血管新生の分子機構を明らかにするため内皮細胞の転写因子の機能についての解析を進めている.こ
れまでの解析から,血管新生因子の刺激に反応して内皮細胞に転写因子ETS‑1やPEBP‑2の発現が誘 導されること,このうちETS‑1は蛋白分解酵素やインチグリンの発現を促進し,内皮細胞を浸潤型フェ ノタイプに変換すること,一方PEBP2は内皮細胞の増殖,遊走とangiopoietin｣の発現に関与すること を明らかにした.1‑2 血管新生のシグナル伝達
血管新生の主要な促進因子であるVEGFの受容体Flt‑1 (1型受容体)およびKDR/Flk‑1 (2型受容
体)のシグナル伝達機構についての解析を進めている.これまでの解析から,従来機能がはっきりして
いなかったFlt‑1 (1型受容体)もヒト血管内皮細胞のシグナル伝達においては重要な機能を担っており, Flt‑I (1型受容体)とKDR/FIR‑1 (2型受容体)とが協調的に機能することを明らかにした.
1‑3 血管新生に関与する新規分子の同定と機能解析
マウスES細胞からhemangioblast,内皮細胞へと分化する過程で発現が増強する遺伝子をsubtrac‑
tion法により単離し,そのうちVEGFによって発現誘導される新規遺伝子についてその機能の解析を 進めている.またヒト血管内皮細胞のVEGF刺激での遺伝子発現変動をDNA chipを用いて解析し,こ
れでまで全く知られていなかったVEGFの標的遺伝子についてその機能解析を進めている.
2.癌の微小循環特性の解析と癌治療の研究
癌の微小循環特性について,腫瘍組織血流量,腫瘍増殖速度に日内変動があることを明らかにし,さ
らに腫瘍血流が増量し,増殖が活発となる時点で抗癌剤を授与することが,抗癌剤の腫瘍組織への到達91
92 腫瘍制御研究部門
量を高め,抗癌剤の特性の面からも有利に作用することを示した.最近,新規抗癌剤の中に腫瘍血流を 選択的に遮断して腫瘍組織を壊死に陥れる新しいタイプのものを見出し,その効果や作用機序について
の解析を進めている.2.研究報告
1)著書(英文･和文)
1.佐藤靖史.動脈硬化はどうやって起こるのか‑シグナル伝達と転写因子から見た血管病変‑.細
胞工学(佐藤靖史監修)18 : 172‑225,秀潤社, 1999.
2.佐藤靖史.血管新生研究のいま.血管新生の最前線‑そのメカニズムと病態･治療‑ (佐藤靖
史編): 10‑21,羊土社, 1999.
3.安部まゆみ,佐藤靖史.血管新生の調節因子一促進因子と抑制因子.血管新生の最前線‑その
メカニズムと病態･治療‑ (佐藤靖史編): 56‑68,羊土社, 1999.
4.佐藤靖史.内皮細胞の特性.血管新生の最前線‑そのメカニズムと病態･治療‑ (佐藤靖史編):
69‑80,羊土社, 1999.
5.佐藤靖史.血管新生Angiogenesis. KEY WORD 1999‑2(Xm高血圧(日和田邦男,萩原俊男,藤 田敏郎編) : 96‑97,先端医学社, 1999.
6.佐藤靖史.肺癌と血管新生.別冊･医学のあゆみ呼吸器疾患‑state ofans (Ver.3) (原澤道美監 修,北村 諭編): 73‑75,医歯薬出版株式会社, 1999.
7.佐藤靖史.血管新生の分子生物学.眼科の最先端(先端医療シリーズ3･眼科) (増田寛次郎監修, 澤 充,小口芳久,望月 掌編): 31‑37,先端医療技術研究所, 1999.
8.佐藤靖史.血管生物学用語ハンドブック(丸山征郎, Il止正のぶ,堀内正公,山田信博,佐藤靖
史編),メディカルレビュー社, 1999.
