bわchem J 339: 319-328, 1999.

7. Casamayor A, ToHanCe PD, Kobayashi T, Thomer ∫, Alessi DR. Functional counterpans or

mammalian protein kinases PDKl and SGK in budding yeast. Curt Biol 9: 186-197, 1999.

8. Hiraga A, Tamura S. Protein phosphatase 2A is associated in an inactive state with microtubules

through 2Al-specihc interaction with tubulin. Biochem J 346 : 433-439, 2m.

-9. Makinae K, Kobayashi T, Kobayashi T, Shinkawa H, Sakagami H, Rondo H, Tashiro F, Miyazaki

J, Obata K, Tamura S, Yanagawa Y. Structure oでthe mouse glutamate d∞arboxylase 65 gene and

its promoter : preferential expression of its promoter in the GABAerglC neurOnS Or tranSgenic mice.

J NeuflOChem 75 : 1429-1437, 2(Xm.

10. Hanada M, Ninomlya-Ts巾i J, Komaki K, Ohnishi M, Katsura K, Kanamaru R, Matsumoto K, Tamura S. Regulation of the TAXI slgnaling pathways by protein phosphatase 2C. J BめI

Chem in press.       ノ

3)和文論文

1.花田雅人.プロテインボスフアタ-ゼ2Cによるストレス依存性シグナル伝達の調節.生化学誌

ミニレビュー,印刷中.

3.国際学会･海外での講演およびセミナー

1)シンポジウム

L Hanada M, Tamura S : Regulation of SAPK slgnaling pathway by protein phosphatase 2C. EMBO Conference "Protein Phosphorylation and Protein Phosphatases", De Panne, Belgium,

September, 1999.

2. Hanada M, Tamura S : Regulation or SAPK signaling pathway by protein phosphatase 2C.

Intemational Symposium on Neural Signaling and Protein Phosphorylation-Dephosphorylation,

Fukuoka, June, 2(朋.

3. Tamura S : Regulatory roles or PP2C in intracellular slgnaling pathways. FASEB Summer

Research Conferences ''Protein Phosphatases", Copper Mountain, USA, July, 2m.

4. Hanada M, Ninomlya-Ts巾i J, Komaki K, Ohnishi M, Katsura K, Kanamaru R, Matsumoto K.,

Tamura S : Regulation of TAXI signaling pathway by protein phosphatase 2C. 4th international

Conference on Protein Phosphatases (24th IDAC Symposium), Sendai, November, 2m.

2)一般演題

I. Li MG, Katsura K, Wang H, Nomlyama H, Ohwada Y, Rondo H, Kobayashi T, Tamura S:

intema-1 0  遺伝子制御研究部門

tional Conference on Protein Phosphatases (24th JDAC Symposium), Sendai, November. 2m･

4.国内学会での発表

1)シンポジウム /一● I.田村眞理,花田雅人:プロテインボスフアクーゼ2CによるSAPKシグナル伝達路の制御.第71 回日本生化学会大会シンポジウム,横浜, 1999, 10. 2.田村眞理,花田雅人,小牧健一朗:プロテインボスフアタ-ゼ2CによるSAPKシグナル伝達路 の制御.第59回日本癌学会総会ミニシンポジウム,横浜, 2(朔日0. 3.田村眞理,花田雅人,小牧健一朗,大西素子: PP2CによるSAPKシグナル伝達路の制御.第72 回日本生化学会大会シンポジウム,横浜, 12(Xm, 10. 2) ÷般演題 I.王 宏,大西素子,田村眞理: EC細胞のレチノイン酸依存性神経細胞分化におけるJNKの活 性化の意義.第58回日本癌学会総会,広島, 1999, 9. 2.花田雅人,小牧健一朗,田村眞理:プロテインボスフアクーゼ2Cによるストレス依存性シグナ ル伝達の調節.第72回日本生化学会大会,横浜, 1999, 10.

3.平賀 章,柳川右千夫,田村眞理:蛋白質チロシンポスフアクーゼSHP2の微小管への複合.第

72回日本生化学会大会,横浜, 1999, 10. 4.李 明光,桂 幸次,王 宏,大西素子,野見山尚之,大和田祐二,近藤尚武,田村眞理:新 規プロテインホスフアクーゼ2c cDNAのクローニングと解析.第73回日本生化学会大会,横 浜. 20, 10. 5.平賀 章,田村眞理,柳川右干天:蛋白質ホスフアクーゼPP2Alのチュプリン,微小管蛋白質 への結合による不活性化.第73回日本生化学会大会,横浜, 2(X時10.

5.学会主催など

1.田村眞理:第71回日本生化学会大会シンポジウム,横浜, 1999, 10. (世話人) 2.田村眞理:第59回日本癌学会総会ミニシンポジウム,横浜, 2α調, 10. (世話人)

3. Tamura S : 4th International Conference on Protein Phosphatases (24th IDAC Symposium), Sendai,

免疫遺伝子制御研究分野

担当教授 佐 竹 正 延

各=-1.研究分野紹介

分野を構成するスタッフは佐竹正延(教授,平成5年8月より),渡邁利雄(助教授,平成8年4月よ

り)及び林啓太朗(助手,平成12年4月より)の計3名である.仁木 賢(助手)は休職扱いで米国ス

ローン･ケタリング癌研究所にて研究に従事している.福岡良博は講師を辞職し,米国ケースウエスタ

ン･リザーブ大学医学部に,まだ,鳥居哲夫は助手を辞職し日立化成株式会社に就職した.また当分野で

指導を受けた大学院学生の林啓太朗,鳥居哲夫,箕輪宗生(呼吸器再建分野)の3名が,東北大学博士

(医学)の学位を授与された･.同様に夏目和歌(情報科学研究科,病態生理情報学)は,東北大学修士(情

報科学)の称号を授与された.

現在の主な研究

我々は発がん･発生･細胞分化といった現代医学･生命科学における重要な問題を,遺伝子発現制御

機構の観点から解明することを目標に,研究を進めている.なぜ遺伝子発現制御が重要であるかは,細

胞内の情報の流れを見れば理解が容易である.即ちリガンドもしくは細胞間相互作用により,細胞膜上

のレセプターに受容されたシグナルは,細胞質のシグナル伝達系を介して最終的には核内に到達する.

