旨Jpn J Rehabil Med 2020;57: Prog Rehabil Med 2016;1: Reduced Diffusion Tensor Fractional Anisotropy in the Left Arcuate Fasciculus of P

全文

(1)

Prog Rehabil Med 2016;1:20160008

Reduced Diffusion Tensor Fractional Anisotropy in the Left Arcuate

Fasciculus of Patients with Aphasia Caused by Acute Cerebral Infarct

二次出版: 急性期脳梗塞による失語症患者の

左弓状束 Fractional Anisotropy 値低下

小山哲男

*1, 2

道免和久

*2

要旨 背景:MRI 拡散テンソル画像(DTI)は脳内神経線維を評価する新しい画像診断である.われわれは,急 性期脳梗塞により失語症を呈した患者を対象に DTI 撮像を行い,同年齢層の対照群との比較のもと,失語 症の責任病巣を検討した.

方法:初発脳梗塞後 14~21 日目の失語症患者において DTI を撮像した.撮像データより fractional ani- sotropy(FA)画像を作成し,tract-based spatial statistics(TBSS)解析を行った.失語症群と対照 群において,脳画像の群間比較を行った.さらに,個々の症例の TBSS データに左右の弓状束を関心領域

(ROI)に設定して FA 値を抽出した.FA 値の左右比について,失語症群と対照群の群間比較を行った.

結果:解析データベースは失語症群 10 名と対照群 21 名であった.脳画像の群間比較では,失語症群に おいて左弓状束 FA 値が統計的有意に低値であること示された.症例ごとに FA 値を抽出した ROI 解析で は,失語症群において FA 値の左/右比が統計的有意に低値であることが示された(中央値[範囲]:失語 症群 0.955[0.739~1.023].対照群 1.006[0.982~1.088];Wilcoxon 順位和検定 p=0.0001).

考察:脳梗塞急性期の失語症患者において,左大脳半球の弓状束 FA 値の低下が示された.急性期患者 においては,慢性期で観察される神経的回復が起こっているとは考えにくい.急性期患者を対象とした本 研究の知見は,左弓状束が失語症発症に重要な神経束であることを示唆する.

Key words

□評価 □言語 □帰結 □予後 □脳卒中

*1 西宮協立脳神経外科病院リハビリテーション科

*2 兵庫医科大学リハビリテーション医学

【連絡先】〒663-8211 兵庫県西宮市今津山中町 11-1 西 宮協立脳神経外科病院リハビリテーション科 小山哲男 E-mail:koyama.t@nk-hospital.or.jp

DOI:10.2490/jjrmc.57.868

はじめに

失語症は脳梗塞急性期にしばしばみられる症状 である

1)

.近年の神経画像研究により,その神経病 理が明らかとなってきた

2, 3)

.失語症は多くの場合 で,Werniche 野や Broca 野などの言語関連の皮 質領域と,それらの領域をつなぐ神経線維の病変

に関連している

4, 5)

.しかし,従来の脳画像は白質 病変,つまり神経線維の損傷を十分に描出するこ とができない.それゆえ,失語に関する神経線維 はこれまで十分に解明されていない.MRI 拡散テ ンソル画像(diffusion tensor imaging:DTI)は神

  

この論文は本学会国際誌「Progress in Rehabilitation Medi- cine」に発表された下記論文をもとにしている.本論文の内 容を引用する場合は,下記オリジナル論文から引用すること.

Koyama T, Domen K:Reduced diffusion tensor fractional anisotropy in the left arcuate fasciculus of patients with aphasia caused by acute cerebral infarct.

Prog Rehabil Med 2016 Volume 1 20160008 doi:

10.2490/prm.20160008

(2)

経線維の評価を可能とする比較的新しい神経画像 である

6)

.DTI を用いることで,失語症の原因とな る白質病変を解明できる可能性がある.