9.佐藤靖史.分子レベルからみた血管新生の調節.動脈硬化の最前線 発症のメカニズムと臨床:
34‑45,羊土社, 1999.
10.佐藤靖史,堀 勝義.腫瘍血管.内科学I (黒川 清,松澤佑次編): 58‑59,文光堂, 1999.
11･佐藤春彦,堀 勝義,杉山克郎,丹田 滋. Ⅴ癌治療とDDS昇圧化学療法.今日のDDS･薬物 送達システム(高橋俊雄,橋田 充編): 263‑272,医薬ジャーナル社, 1999.
12.佐藤靖史.血管新生.血管における生命現象の分子生物学(森下竜一編著): 57‑63,メディカル
レビュー社, 1999.
13. Yasu請mi Sato. Mol∞ular M∞hanism or Angiogenesis: Role or ETS‑1 in Angiogenesis･ New
Frontier in Vascular Biology ; Thrombosis and Hemostasis : I‑6, EIBUN PRESS, 2(m･
14.佐藤靖史.実験医学(増刊)血管研究の最前線20α)血管新生･形成メカニズムから血管障害と
その治療まで(北 徹,佐藤靖史,永井良三編) 18: 500‑725,羊土社, 2αX).
15.佐藤靖史.血管新生概論.血管新生の新展開(室田誠逸,佐藤靖史編): 18‑32,医薬ジャーナル
腫瘍循環研究分野 93
社, 2(朋.
16.宮下浩輝,佐藤靖史.転写因子.血管新生の新展開(室田誠逸,佐藤靖史編) : 76‑82,医薬ジャー
ナル社, 2(Xm.
17.安部まゆみ.プロテアーゼ 血管新生の新展開(室田誠逸,佐藤靖史編): 83‑90,医薬ジャーナ
ル社, 2(Xm.
18.佐藤靖史. pF‑4とIP‑10.血管新生の新展開(室田誠逸,佐藤靖史編) : 202‑208,医薬ジャーナル
社, 2(則.
19.佐藤靖史.血管形成とリモデリング オーバービュー(血管形成).最新･分子動脈硬化学(The
mol∞ular atherosclerology) (森崎信尋,山田信博,佐藤靖史,横出正之編) : 29‑30,メディカル レビュー社, 2(朋).
20.佐藤靖史.内皮細胞 オーバービュー.最新･分子動脈硬化学(Themol∞ularatherosclerology) (森崎信尋,山田信博,佐藤靖史,横出正之編): 211‑212,メディカルレビュー社, 20m).
2)英文論文
I. Sato Y. TranscrlPt10n factor ETS‑1 as a molecular target for ang10geneSis inhibition. Hum Cell ll : 207‑214, 1998.
2. Kubota K, Tada M, Yamada S, Hori K, Saito S, Iwata R, Sato K, Fukuda H, Ido T. Comparison of'18F‑Huoromisonidazole. deoxyglucose and methionine in tumour tissue distribution. Fur I NucI Med 26 : 750‑757, 1999.
3. Kanno S, Oda N, Abe M, Saito S, Hori K, Handa Y, Tabayashi K, Sato Y. Establishment ora simple and practical procedure applicable to therapeutic anglOgeneSis. Circulation 99 : 2682‑2687, 1999.
4. Nishimura M, Mikュ T, Yashima R, Yokoi N, Yan° H, Sato Y, Seino S. Angiopoletin‑3, a novel
member of the ang10POletin f:amity. FEES Left 448 : 254‑256, 1999.
5. Tanaka K, Abe M, Sato Y. Roles or extracellular signal‑regulated kinase 1/2 and p38 mitogen‑
activated protein kinase in the slgnal transduction or basic nbroblast growth factor in endothelial cells during anglOgeneSis. Jpn J Cancer Res 90 : 647‑654. 1999.