核内のシグナルの受けとめ手は,転写調節因子であり,それが標的遺伝子の発現を調節することにより,

細胞の表現型が規定されるわけである.個体発生では各種の組織･器官が形成され,細胞分化において

は幹細胞が自己複製しかつ分化･増殖するが,これらの過程は遺伝子発現の正確なオンとオフにより制

御されている.一方細胞がん化は遺伝子発現制御機構の乱れによって,細胞が無限の増殖能を獲得する

ことと捉えることができる.即ち全ての問題の根幹に,転写因子による遺伝子発現制御機構が関わって

いる. 現在行なっているプロジェクトとして,以下が挙げられる. 1. Tリンパ球の増殖･分化を担う転写因子

2.造血幹細胞の発生を制御する転写因子

3.ヒト白血病の発症に関わる,核内オンコジン産物,及び白血病細胞の細胞骨格動態

4.細胞内小胞輸送とGAP遺伝子群

5.チロンンホスフアクーゼと細胞分化 胴

1 2  遺伝子制御研究部門 6.ホヤからヒトへのゲノム･インフォーマテイクス

また解析手段としては,通常の遺伝子操作･蛋白質化学･微細形態学の技術のみならず,改変を施し

た遺伝子の細胞･動物個体への導入により,発生･細胞分化･がん化を積極的に制御する技術をも援用

している.以上のように我々の研究室では,核酸･蛋白質･形態学･発生学の殆どあらゆる実験技術を

駆使しているのが特徴である.

2.研究報告

1)著書

なし

2)英文論文

L Mukouyama Y, Chiba N, Mucenski ML, Satake M, Miy叫ma A, Hara T, Watanabe T･

Hematopoletic cells in cultures of the murine embryonic aona-gonad一mesonephros reglOn are

induced by c-Myb. Cument Biol 9: 833-836, 1999･

2. Namba K, Abe M, Saito S, Satake M, OhmotoT, Watanabe T, Sato Y･ Indispensable role orthe transcription factor PEBP2/CBF in angiogenic activity of a murine endothelial cell MSS31･

Oncogene 19 : 106-114, 20m･

3. Mukouyama Y, Chiba N, Hara T. Okada H, lto Y, Kanamaru R, MiyaJlma A･ Satake M･ Watanabe T. The AMLl transcrlPtlOn factor functions to develop and maintain hematogenic precursor cells

in the embryonic aorta一gonad一mesonephros reglOn･ Develop Biol 220 : 27-36･ 20m･

4. Kanto S, Chiba N, Tanaka Y, F申ta S, Endo M, Kamada N, Yoshikawa K, Fukuzaki A, Orikasa s, watanabe T, Satake M. The PEBP2β/CBFβ-SMMHC chimeric protein is localized both in the

cell membrane and nuclear sub什actions or leukemic ce一ls carrylng Chromosomal inversion 16･

Leukemia 14 : 1253-1259, 2m.

5. Takakura N, Watanabe T, Suenobu S, Yamada Y, Noda T, Ilo Y, Satake M, Suda T･ A role fbi

hematopoletic stem cells in promotlng anglOgeneSis･ Cell 102 : 199-209･ 2m･

6･ Hayashi K, Natsume W, Watanabe T, AbeN, Iwai N, Okada H, Ilo Y･ Asano M･ Iwakura Y･ Habu

s, Takahama Y, Satake M. Diminution of the AMLl transcrlptlOnねctor mnction causes

diHerential erects on the rates of CD4 and CD8 single positive T cells. J Immunol 165 :

6816-6824, 2αX).

7. Yokomizo T, Ogawa M, Osato M, Kanno T, Yoshida H, F申moto T, Fraser S, Nishikawa S, Okada H, Satake M, Noda T, Nishikawa S, Ilo Y. Requirement of Runxl/AMLl/PEBP2αB for the

免疫遺伝子制御研究分野  1 3

generation or hematopoietic cells什om endothelial cells･ Genes tO C掘(in press)〟

3)和文論文

I.渡邁利雄.ケミルミ法によるウエスタンブロッテイング.別冊実験医学non-RI実験の最新プロ トコール: 63-67, 1999. /■′ 2.林啓太朗,佐竹正延. AMLl転写因子による免疫システムの調節.免疫2(m-Ol : 192-199, 2m.

3.林啓太朗,佐竹正延.末梢T細胞集団の恒常性を維持する機構-AMLl転写因子の役割.臨床免

*34: OIL-616, 2m.

4.渡邁利雄.転写因子PEBP2/CBFによる血管新生の制御.医学のあゆみ194: 757-761, 2m.

3.国際学会･海外での講演およびセミナー

1)特別講演

なし

2)シンポジウム

なし

3)一般演題

I. Hayashi K. Natsume W. Satake, M : The AMLl transcrlPtlOn factor functions to maintain the

homeostasis of peripheral T cell pool. Keystone Symposia, USA. Jan･ 28-Feb･ 3, 2m･

2. Watanabe T, Chiba N, Mukouyama Y, H糾a T, Miy叫ma A, Satake M: Hematopoletic cells in cultures or the murine embryonic aona-gonad一mesonephros region are induced by c-Myb･

Keystone Symposia Conference on ''Stem Cells, Asymmetric Cell Division and Cell Fate''.

Keystone, Colorado, USA, January, 2cm･

3. Watanabe T, Satake M : The AMLl transcrlPtlOn f:actor functions to develop and maintain

hematogenic precursor cells in the embryonic aorta-gonad-mesonephros reg10n･ Jntemational

Workshop on the Runt-domain TranscrlPt10n Factors, Kyoto Park Hotel, Kyoto, Japan. July. 2m･

4. Watanabe T, Ter叫ma D, Asano M, Iwakura Y, Satake M : Isolation and characterization or a

novel protein-tyrosine phosphatase which is exclusively expressed in the centra一 nervous system･

4th lntemational Conference on Protein Phosphatases, Gonryo Hall, Sendai. Japan. November,

1 4  遺伝子制御研究部門 4)セミナー

なし

4.国内学会での発表

1)特別講演

なし

2)シンポジウム I.渡辺利雄:造血幹細胞の発生.第25回日本医学会総会,東京, 1999,ノ4. 2･渡遽利雄,佐竹正延:二次造血発生を制御する転写因子, AMLlとC-Myb.第22回日本分子生 物学会年会,福岡, 1999, 12. 3) ｢般演題 1.林啓太朗,夏目和歌,垣生園子,高浜洋介,佐竹正延: AMLl転写因子は末梢T細胞のホメオス ターンス維持に機能する.第9回KTCC集会, 1999, 10.

2･佐藤健人,布村 聡,長谷川千巳,林啓太朗,佐竹正延,垣生園子:胸腺肉T細胞の機能的成熟

の分子機構.第9回KTCC集会, 1999, 10. 3･渡遽利雄,向山洋介,原 孝彦,宮島 篤‥転写因子AMLl/CBFa2およびCBFbはP-Sp/AGM 領域での二次造血発生に必須である.第29回日本免疫学会総会,京都, 1999, 12. 4･渡遽利雄,佐竹正延:ヒト白血病のPEBP2β-SMMHCキメラ遺伝子産物は,細胞膜,及び核に 局在する.第59回日本癌学会総会,横浜, 2(朋), 10. 5･林啓太朗,阿部奈津美,夏目和歌,佐竹正延: AMLl転写による胸腺T細胞分化の制御.第10

EKTCCga, 2m, 10.