脳梗塞後の失語症について,近年の DTI 研究の ほとんどは慢性期の患者を対象としている

7-10)

. 失語症患者は発症後数カ月~数年の間にさまざま なパターンの回復を示す

11, 12)

.それゆえ,慢性期 の患者から得られた知見は,言語関連や他の脳領 域による機能代償や神経可塑性を反映したもので ある可能性がある

13-15)

.ゆえに,慢性期患者を対 象とするのみでは失語症の神経病理の解明に不十 分である.今回,われわれは脳梗塞急性期の失語 症患者を対象として DTI 研究を行った

16)

.この研 究 は,tract-based spatial statistics(TBSS)解 析

17)

を用いて,年齢をマッチさせた対照群との比 較のもとに,脳梗塞後の失語症の責任病変を明ら かとするものである.

方法

1.失語症群と対照群

2010 年 4 月~2012 年 9 月までに,脳梗塞を発 症し西宮協立脳神経外科病院に入院した患者を対 象とした.患者は発症後すぐに当院に搬入され,

MRI 拡散強調画像(diffusion-weighted imaging:

DWI)により脳梗塞と診断された.DWI 撮像シー ケンスは既報のとおりである

18)

.入院中,薬物療 法(例:抗凝固薬や抗血小板薬)などの保存的治 療,さらに理学療法,作業療法,言語療法からなる リハビリテーション治療(1 日合計 180 分上限)を 行った

19)

.脳神経内科医または脳神経外科医,リ ハビリテーション科医と言語聴覚士が合議して失 語症の診断にあたった.患者の自発話,聴理解,

呼称,復唱の所見から失語症のサブタイプ分類(全 失語,運動性失語,感覚性失語,伝導失語,超皮 質性失語)を行った

20)

.失語症患者はしばしば失 行症を併発する

21)

.失語症以外の神経症状が伴え

ば,脳画像解析の解釈は難しくなる.そのため,

ベッドサイドでの日常生活動作を注意深く観察し,

食事の際にスプーンや箸を使うことができない症 例,歯ブラシや櫛を使うことができない症例を失行 症疑いとして解析より除外した.患者本人または 必要に応じてその親族からインフォームドコンセン トを得た.筆者らの所属する病院の倫理委員会の 承認のもと,この研究を行った.

発症前の健康状態や病変部位の違いの影響をで きるだけ避けるため,発症前に歩行可能,日常生 活が自立していた脳卒中初発テント上病巣の患者 に対象を限った.MRI 撮像の安全面の配慮から体 内金属(例:ペースメーカー)が埋め込まれている 患者,入院経過中に初発脳梗塞の他の治療(例:

脳卒中再発,狭心症,他の併存疾患)を要した患 者を除外した.

患者の DTI データの病理を特徴づけるため,過 去研究で収集した対照群を本研究に用いた.対照 群は,頭痛またはめまいを主訴に来院したが確定 診断に至らずに緩和した外来患者 21 人で,その詳 細は既報のとおりである

22, 23)

2.DTI 撮像

入院後 14~21 日目,DTI 撮像を 3 テスラの MRI スキャナー(Trio;Siemens AG,Erlangen,

Germany)に 32 チャンネルのヘッドコイルを用い て行った.撮像日程の根拠は先行研究のとおりで

ある

24, 25)

.撮像シーケンスはシングルショット・エ

コープラナー法,エコー時間 83 ms,繰り返し時間 7,000 ms,12 軸の印加画像(b=1,000 s/mm

2

)と 1 枚の印加なし画像(b=0 s/mm

2

),撮影視野 230.4 mm×230.4 mm,マトリックス 128×128,スライス 厚 3 mm(ギャップなし)で,症例ごとに 64 枚の軸 位像であった.設定の詳細は既報のとおりであ る

23)

  

(3)

3.画像処理

脳画像解析に FSL

26)

を使用した.画像処理過 程は既報

23)

のとおりで,その概要は以下である.