6. Okamoto 0, F山iwara S, Abe M, Sato Y. Dermatopontin interacts with transfbrmlng growth
factor P and enhances its biological activity. Biochem J 337 : 537‑541, 1999.
7. Nihei Y, Suga Y, Morinaga Y, Ohishi K, Okano A, Ohsumi K, Hatanaka T, Nakagawa R, TsuJl T, Akiyama Y, Saito S, Hori K, Sato Y, Tsuruo T. A novel combretastatin A‑4 derivative, AC‑
7700, shows m紬ked antitumor activity agalnSt advanced solid tumors and oHhotoplCally transplant‑
ed tumors. Jpn J Cancer Res 90: 1016‑1025, 1999.
8. Hori K, Saito S, Nihei Y. Suzuki M. Sato Y. Antitumor eHects due to irreversible stoppage of
tumor tissue blood How : evaluation or a novel combretastatin A‑4 derivative, AC7700.カn J
Cancer Res 90 : 1026‑1038, 1999.
9. Yamamoto H, Atsuchi N, Tanaka H, Ogawa W, Abe M, Takeshita A, Ueno H. Separate roles for
94 腫瘍制御研究部門
H‑Rag and Rae in signaling by transf:orming growth factor (TGF)‑B H‑Rag is essential for
activation of MAP kinase, panially required transcriptional activation by TGF‑β, but not required
ror signaling orgrowth suppression by TGF‑B. Fur I Biochem 264: Ilo‑119, 1999.
10. Nihei Y, Suzuki M, Okano A, Ts巾i T, Akiyama Y, Tsuruo T, Saito S, Hori K, Sato Y.
Evaluation or antivascular and antimitotic erects of tubulin binding agents in solid tumor therapy.
Jpn J Cancer Res 90: 1387‑1396, 1999.
日･ Namba K, Abe M, Saito S, Satake M, Ohmoto T, Watanabe T, Sato Y. Indispensable role oでthe
transcription factor PEBP2/CBF in angiogenic activity of a murine endothelial cell MSS31.
Oncogene 19 : 106‑1 14, 2cm.
12. Kanno S,OdaN, Abe M, Terai Y, Ito M, Tabayashi K, Shibuya M, Sato Y. Rolesortwo VEGF receptors, Flt‑ i and KDR, in the signal transduction of VEGF erects in human vascular endothelial
cells. Oncogene 19: 2138‑2146, 2m.
13. Nakano T, Abe M, Tanaka K, Shineha R, Satomi S, Sato Y. Angiogenesis inhibition by
transdominant mutant Ets‑I. I Cell Physiol 184 : 255‑262, 2m.
14. Tanaka M, Narumi K, Isemura M, Abe M, SatoY, Abe T, Saijo Y, Nukiwa T, Satoh K.
Expression or the 37‑kDa laminin binding protein in murine lung tumor cell correlates with tumor
ang10geneSis. Cancer Letters 153 : 161‑168, 2m.
15･ Sato Y, Kanno S, Oda N, Abe M, Ilo M, Shitara K, Shibuya M. Prope正es ortwo VEGF
receptors, Flt‑1 and KDR. in slgnal transduction. Am N Y Acad Sci 902: 201‑207, 20.
16･ Sato Y, Abe M, Tanaka K, Iwasaka C, Oda N, Kanno S, Oikawa M, Nakano T, Igarashi T. Signal transduction and transcrlPtlOnal regulation or anglOgeneSis. Ade Exp Med Biol 476 : 109‑115,
2m.
17. Sato Y. Molecular mechanism of anglOgeneSis transcrlPtlOn Factors and their therapeutic relevance.
PharmacoI Tier 87 : 51‑60, 2m.
18. Hori K, Saito S, Takahashi H, Sato H, Maeda H, Sato Y. Tumor sel∞tive blood How d∞rease
induced by an ang10tenSin convertlng enZyme inhibitor, temocapril hydrochloride. Jpn I Cancer
Res 91 : 261‑269, 20.