6･佐藤健人,布村 聡,林啓太朗,佐竹正延,垣生園子:胸腺分化における転写因子AMLIの役 割.第10回KTCC集会, 2(Xm, 10.

7･夏目和歌,林啓太朗,佐竹正延:転写因子AMLlによるIL-4の発現制御.第30回日本免疫学会

総会,仙台, 2(X畑, ll. 8･林啓太朗,阿部奈津美,夏目和歌,佐竹正延: AMLl転写因子による胸腺T細胞分化の制御.第 30回日本免疫学会総会,仙台, 20億), ll. 9.布村 聡,佐藤健人,林啓太朗,佐竹正延,垣生園子:転写因子AMLlは胸腺ポジティブセレ クションに伴う機能的成熟に重要である.第30回日本免疫学会総会,仙台, 200, ll. 10･寺島大地,仲井邦彦,上田秀一,浅野雅秀,佐藤 洋,岩倉洋一郎,佐竹正延,渡邁利雄:中枢 神経細胞特異的に発現している新規チロンンボスフアクーゼ(PTP p)の性状解析.第23回日本分

免疫遺伝子制御研究分野  1 5 子生物学会, 2m, 12. ll.岩槻 健,田中貴代子,中山由紀,佐竹正延,宮島 篤,渡邁利雄,原 孝彦: AMLl欠損マウ スから樹立したAGM領域由来細胞株の解析.第23回日本分子生物学会, 20, 12･

12.渡邁智美,仁科博史,餅田みゆき,佐竹正延,渡邁利雄,堅田利明:モノクローナル抗体を用い

たAML-1及びC-Myb欠損マウス胎児肝の解析.第23回日本分子生物学会, 2(朋), 12･ /一●

5.学会主催など

なし

分化･発達医学研究部門

分子発生研究分野

担当教授 帯 刀 益 夫 /一●

1.研究分野紹介

教 授:帯刀 益夫 薬博

助教授;井川俊太郎 理博

助 手:東海林 亙 医博 助 手:山本  融 薬博

分子発生研究分野では,発生･分化･癌化などのプロセスで細胞が自らの運命をどのように決定･変

換するかを,血液幹細胞,問葉系幹細胞など多分化能をもつ幹細胞の増殖と分化の決定の遺伝子制御に

焦点を合わせて研究している.造血幹細胞の分化･自己複製の制御の研究では,骨髄などの問質細胞を

多数株化し,これらを用いて造血微小環境を培養系で再構築し,細胞間相互作用を介して行われる幹細

胞増殖分化の制御因子の機能を明らかにしようとしている.また,新たに同定したがん抑制遺伝子p53

類似遺伝子p51の細胞増殖分化での機能解析の研究を進めている.さらに,ゼブラフィッシュを用いて

脊椎動物神経軸索ガイダンスの発生機構の研究を行っている.

(A)多能性幹細胞の分化決定の遺伝子制御の研究

(B)造血微小環境の制御の細胞生物学･分子生物学的研究

(C)組織機能保持細胞株の樹立と, in vitroでの組織機能の再構築の研究

(D)新規がん抑制遺伝子p51の機能解析

(E)脊椎動物神経軸索ガイダンスの発生機構

2.研究報告

1)著書

英文著書

和文著書

なし

1.井川俊太郎. p53および類縁遺伝子.新臨床医のための分子医学シリーズ アポトーシスの最前

線(橋本嘉幸,山田 武編), pp.44-58,羊土社,東京, 1999. 17

18  分化･発達医学研究部門 2.井川俊太郎. p53関連遺伝子.遺伝性癌の分子医学一基礎と臨床(樋野典夫企画)･現代医療31(9) : 2267-2275,現代医療社, 1999.

3.井川俊太郎.癌抑制遺伝子p53とその類似連遺伝子･特集｢細胞周期と癌｣ (秋山 徹企画)∼

M｡1∞ular Medicine 36(ll) : 1238-1246,中山書店, 1999･ 4.井川俊太郎. p73/p51.実験医学別冊Bioscience新用語ライブラリー細胞周期･第2版(田矢洋一･ 野島 博,花岡文雄編), pp. 130-IS獲,_羊土社, 1999･

5.井川俊太郎.突然変異体の作製法.実験医学別冊新遺伝子工学ハンドブック 改訂･第3版(柿

松正美,山本 雄編), pp.216-226,羊土社, 1999･ 6.井川俊太郎. p53および類縁遺伝子･新臨床医のための分子医学シリーズ アポトーシスの最前 線(橋本嘉幸,山田 武編), pp･44-58,羊土社, 1999･ 7.井川俊太郎. p53ファミリーの新しい生理機能･特集｢解明が進むp53の生理機能｣ (企画 田矢 洋一),実験医学18(16) : 2230-2236,羊土社, 2(調0

8.井川俊太郎. Amazing RACE (Seriesクローズアップ実験法)･実験医学･雪上社･ (印刷中)･

9.井川俊太郎. p53ファミリーのシグナルカスケード･わかる実験医学シリーズ細胞内シグナル

伝達(秋山 徹企画),羊土社, (印刷中).

10.井川俊太郎. p51とp53(特集｢p53研究の展開｣ )･血液･腫瘍科･科学評論社(印刷中)･

2)英文論文

I. Matsuda K, Koguma M, Okuyama R･ Nakazawa T･ Matsuzaki Y, Nakauchi H･ Yanai N･ Obinata M. A novel stromal cell-dependent B lymphoid stem-like cell line that induces immunoglobulin

gene rearrangement･ J Bわchem 125 :002-612･ 1999･

2. Yanai N, Matsui N, Matsuda K-I, Furusawa T･ Ohkubo T･ Nakazawa T･ Ishibashi K･ Nawa K･

obinata M. A novel stromal cell-dependent hematopoletic cell line established五〇m

temperature-sensitive SV40 T-antlgen tranSgenic mice･ Exp Hematol 27 : 1087-1096･ 1999･

3. Ohtaka T, Matsui Y, Obinata M･ Hematopletic development of the prlmOrdial germ cell-derived

mouse embryonic germ cells in culture･ Biophys Biochem Res Commn 260 : 475-482･ 1999･

4. Takahashi R, Hirabayashi M, Yanai N, Obinata M･ Ueda M･ Establsihment of the tsA58 trans一

genic rats as a source orconditionally immortalized cell lines･ Expen'mental Animab 48 : 255-261,

1999.