体動と渦電流による歪み補正の後に,脳以外の組 織を取り除いた.このように精製された画像デー タより個々の症例で FA 値を算出した.DTI 研究 で FA 値は神経線維の健全性の指標として用いら れている

25)

.TBSS

17)

を用いて神経線維の変性を 示した脳領域(FA 値の低下)を同定した.TBSS は脳内各領域の FA 値を仮想的な神経線維の骨格 構造に投射することで,脳白質の病変を描出する 手法である.非線形的空間変換法を使って各症例 の FA 画 像 を FSL の 標 準 脳 テ ン プ レ ー ト

(FMRIB58_FA)に変換した.その後,各群で全 症例のデータを用いた平均画像を生成した.仮想 的な白質の骨格構造(神経束の中心を表す)を生 成するため,解析に取り込むボクセル(画像の最小 単位)の FA 閾値を 0.2 に設定した.個々の症例

で FA 画像を標準脳に変換し,さらに仮想的な神 経線維の骨格構造の神経束の垂直方向に探した FA 最大値を,その骨格構造に割り当てた.次に,

個々の症例で標準脳変換された FA 画像を平均化 した脳画像を作成した(図 1).

失語症群と対照群の脳画像の比較に FSL の

“randomize” を用いた.空間的多重比較の補正の ために並べ替え検定(n=5,000)を用いて,統計的 に有意な FA 値の減少を示した領域を同定した

(統計的有意,p < 0.01).その領域が個々症例の 脳画像と合致することを確かめるため,得られた領 域を個々の症例の神経束の骨格構造に逆投射し た.

神経変性(FA 減少)の定量評価のため,個々症 例で骨格構造化された FA 値を関心領域(region of interest:ROI)法で抽出した

23)

.脳卒中による 失語症を対象としたこれまでの DTI 研究では,左 弓状束とそれに隣接する白質線維の FA 値減少が

   

図 1 Fractional anisotropy(FA)脳地図を標準脳変換することで生成され た白質の骨格構造(緑)と解析の関心領域(ROI,黄色)

左半球 ROI の位置:X 軸-45~-30 mm,Y 軸-66~-36 mm,Z 軸 80~110 mm:右半球 ROI は左半球 ROI の鏡像.

X=130 mm

Z=92 mm Y=83 mm

右 左

右 左 後 前

前 後

3次元画像

(4)

報告されている

5, 27-32)

.このような先行研究の知 見に基づき,弓状束に ROI を設定した(図 1).

個々症例で左半球,右半球それぞれの弓状束の FA 値を抽出し,さらに,それらの左右比(左 FA/

右 FA)を計算した.そして,失語症群と対照群の FA 左右比を Wilcoxon 順位和検定により比較した

(統計的有意,p < 0.01).これらの統計解析に JMP(SAS Institute,Cary,NC,USA)を使用し た.

結果

研究期間中,発症前に日常生活が自立していた 初発脳梗塞患者は 259 人であった.このうち 170 人の患者から DTI データを取得することができた

(MRI スキャナーの空き状況により,全例撮像はで きなかった).このうち,麻痺側上下肢が徒手的筋 力検査で 4 点を超える程度あるいは片麻痺症状が なく,失語症が認められた患者は 11 例であった.

うち 1 人は失語症に加えて歯ブラシや櫛が使えな い失行症がみられた.今回の研究目的は失語症の 神経基盤の解明であるため,この患者を除外した.

このように主要症状が失語症である 10 症例を解析 対象に選んだ.これらの症例はすべて右利きで,

梗塞病巣は左半球にあった.

表 1

に失語症群と対照群の人口統計的データを 示す.失語症群は対照群に比べてわずかに若かっ たが統計的有意でなかった(t 検定,p=0.170).

図 2

に失語症群 10 人の DWI 脳画像を示す.左半 球の病変は多様であった.例えば,前頭葉病変が 3 例(症例 1,9,10),側頭葉病変が 4 例(症例 2,

3,4,8)であった.

図 3

に TBSS 解析の結果を示す.失語症群で左 弓状束と左上縦束の後部の FA 値が有意に低いこ とを示している.その一方,DWI 画像が示すとこ ろでは,失語症例のすべてでそこに高信号(病変)

がみられたわけではなかった(図 2 の症例 1,9,10).

図 4

に失語症群 10 人の白質骨格構造を示す.