19･ Kohzuki M, Tanda S, Hori K, Suzuki M, Yoshida K, Sato T. C∞reased binding sites or
anglOtenSin II in rat LY‑80 and AHl00A tumour and human gastric cancer using quantitative in
vitro autoradiography. tnt Angiol 19 : 52‑58, 2m.
20. Maeda H, Wu J, Sawa T, Matsumura Y, Hori K. Tumor vascular permeability and EPR erect for macromolecular therapeutics. J Controlled Release 65 : 271‑284, 20m.
3)和文論文
1.佐藤靖史.血管新生治療の基礎的研究. Biotherapy 13: 147‑153, 1999.
2.佐藤靖史.血管病変のシグナル伝達と転写調節.細胞工学18: 172‑175, 1999.
3.佐藤靖史.血管新生の分子機構.臨床免疫31: 325‑331, 1999.
腫瘍循環研究分野 9 5 4. ̲佐藤靖史.臨床医に必要な血管新生のメカニズム.呼吸と循環〟: 433‑439, 1999.
5.佐藤靖史.炎症と血管新生.リウマチ科21: 389‑396, 1999.
6.佐藤靖史.血管増殖因子とシグナル伝達. Suf･gery Frontbr 6: 62‑67, 1999.
7.佐藤靖史.血管新生の分子機構とその制御. Biotherapy 13: 667‑674, 1999.
8.佐藤靖史.アンジオスタチンとエンドスタチン.化学と生物37: 306‑311, 1999.
9.佐藤靖史.血管新生研究の新しい展開.日本老年医学会雑誌36: 308‑316, 1999.
こつ
10.佐藤靖史.血管新生と内皮再生における内皮細胞遊走.医学のあゆみ191: 163‑164, 1999.
11.佐藤靖史.血管新生と病態.臨床医に必要なメカニズム.臨床検査43: 1075‑1083, 1999.
12.佐藤靖史.血管の発生.医学のあゆみ191: 305‑300, 1999.
13.佐藤靖史.癌と血管新生.血液･免疫･腫瘍4: 400‑413, 1999.
14.佐藤靖史.血管の再生.現代医療31: 2998‑3003, 1999.
＼＼叫鵠駆虫̲血管形成.血管と内皮9: 651‑658, 1999･
16.佐藤靖史.血管壁におけるTGF‑β作用発現の分子機構.,血管と内皮特別: 13‑17, 2m･
17.佐藤靖史.血管新生と転写因子ETS‑I.血管と内皮特別: 57‑64, 2m.
18.佐藤靖史.血管新生とMMP.現代医療32: 903‑907, 20α).
19.佐藤靖史.プラークの破綻･不安定化と血管新生.医学のあゆみ193: 343‑346, 2(Xn.
20.室田 誠,佐藤靖史,滝谷正史,戸井雅和.血管新生研究の新しい展開.治療学34: 423‑435, 2(朋).
21.佐藤靖史.血管新生を標的した新しい治療法.治療学34: 436‑437, 2(Xm.
22.佐藤靖史.プラークの不安定化･破裂と血管新生. Pharma Medica 18: 55‑59, 200.
23.佐藤靖史.血管の発生･分化.血管と内皮10: 191‑198, 20α).
24.佐藤靖史.血管新生の分子機構.日本血栓止血学会誌11 : 146‑152, 2m.
25.佐藤靖史.血管新生の分子機構と病態形成における意義.内科85: 915‑920, 2α調.
26.佐藤靖史. vEGFの血管新生,透過性克進における役割.医学のあゆみ194: 460‑463, 20.
27.佐藤靖史.動脈硬化･虚血･血管再生.細胞工学19: 1142‑1145, 2(朋.
28.高橋博大,佐川元保,佐藤雅美,桜田 晃,相川広一,遠藤千顕,岡田克典,松村輔二,谷田達 男,斎藤泰紀,近藤 丘,寺井義人,安部まゆみ,佐藤靖史,藤村重文.抗血管新生作用を持つ
薬剤の現状一一時の熱気が過ぎ去った後の着実な開発状況および抗癌剤を主とした既存薬剤の
応用‑.呼吸19: 912‑920, 2(孤).