5. Toyoda-Ohno H, Obinata M･ Matsui Y･ Members or the ErbB -eptor tyrosine kinases are

involved in germ cell development in Petal mouse gonads･ Developmental Biol 215 : 399-406･ 1999･

6. Sugiyama T, Hasegawa K･ Yanai N･ Mikoshiba K･ Obinata M･ Matsuda Y･ Alteration or the

in..ease in int.a.ellula. lca(2+)I in proliferating smooth muscle cells･ Biochem Biophys Res commun 264 : 774-776, 1999.

7. lnoue T, Shoji W, Obinata M･ MIDAl･ an ld-associatlng prOtein･ has two distinct DNA binding

activities that are converted by the association with ldl : a novel function of ld proten･ Biophys

分子発生研究分野  19

8. Yoshimizu T, Sugiyama N, DeFelice M, Yoem Y, Ohbo K, Masuko K, Obinata M, Abe K, Scholer HR, Matsui Y : Germline-specinc expression of the oct-3/4-green Huorescent protein (GFP)

- transgene in mouse. DeV Growth & D折'41: 675-684, 1999.

9. Obinata M, Yanai N. Cellular and Molecular Regulation of Erythropoietic Inductive Microenvir-onment (EJM). Cell Structure and Function 24 : 171-179, 1999.

10. Tani M, Shimizu K, Kawahara C, Kohno T, Ishimoto 0, Ikawa S, Yokota ∫. Mutation and

expression of the p51 gene in human lung cancer. Neoplasia 1 : 71-79, 1999.

ll. Addin Enbib Osada M, lshioka C, lchinohasama R, Kadowaki I, Murakawa Y, Watanabe M,

Kanamaru R, Ikawa S. !nHuence or p53 mutation on pathologlCal grade, but not prognosis or

non-Hodgkin's lymphoma. An毎anαr Drug Der 14 : 107-114, 1999.

12. Ruiz-Lozano P, Hixon ML, Wa印er MW, Flores Al, Ikawa S, Baldwin AS, Jr, Chien KR, Gualbeno A. p53 is a transcrlptlOnal activator of the muscle-sp∞誼C phosphoglycerate mutase

gene and contributes in vivo to the control of its cardiac expression. 'Cell Growth DIUer 10 :

295-306, 1999.

13. Shimada A, Kato S, Enjo K, Osada M, Ikawa Y, Kohno K, Obinata M, Kanamaru R, Ikawa S,

Ishioka C. The transcriptional activities of p53 and its homologue p51/p63 : similarities and diHerences. Cancer Res 59 : 2781-2786, 1999.

14. Sunahara M, Shishikura T, Takahashi M, Todo S, Yamamoto N, Kimura H, Kato S, Ishioka C, Ikawa S, Ikawa Y, Nakagawara A. Mutational analysis or p51A/TAp63gamma, a p53 homolog,

in non-small cell lung cancer and breast cancer. Oncogene 18 : 3761-3765, 1999.

15. Jkawa S, Nakagawara A, Ikawa Y. p53 f:amily genes: structura一 comparison, expression and

mutation. Cell Death DIUer 6: 1154-1161, 1999.

16. Ikawa S, Obinata M, lkawa Y. Human p53-p51 (p53-related) msion protein: a potent BAX

transactivator. Jpn J Cancer Res 90 : 596-599, 1999.

17. Kato S, Shimada A, Osada M, Ikawa S, Obinata M, Nakagawara A, Kanamaru 良, Ishioka C. E能cts or p51/p63 missense mutations on transcriptional activities or p53 downstream gene

promoters. Cancer Res 59: 5908-5911, 1999.

18. Yee CS, Chandrasekhar A, Halloran MC, Shoji W, Warren JT, Kuwada JY. Mol∞ular clonlng,

expression, and activity of zebrahsh semaphorin Zla. Brain Res Bull Apr, 48(6) : 581-93, 1999.

19. Inoue T, Shqji W, Obinata M. MIDAl, an ld-associatlng protein, has two distinct DNA binding

activities that are convened by the association with ldl : a novel mnction or ld protein. Bめchem

Biophys Res Commun Dec, 9: 266(1) : 147-51, 1999.

20. Adachi N, Matsumoto M, Hasegawa S, Yamamoto T, Horikoshi M. Analysts OrTFIIH subunit

through isolation or the gene from Schzosaccharomyces pombe corresponding to that of

Sacchar･-omyces cefleVisiae SSLl, reveals the presence of conserved structural motifs. Yeast 15 : 255-62,

1999.

21. Matsui Y, Nagano R, Obinata M. Apoptosis of'fetal testicular cells is regulated by both

20  分化･発達医学研究部門

22. Negish Y-, Kudo A, Obinata A, Kawashima K. Hirano H･ Yanai N･ Obinata M･ Endo H･

Multipotency or a bone mamow stromal cell line･ TBR31-2･ established丘om ts SV00T antigen gene

- transgenic mice･ Biophys Biochem Res Commn 268 : 450-455･ 2m･

23. Okubo T, Yanai N, Watanabe S, Arai K｣, Obinata M I EH:eat of Human Granulocyte-macrophage

colony Stimulating Factor (hGM-CSF) on Lymphoid and Myeloid Di鉦rentiation or Soned Hematopoletic Stem Cells紅om hGM-CSF R∞eptor Gene Transgenic Mice･ J Bめchem 127 :

/一■

591-596, 2m.

24. Okubo T, Yanai N, Obinata M. Selrrenewal and di麓rentiation or a novel bipotent myeloid

progenitor cells in the stroma-dependent culture･ Esp Hematol 28 : 651-659･ 2(m･

25. Yanai N, Matsui N, Furusawa T, Okubo T, Obinata M. Sphingosine一十phosphate and

lysophos-phatidic acid trigger invasion or primitive hematopoletic cells into stromal cell layers･ Bbod 96 :

139- 144, 20α).

26. Okubo T, Matsui N, Yanai N, Obinata M･ A stromal cell dependent immature hematopoletic cell

line generated from long-term bone marrow culture･ Cell StnJCt & Funct 25 : 133-139･ 2m･

27. Furusawa T, Ikawa S, Yanai N, Obinata M･ Isolation ora novel PDZ-containlng myOSin什om

hematopoletic supportive bone marrow stromal cell lines･ Biophys Biochem Res Commn 270 :

67-75, 2億X).

28. Arakawa E, Hasegawa K, Yanai N, Obinata M, Matsuda Y･ A mouse bone marrow stromal cell

line, TBR-B, shows inducible expression of smooth muscle-specinc genes･ FEBSLettefS, 481･

193-196,20.