この図は統計的に有意な FA 値減少の領域(図 3)

を,個々の症例の画像上に逆投射したもので,

TBSS 画像処理が適切に行われていることを示し ている.さらなる解析で,ROI を用いて FA 値の 定量評価を行った(図 5).対照群の症例のほとん どで,右半球よりも左半球の FA 値が大きい知見 を得た(左右比> 1).翻って,失語症群の症例の ほとんどで,右半球よりも左半球の FA 値が小さ い知見を得た(左右比< 1).群間差は統計的有意 であった(p=0.0001).

考察

言語機能に関連する神経構造は,聴理解にかか わる側頭葉の Wernicke 野,そして発話にかかわ る前頭葉の Broca 野など,脳内に広く分布してい る.言語を理解すること,発話することは,運動皮 質領域と感覚皮質領域をつなぐ神経線維のネット ワークに依存している

33)

.本研究のように脳白質,

つまり神経線維を評価することは,失語症のメカニ ズム研究や診断にきわめて重要である.この目的 のために今回,脳梗塞後の失語症患者の脳白質の 評価に DTI を用いた.TBSS 解析の結果,Wer- nicke 領域と Broca 領域を結ぶ左弓状束で統計的 に有意な FA 値低下がみられた.さらに,個々の 症例の ROI 解析を行ったところ,失語症患者に一 貫して左弓状束の FA 値の低下がみられた.優位 半球における弓状束の障害が失語症に重要な機序 であることが示唆された.

DWI は,細胞性障害浮腫に伴う水分子の動きを 捉えるもので,虚血部位を検出するのに最も強力 な画像診断法である.MRI 装置が普及している日 本では,救急外来で日常的に DWI 撮像が行われ ている.しかし,DWI は神経線維の障害を検出で きない.さらに,神経線維の変性(Waller 変性)は 発症数週間後,梗塞部位と離れた領域に現れるこ

   

(5)

とがある.これらより,脳梗塞に伴う失語症など高 次脳機能障害の画像診断に DWI は最適ではな い

8)

.この点で,DTI は DWI の欠点を補うものと 考えられる.われわれのグループは,同様の手法 で片麻痺症状について DTI を応用する研究を行っ

ている

18, 22)

.本研究の知見は失語症診断に DTI

が応用できる可能性を示唆する

30, 34-36)

健常者を対象とした DTI 研究では

5, 37)

,弓状束 の線維連絡は右半球よりも左半球で優勢であるこ とが報告されている.今回,左半球と右半球の弓 状束に ROI(図 1)を設定し,FA 値の左右比を評 価したところ,先行研究

5, 37)

と一致する結果を得

た(対照群データ).翻って失語症群では,左半球 の FA が右半球より小さかった(FA 比< 1).こ の知見は,弓状束 FA 値の左右比が,脳卒中急性 期の段階で失語症のバイオマーカーとなる可能性 を示している

32)

弓状束に隣接する上縦束後部は,同じく言語機 能に関与する領域と考えられている

38, 39)

.今回の 解析で上縦束後部に FA 値低下がみられたこと は,この考えに合致する.また最近の研究により,

弓状束と上縦束に加えて,鉤状束と下縦束が言語 機能に関与していることが示されている

40, 41)

.さ らに最近の症例報告で,左弓状束に重度の損傷を

   

表 1 対象者背景

症例 年齢(歳) 性別 群 失語サブタイプ 脳梗塞の原因 左 FA 右 FA FA 左右比 1 70 女性 失語症 運動性 アテローム血栓 0.455 0.462 0.985 2 75 男性 失語症 感覚性 心原性塞栓 0.377 0.437 0.862 3 76 男性 失語症 感覚性 心原性塞栓 0.409 0.454 0.900 4 65 男性 失語症 感覚性 心原性塞栓 0.433 0.453 0.955 5 80 男性 失語症 超皮質性 アテローム血栓 0.422 0.431 0.979 6 67 男性 失語症 感覚性 心原性塞栓 0.461 0.483 0.955 7 65 男性 失語症 運動性 アテローム血栓 0.425 0.461 0.922 8 70 女性 失語症 感覚性 心原性塞栓 0.324 0.438 0.739 9 70 男性 失語症 運動性 アテローム血栓 0.469 0.483 0.971 10 62 男性 失語症 運動性 アテローム血栓 0.409 0.399 1.023