29.佐藤靖史.はじめに‑血管形成のシナリオ‑.医学のあゆみ194: 719‑724, 2αX).
30.佐藤靖史.分子機序の探究一転写因子を考える. (第41回日本老年医学会学術集会記)日本老年医
学会雑誌37 : 607‑610, 2cm.
31.安部まゆみ,佐藤靖史. ES細胞を使った臓器再生. Cardiovascular Med‑Surg 2: 10‑15, 20α).
32.佐藤靖史.血管形成と転写因子.血管医学1: 38‑43, 2m.
33.佐藤靖史.血管新生一最近の知見‑. GI Research 8 : 460‑464, 200.
34.佐藤靖史.血管新生.臨床検査44: 1591‑1592, 2(Xm.
35.佐藤靖史.血管系の発生と構造.臨床検査44: 1593‑1599, 2m.
36.堀 勝義.腫瘍循環の制御と癌治療.血管と内皮10: 218‑223, 2(朋).
96 腫瘍制御研究部門
3.国際学会･海外での講演およびセミナー
1)シンポジウム
1･ Sato Y : Role of two VEGF r∞eptors, Fit‑I and KDR, in the VEGF一mediated signal transduction
in human vascular endothelial cells. The Fifth Saratoga International Conference on Atheroscler‑
osis, Barcelona, Spain, May, 1999.
2･ Sato Y : The signal transduction and transcrlptlOnal regulation or anglOgeneSis. 5th Biannual Jnternational Conference Angiogenesis : From the Molecular to lntegrative Pharmacology, CRETE,
Gre∞e, July, 1999.
3･ Sato Y : Roles of two VEGF receptors. Flt‑I and KDR, in the signal transduction orVEGF eHects
in human vascular endothelial cells･ The First As° International M∞ting, As°, Kumamoto, Japan,
November, 1999. ノ
4∴ Sato Y : Signal transduction and gene expression in endothelial cells during anglOgeneSisXVth
Jnternational Congress on FibrinolysIS and Proteolysis, Hamamatsu, Japan, June, 2m.
5･ Sato Y : Angiogenesis and endothelial gene expression. International Workshop on Systemic
Vasculitis 2cm. Tokyo. Japan. October, 20.
6･ Sato Y : Angiogenesis and transcrlPtlOn Factors. International Society for Heart Research The 17th
Annual Meeting of the Japanese Section, Osaka, Japan, December, 2m.
2)一般演題
l･ Nakagawa T, Miyashita H Abe M, Sato Y : TranscrlPt10n factor HEX as a negative regulator of
ang10geneSis･ XIth Intemational Vascular Biology Meeting. Geneva, Swiss, September, 2m･
4.国内学会での発表
1)特別講演
1.佐藤靖史:血管新生の分子機構とその制御.第20回癌免疫外科研究会(ランチョンセミナー),広
島, 1999,5.
2.佐藤靖史:血管新生の分子機構とその制御.第10回宮城血管作働薬研究会,仙台, 1999, 7.
3.佐藤靖史:血管新生阻害剤の基礎とその臨床応用.第37回日本癌治療学会総会プレジデント
セッション4(基調講演),岐阜, 1999, 10.
4.佐藤靖史:血管新生のシグナル伝達と転写調節.第27回日本実験潰瘍学会,長崎, 1999, ll.
5.佐藤靖史:血管新生制御の分子標的と抗腫瘍療法.第3回制癌剤適応研究会,仙台, 200, 3.
6.佐藤靖史:血管新生のメカニズム.東京血管研究会,東京, 2(調, 6.
7･佐藤靖史:血管新生の分子機構.第4回GI Cell Biology研究会,東京, 2(Xm, 6.