29. Terasaki T, Ohtsuki S, Takanaga H, Tetsuka K, Nagase K, Wakayama K, Osawa I, Yanai N, obinata M. Kikuchi A. Okano T, Hosoya K･ Brain barrier function : it's analysts and

reconstitu-tion. In Tissue Engln∞rlng for Therapeutic Use, 4, pp 95-100･ Y･ Ikada, and Y･ Shimizu･ editors･

EIsevier Science B. V. 2m.

30. Hosoya K｣, Tetsuka K, Nagase K, Tomi M, Saeki S, Otsuki S, Takanaga H･ Yanai N･ Obinata M･

Kikuchi A, Okano T, Terasaki T. Conditionally lmmOnalized brain capillary endothelial cell line established from transgenic mouse harboring temperature-sensitive SV40 large T-antlgen gene･

Pham Sci in press, 2m.

31･ Hosoya K｣, Takashima T, Tetsuka K, Nagura T, Otsuki S･ Takanaga H･ Ueda M, Yanai N･ obinata M, Terasaki T･ mRNA expression and transpon characterization orconditionally

lmmOr-talized rat brain capillary endothelial cell lines ; a new in vitro BBB model fbi drug targetlng･ J

Drug Targeting ln Press, 2cm･

32. Hamada K, Koyama T, Shimizu K, Ikawa S, Kawate S, Yokota J, Ohwada S･ Morishita Y･

Absence of p51 mutation in human hepatocellular carcinoma･ Cancer Left 148 : 161-164･ 2m･

33. Marin MC, Jost CA, Brooks LA, lrwin MS, 0'Nions ∫, Tidy JA, James N, McGregor JM, Harwood

cA, Yulug IG, Vousden KH, Allday MJ, Gusterson B, Ikawa S･ Hinds PW, Crook T･ Kaelin WG･ Jr. A common polymorphism acts as an intragenic modmer of mutant p53 behaviour･ Nat Genet

分子発生研究分野  2 1

34. Kaida A, Ariumi Y, Ueda Y, Liれ JY, Hijikata M, lkawa S, Shimotohno K. Functional

impalr-ment of p73 and p51, the p53-related proteins, by the human T-cell leukemia virus type I Tax

oncoprotein. Oncogene 19 : 827-830. 2m.

35. Katoh I, Aisaki KI, Kurata SI, Ikawa S, Ikawa Y. p51A (TAp63gamma), a p53 homolog,

accumulates in response to DNA damage ror cell regulation. Oncogene 19 : 3126-3130, 2m.

36. Halloran MC, Sato-Maeda M, Warren JT, Su F, Lele Z, Krone PH, KuwadaJY, Shqji W.

Laser-/■′

induced gene expression in spec甫c cells or transgenic zebra丘sh. Development, 127 : 1953-60, 2m. 37. Inoue T, Shqji W, Obinata M. MIDAl is a sequence sp∞i丘C DNA binding protein with novel

DNA binding properties. Genes Celb, 5 : 699-709, 20CO.

3)和文論文

I.東海林亙.軸索ガイド因子としてのセマフォリンファミリー.蛋白質核酸酵素45(17): 2798-2802,

2m.

3.国際学会,海外での講演及びセミナー

1)特別講演

なし

2)シンポジウム

1. Ikawa S : p53 family genes : runctional ana一yses and therir use in therapeutic applications. (第1

回日中ジョイントシンポジウム) The lst Japan-China Joint symposium on gene, cellular signal

and cancer. Shanghai, China, Nov, 1999.

2. Jkawa S : p53 family genes. International Symposium on Merglng Cell Regulation ; eel Cycling

and Signalling and their Oncogenic and Viral Modulation, Tokyo, Japan, Mar, 2(朋.

3)一般演題

1. Kawahara C, Osada M, E可o K, Ohba M, Kokubun S, Ikawa Y, Obinata M工kawa S. Dis∞tiong

functions of p53 I:amity gene : their upstream inducers and down stream target. The 90th annual

meetlng Or American Association for Cancer Research, Philadelphia, USA, APT, 1999.

2. Yanai N. Matsui, Obinata M : Invasion or immature hematopoletic cell under stromal cell layer is

trlggered by lipid signal. 28th Annual Meeting o白he International Society or Experimental

Hematology, Monte Carlo, Monaco, July, 1999.

22  分化･発達医学研究部門

related with cobblestone colony supponlng aCtivlty Or bone marrow stromal cell lines･ 28th

Annual Meeting of the International Society of Experimental Hematology, Monte Carlo, Monaco･

July工999.

4. Okubo T, Yanai N, Obinata M: Establishment or a novel stromal cell dependent myeloid

progenitor cell line, DFC-a后om Dexter culture of mouse bone marrow･ 28th Annual M∞ting or

the International Society of Experimental Hematology, Monte Carlo, Monaco, July, 1999･

/■′

5. Obinata M, Masuko K, Yanai N : Smooth muscle di縦rentiation or a hematopoeitic suppo正ve

bone marrow stromal cell line is regulated by oncostatin M･ 28th Annual M∞tlng Orthe

lnterna-tional Society or Experimental Hematology, Monte Carlo, Monaco, July, 1999･

6. Obinata M, Ohkubo T, Matsui N, Yanai N : EHects ofCostimulatory Singals from Cytokines and

Stromal Cells on Commitmnet or Hematopoletic Stem Cells. Keystone Symposium, Keystone

Colorado, USA, February. 2m.

7. Shoji W, Sato-Maeda M, Kuwada ∫ : Zebransh Development 皮 Genetics role ofa semaphorin on

spinal motor neurons in zebransh larva (CSHL meeting), April, 2m･

8. Shqii W, Sato-Maeda M, Kuwada ∫ : Axon Guidance 皮 Neural plasticly role ora semaphorin on spinal motor neurons in zebransh larva (CSHL m節ting), Sep, 2弧)〟

9. lnoue T, Shqji W, Obinata M : MIDAl, an ldassociatlng protein, has two distinct DNA binding

activities that are modulated by the association with Id上a novel mnction or ld protein･ lst

intemational bHLH symposium, Amsterdam, Netherland, November, 2m･

4.国内学会での発表

1)特別講演

1.帯刀益夫:特別講演｢培養細胞系での組織分化機能の再構成｣.岩手医学会例会,岩手医科大学,

盛岡, 1999, 3, 15. 2) シンポジウム

1.帯刀益夫:トランスジェニック動物を用いた組織細胞株の樹立と生体組織機能の再構成.日本薬

学会第119年会シンポジウム｢薬物動態研究と分子細胞生物学研究の接点｣,徳島, 1999, 3. 2.帯刀益夫: stroma-supported erythropoiesis.第41回日本臨床血液学会シンポジウム｢赤血球造 血の基礎と臨床｣,秋田, 1999, 10.