11 61 女性 対照 - - 0.467 0.465 1.003

12 72 女性 対照 - - 0.456 0.461 0.991

13 80 女性 対照 - - 0.488 0.486 1.004

14 64 女性 対照 - - 0.465 0.458 1.014

15 77 男性 対照 - - 0.436 0.437 0.998

16 67 男性 対照 - - 0.491 0.452 1.088

17 64 女性 対照 - - 0.493 0.474 1.042

18 78 女性 対照 - - 0.443 0.443 1.002

19 79 女性 対照 - - 0.458 0.432 1.061

20 86 男性 対照 - - 0.449 0.448 1.002

21 80 女性 対照 - - 0.464 0.461 1.006

22 82 男性 対照 - - 0.494 0.497 0.994

23 75 女性 対照 - - 0.492 0.460 1.068

24 79 女性 対照 - - 0.479 0.462 1.037

25 61 男性 対照 - - 0.530 0.512 1.036

26 73 女性 対照 - - 0.428 0.435 0.984

27 70 男性 対照 - - 0.460 0.461 0.997

28 64 女性 対照 - - 0.512 0.495 1.035

29 79 男性 対照 - - 0.472 0.468 1.009

30 84 女性 対照 - - 0.445 0.453 0.982

31 76 男性 対照 - - 0.488 0.466 1.045

FA:fractional anisotropy

症例 4 は,組織型プラスミノゲンアクチベータの静脈内投与を受けた.

(6)

受けた患者が失語症から良好な回復を示したこと が報告されている

42)

.したがって,言語機能に関 する弓状束の役割は,前述の構造を含むより広い

神経束のネットワークの中で解釈されるべきであ る.

本研究にはいくつかの限界がある.今回,われ

   

図 2 失語症群 10 例の MRI 拡散強調画像(DWI)

右 左

症例 1 症例 2 症例 3 症例 4 症例 5

症例 6 症例 7 症例 8 症例 9 症例 10

図 3 Tract-based spatial statistics(TBSS)解析の結果

赤~黄色の領域は対照群に比べて失語症群において統計的有意に FA 低値であった領域.

X=130 mm

Z=92 mm Y=83 mm

右 左

右 左 後 前

前 後

3次元画像

(7)

われは対象を脳梗塞患者に絞った.脳内出血患者 もしばしば失語症を呈するが,急性期出血例の DTI はヘモシデリンによるアーチファクトを受ける 可能性があるため,対象としなかった

43)

.今回,

解析に用いた症例数は少なかった(n=10).研究 の準備段階では片麻痺など他の症状も呈する患者 を対象としたが,それには複雑な解析手順を要し

た.解析手順と解釈を明瞭とするため,今回は失 語症のみに焦点を当てた.少ない症例にもかかわ らず,失語症群,さらに対照群において,先行研究 に合致する知見が得られた.反面,症例数の少な さゆえ,失語症の重症度やサブクラスに応じた解 析はできなかった.

謝辞

本 稿 に 報 告 し た 研 究 成 果 の 一 部 は JSPS 科 研 費 15K12590 による支援を受けたものである.

COI 開示 利益相反なし.

文 献

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図 4 失語症群 10 例の白質の骨格構造

図 3 の赤~黄色の領域を個々の症例に逆投射したもの(赤)

右 左

症例 1 症例 2 症例 3 症例 4 症例 5

症例 6 症例 7 症例 8 症例 9 症例 10

図 5 FA 値左右比(左 FA/右 FA)の散布図 左右比> 1 は左半球優位を示す.

FA 左右比

(左 FA/右 FA)

失語症群 対照群

p=0.0001 1.10

1.05 1.00 0.95 0.90 0.85 0.80 0.75 0.70

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