3.帯刀益夫:血液細胞の分化決定と転写因子.第73回日本生化学会大会シンポジウム｢転写因子と

細胞分化｣,横浜, 20α), 10. セミナー

1.帯刀益夫:オンコジーントランスジェニック動物を用いた生体組織機能保持細胞株の樹立とそ

の利用.佐々木研究所, 1999, 2.

分子発生研究分野  2 3 ワークショップ 1･渡辺昌俊,福留寿生,古里征園,井川俊太郎,牛込新一郎:前立腺癌におけるp53ファミリー遺 伝子(p53, p51, p73)の関与.第58回日本癌学会総会ワークショップ,広島, 1999, 10. ミニシンポジウム I.井川俊太郎,帯刀益夫,井川洋二: p53ファミリー遺伝子の解析と応用.第72回日本生化学会大 会シンポジウム,横浜, 1999, ll. 各=i 2･井川俊太郎,川原 央,遠城健太郎,石本 修,帯刀益夫: p53類似遺伝子p51のヒト角化細胞 分化における役割.第59回日本癌学会総会ミニシンポジウム,横浜, 2(Xm, 10. 3.遠城健太郎,川原 央,石本 修,帯刀益夫,井川俊太郎: p53類似遺伝子p51蛋白質のユビキ チン化による分解制御機構.第59回日本癌学会総会ミニシンポジウム,横浜, 2αX), 10. 4･石本 修,遠域健太郎,川原 央,帯刀益夫,貫和敏博,井川俊太郎: p53関連遺伝子p73新規 splicing variant DNp73の機能解析.第59回日本癌学会総会ミニシンポジウム,横浜, 200, 10. 5.川原 央,遠城健太郎,石本 修,帯刀益夫,井II峻太郎: p51遺伝子のプロモーター解析.第 59回日本癌学会総会ミニシンポジウム,横浜, 2(Xm, 10. 6.加藤俊介,中田英之,島田 哲,鈴木貴夫,酒寄真人,長田元伸,井Ii峻太郎,金丸龍之介,石 岡千加史:出芽酵母を用いたp53類似タンパク質pSl/p63認識配列のスクリーニング.第59回 日本癌学会総会ミニシンポジウム,横浜, 200, 10.

3)一般演題

I.砂原正男,穴倉朋胤,高橋将人,藤堂 省,山本直之,木村秀樹,加藤俊介,石岡千加史,井川

俊太郎,井川洋二:新規癌抑制遺伝子p51の非小細胞肺癌および乳癌における変異解析.第58

回日本癌学会総会,広島, 1999, 10. 2.清水公裕,谷 賢実,川原 央,河野隆志,石本 修,井II峻太郎,横田淳:ヒト肺癌における p51遺伝子の変異および発現動態の解析.第58回日本癌学会総会,広島, 1999, 10. 3.有海康雄,改田 厚,上田佳秀,山岡昇司,井川俊太郎,田谷洋一,下野邦忠: HTLV-Taxによ るp53不活性化機構.第58回日本癌学会総会,広島, 1999, 10. 4.井II峻太郎,帯刀益夫,井川洋二: p53ファミリー遺伝子キメラを用いた機能解析および制癌応 用.第58回日本癌学会総会,広島, 1999, 10. 5. IiI原 央,遠城健太郎,石本 修,長田元伸,帯刀益夫,井川俊太郎: p51遺伝子プロモーター 解析と組織別特異的発現.第58回日本癌学会総会,広島, 1999, 10. 6.遠城健太郎,長田元伸, IIi原 央,石本 修,帯刀益夫,井川俊太郎: p53類似遺伝子p51と癌 原遺伝子産物MDM2との相互作用の解析.第58回日本癌学会総会,広島, 1999, 10. 7.瀬川 薫,朝川慎也子,山下利春,長田元伸,井川俊太郎,箕輪明子: p51蛋白質の性状解析.第 58回日本癌学会総会,広島, 1999, 10. 8.加藤伊陽子,柏崎健一,井川俊太郎,井川洋二: p53関連癌抑制遺伝子p51がコードするトラン スアクチベーターp5lAの生物活性とその機能調節.第58回日本癌学会総会,広島, 1999, 10. 9.島田 哲,加藤俊介,長田元伸,井川洋二,河野憲二,帯刀益夫,井川俊太郎,石岡千加史,金

24  分化･発達医学研究部門 丸龍之介‥ p53ホモログ, p51の転写活性化能の解析.第58回日本癌学会総会,広島, 1999, 10･ 10.加藤俊介,島田 哲,中田英之,長田元伸,井川俊太郎,石岡千加史,金丸龍之介: p53類似タ ンパク質p51ミスセンス変異体の出芽酵母内転写活性機能解析.第58回日本癌学会総会,広島･ 1999,10. ll.長田元伸,石本 修,遠城健太郎, Il憬 央,帯刀益夫,井川俊太郎:骨格筋におけるp51遺伝 子の機能解析.第58回日本癌学会総会,広島, 1999, 10. /■′ 12.石本 修,遠城健太郎,川原 央,長田元伸,貫和敏博,帯刀益夫,井川俊太郎: p73遺伝子の ゲノム解析とp73のSplicing variantの組織別特異的発現.第58回日本癌学会総会,広島, 1999･ 10. 13.長田元伸,稲葉梨恵,佐藤真情,井川俊太郎,井川洋二: ppARg ligandによるp53類似遺伝子 p51の発現誘導.第22回日本分子生物学会年会,福岡, 1999, 12･ 14.改田 厚,有海康雄,上田佳秀,井川俊太郎,下野邦忠: p33ファミリー蛋白質の転写活性化ド メインの解析.第22回日本分子生物学会年会,福岡, 1999, 12･   ノ 15.瀬川 薫,井川俊太郎,朝川真也子: p51の性状と他の蛋白質との相互作用.第22回日本分子生 物学会年会,福岡, 1999, 12. 16.手塚和宏,登美斉俊,細谷健一,大槻純男,高長ひとみ,矢内信昭,帯刀益夫,寺崎哲也:条件 的不死化マウス脳毛細血管内皮細胞株(TM-BBB)の細胞機能に及ぼす培養温度条件の影響.日本 薬学会第120年会,岐阜, 20α), 3.

17.矢内信昭,帯刀益夫:骨髄中胚葉性幹細胞分化の制御因子としてのオンコスタチンM･日本発

生生物学会第33回大会,高知, 20億), 5. 18.前田美香,帯刀益夫, John Y.Kuwada,東海林亙:脊髄一次運動神経の軸索伸展に対するセマ フォリンの役割.第33回日本発生生物学会,高知, 200, 5. 19.東海林亙,前田美香,帯刀益夫, John Y.Kuwada:ゼブラフィッシュ脊髄運動神経の軸索ガイ

ドにおけるセマフォリンの役割.第23回日本神経科学学会･第10回日本神経回路学会,横浜,

200,9.

20.湯地晃一郎,三谷絹子,上野博夫,井川俊太郎,佐藤弘子,半下石明,小川誠司,黒川峰男,平 井久丸: t(7; 12)(pll ;pll)における新しい点座融合遺伝子の単離.第59回日本癌学会総会,横 浜, 2m, 10. 21.有海康雄,上田佳秀,井川俊太郎,畑中正一,下野邦忠: HIV-lTatによるp53転写活性化能の 抑制.第59回日本癌学会総会,横浜, 20, 10･ 22.国崎(北村)玲子,谷憲三郎,井川俊太郎,長谷英徳,中崎有恒,杉山 肇,白元 松,首藤介伸, 田辺 剛,関原久彦,浅野茂隆:新規p53関連遺伝子; p51/p63の抗腫瘍効果の解析および遺伝 子治療への検討.第59回日本癌学会総会,横浜, 2(朋, 10･ 23.加藤伊陽子,倉田俊一,柏崎健一,岡田洋平,井川俊太郎,井川洋二: p51 (p63)遺伝子産物p51A (TAp63γ)とp51B (TAp63α)のDNA損傷応答性蓄積と関連因子.第59回日本癌学会総会･横浜･ 2cm,10. 24.鷹橋浩幸,渡辺昌俊,中山順今,山下伸子,池上雅博,古里征国,井川俊太郎,白石泰三,矢谷 隆一,羽野 寛‥ヒト各種悪性,良性腫瘍におけるp53ファミリー遺伝子(p53,p73,p51)の関与.

分子発生研究分野  2 5

第59回日本癌学会総会,横浜, 20, 10.

25.井川俊太郎,川原 央,遠城健太郎,石本 修,帯刀益夫: p53関連遺伝子p51ヒト角化細胞分

化における役割.日本癌学会第59回総会,横浜, 2(朋, 10.

26.畠山節子,矢内信昭,帯刀益夫: SV00large T抗原遺伝子導入transgenic mouse由来歯肉上皮細

胞の多層培養とサイトケラチン発現.日本癌学会第59回総会,横浜, 2m, 10. 27.高島忠之,手塚和宏,細谷健一,名倉竜也,大槻純男,高長ひとみ,矢内信昭,帯刀益夫,上田 /■′ 正次,寺崎哲也:条件的不死化ラット脳毛細血管内皮細胞株(TR-BBB)の樹立と機能解析.日本癌 学会第59回総会,横浜, 20, 10. 28.中島恵美,浅島朋子,服部研之,細谷健一,上田正次,帯刀益夫,寺崎哲也,飯笹 久:ラット 脳周皮細胞由来条件的不死化細胞株の樹立.日本癌学会第59回総会,横浜, 2m, 10. 29.服部研之,牟田真理子,信清真千子,飯笹 久,寺崎哲也,帯刀益夫,上田正次,戸井雄和,中 島恵美:条件不死化骨髄由来内皮細胞株(TR-BME)の樹立.日本癌学会第59回総会,横浜, 2(調, 10. 30.手塚和宏,細谷健一,大槻純男,高長ひとみ,矢内信昭,帯刀益夫,上田正次,寺崎哲也:成熟 脳由来条件的不死化ラット星状膠細胞株(TR-AST)の樹立.第73回日本生化学会大会,横浜,

20,10.

31.大久保直,矢内信昭,帯刀益夫:問質細胞によるBリンパ球系前駆細胞の増殖及び分化の可逆的

制御.第23回日本分子生物学会,神戸, 2αX), 12.

32.佐藤朝子,矢内信昭,森 和博,帯刀益夫:未分化血液細胞の問質細胞依存的増殖とサイトカイ

ン依存的増殖の相違.第23回日本分子生物学会,神戸, 200, 12. 33.森健太郎,古澤 軋,大久保直,矢内信昭,森 和博,帯刀益夫: MysPDZ血球型スプライス フォームMysPDZβ遺伝子の単離と発現解析.第23回日本分子生物学会,神戸, 2αX), 12.

5.学会主催など

なし

発達病態研究分野

担当教授 土 屋   滋 /一′

1.研究分野紹介

前任の今野多助教授が着任した1984年以来,当研究分野は小児悪性腫瘍,血液･免疫疾患に関わる基 礎的,臨床的研究を行っている.現職の教授は1998年6月に就任した.分野の基本的な研究姿勢として

は難治性白血病や固形腫瘍に対する同種･自家造血幹細胞移植の確立ど,遺伝子操作による新しい癌の

細胞療法の開発を目指す.更に小児血液･免疫疾患の遺伝子診断ノと病態解析に関する研究,およびそれ

ら疾患に対する遺伝子療法を含む治療研究を加えている.

現在の主な研究

1)遺伝子操作による新しい治療法の展開

この分野では昨年フランス, A FischerらのグループによるX連鎖重症複合免疫不全症患者への遺伝 子治療成功のニュースが世界を駆けめぐった.原因遺伝子IL-2レセプターγC鎖の発見者である本学医 学部免疫学教室菅村教授とともに, A Fischerらのグループとの共同研究を行い, X連鎖重症複合免疫

不全症患者の遺伝子治療に向けた準備を行う.本分野は当面この作業に専念する予定である.

米国ではアデノシンデアミネ-ス欠損症に関し,より有効なベクターを探すための比較試験が行われ

ている.他の免疫不全症についても,情報収集をしつつ遺伝子治療の可能性を探る.また慢性再発性血

栓性血小板減少性紫斑病の小児で-, von Willebrand's factor (VWF) cleaving proteaseが欠損している患

者がいる.この患者は2週間に1回の間隔で凍結血薬を輸血しプロテアーゼを補給しないと,血栓性血

小板減少性紫斑病を繰り返す.本疾患は格好の遺伝子治療の対象となるので,その基礎実験を行う.

2)免疫不全症の病態解明,診断法および治療法の確立

従来より免疫不全症の発症機序解明,診断法の確立に努力して来た.今後も無ガンマグロブリン血症

におけるbtk変異, X連鎖重症複合免疫不全症におけるγC鎖変異, T細胞B細胞欠損重症複合免疫不 全症におけるRagl/Rag2変異,ウイスコットアルドリッチ症候群におけるWASP変異,高IgM血症を

伴う免疫不全症におけるCD00L変異,等の解析を行う.特にX連鎖重症複合免疫不全症については日

本全国の検体を受け入れ,遺伝子診断を行うシステムが完成している.

同時に免疫不全発症機序解明の為の研究を継続する.特に我々はWASPに対する質の良い単クロー

ン抗体を作製したので, WASP周辺のシグナル伝達経路を明らかにし,免疫不全発症機構の研究を進め 27

28  分化･発達医学研究部門 る.またフローサイトメーターによる細胞内wASP蛋白検出法を確立した.これによりウイスコットア

ルドリッチ症候群と伴性血小板減少症の簡易診断法が完成したことになり,今後広汎な臨床応用を計画

している.原因不明の免疫不全症の中では特にEBウイルスとの関連で,蚊アレルギーに着目し,症例

の蓄積と背景に存在する免疫異常, EBウイルスとの因果関係,そしてNK細胞やT細胞のクローナル

な増殖機構の解析を進める. /一■

3)小児白血病･固形腫瘍の治療に関する研究

急性リンパ牲白血病のスタンダードリスク群においては,その80%から90%の患者は完全に治癒す る.一方高危険因子群についてはその生存率は50%を切る.スタンダードリスク群については可及的に

患者のQOLが維持される治療プロトコール,高危険因子群ではより集学的な治療プロトコールが必要

である.それらを実現するために,束北地区小児白血病グループスタディーにより治療研究を進めてい

く.その中で予後に関する危険因子の早期同定は治療方針を決定する上で重要である. BCR/ABL,

AMLi/MTG8, AMLl/Evil, TEL/AMLlといったキメラ蛋白をフローサイトメーターで迅速かつ簡便

に検出出来る系の開発を行い,その診断･治療上の意味を検討する.小児固形腫瘍に関しては進行神経

芽腫グループスタディーを行い,より効果的な治療法の確立を目指す.またマススクリーニング発見神

経芽腰の治療方針の明確化が急務である.発見症例に対し必要最低限の治療を行いつつ経過観察が可能

な基準を作成する.

4)ヒト白血病細胞株の樹立と造血･白血病発症機構解析への応用

当分野の伝統である白血病由来細胞株の試験管内樹立を継続して行ラ.この分野ではTHP-1を初め

ユニークな細胞株を世に送り出し,多くの研究者に利用されて来た.造血･白血病発症機構の解析への

応用や,未分化な表面抗原に対する単クローン抗体の作製とその抗原の遺伝子クローニング等に実績を

残している.

5)造血幹細胞移植療法による小児血液･免疫疾患の治療

現在我々は,同種血縁骨髄血,同種血縁末梢血,同種非血縁骨髄血,自家骨髄血,自家末梢血と5種

類の幹細胞を選択することが可能であり,そこに臍帯血およびCD34純化造血幹細胞が新たに加わって

来た.どのような疾患にどのような適応でどの造血幹細胞を使用して移植幹細胞とするか,の基本的な

考え方を確立したい.また同種造血幹細胞移植では未だその合併症対策が不完全である.より安全な前

処置法の工夫と,発生した合併症に対する有効な治療法の開発を行う.特に呼吸器系の合併症について,

研究所の強みを生かした診断･治療法の研究を進める.

発達病態研究分野  2 9

2.研究報告

1)英文論文

1. Imashuku S, Hibi S, Todo S, Sako M, Inoue M, Kawa K, Kioke K, Iwai A, Tsuchiya S, Akiyama Y, Kotani T, Kawamura Y, Hirosawa M, Hasegawa D, Kosaka Y, Yamaguchi H, Ishii E, Kato K, lshii M, Kigasawa H. Allogeneic hematopoletic stem cell tranplantation for patients with

hemo-phagocytic syndrome (HPS) in Japan. Bone marrow transplantation 23 : 569-572, 1999･

2. Kawasaki S, Oshitani H, Suzuki H, Arakawa M, Mizuta K, 1maizumi M, Tsuchiya S, Konno T･

PCR-RFLP analysis of a cytomegalovirus infections associated with bone marrow transplantation

in Japanese children. MicrobioI Immuno1 43 : 359-364, 1999･

3. Asada H, Ishii N, Sasaki Y, Endo K, Kasai H, Tanaka N, Takeshita T, Tsuchiya S, Konno T,

Sugamura K･ Grf40, a novel Grb2 Family member, is involved in T cell slgnaling through

interaction with SLP-76 and LAT. J Exp Med 189: 1383-1390, 1999.

4. Kawai S, Sasahara Y, Minegishi M, Tsuchiya S, F巾ie H, Ohashi Y, Kumaki S, Konno T･

ImmunologlCal r∞ostitution by allogeneic bone marrow transplantation in a child with the

X-linked hyper-TgM syndrome. Eur J Pediatr 158 : 394-397, 1999･

5. Suzuki T, Saijo Y, Ebina M, Yaekashiwa M, Minegishi M, Tsuchiya S, Konno T, Ono S, Matsumura Y, Fujimura S, Nukiwa T. Bilateral pneumothoraces with multiple bullae in a patient

with asymptomatic bronchiolitis obliterance 10 years a範r bone marrow transplantation･ Bone

Marf.OW Transplantation 23 : 829-831, 1999.

6. Mutara M, Harada M, Kato S, Takahashi S, Ogawa H, Okamoto S, Tsuchiya S, Sakamaki H,

Akiyama Y, Kodera Y. Peripheral blood stem cell mobilization and apheresis : analysts Oradverse

events in 94 nomal donors. Bone marrow transplantaion 24 : 1065-1071, 1999.

7･ Kanegane H, Nomura K, Miyawaki T, Sasahara Y, Kawai S, Tsuchiya S, Murakami G, Futatani

T, Ochs HD. X-linked thrombocytopenia identiGed by How cytometric demonstration of defective

Wiskott-Aldrich syndrome protein in lymphocytes. Blood 95 : 1110-1111, 2m.

8. Sasahara Y, Kawai S, Kumaki S, Ohashi Y, Minegishi M, Tsuchiya S. Novel mutations, no detectable mRNA and f:amilial genetic analysIS Or the Wiskott-Aldrich syndrome protein gene in six

Japanese patients with Wiskott-Aldrich syndrome･ Eur J Pediatr 159 : 23-30, 2cm･

9. Kumaki S, Ochs HD, Kuropatwinski KK, Konno T, Timour MS, Cosman D, Baumann H･ A

novel mutant γc chain丘Om a patient with typlCal phenotype of X-linked severe combined immunodenciency has pa正al sl飢aling mnction fbr mediatlng IL-2- and IL-4-r∞eptor action･

Clin Exp Immunol 115 : 356-361, 1999.

10. Kumaki S, Ishii N, Minegishi M, Tsuchiya S, Cosman D, Sugamura K, Konno T･ Functional role

of IL-4 and IL-7 in the development of X-linked severe combined immunodenciency. Blood 93 :