博 士 （ 医 学 ） 西 谷 雅 史
学 ttL 論 文 題 名 +
Cox IVIultivariate Regression IVIodels for Estimating Prognosis of Patients with Endometrioid Adenocarcinoma of the Uterine Corpus who Underwent Thorough Surgical Staging
（手術摘出物所見に基づく子宮体部類内膜腺癌の予後判定の た め の Cox の 多 変 量 解 析 モ デ ル の 作 成 ）
学位論文内容の要旨
I， はじめ に
1988年 にFIGOの 子 宮 体 癌 の 進 行 期 分 類 が 、 従 来 の 術 前 の 臨 床 所 見 に 基 づ ぃ た も の か ら 手 術 所 見 お よ び 病 理 学 的 所 見 に 基 づ く 分 類 に 変 更 さ れ た 。 新 分 類(FIGO，1988)で は 、I期 が 子 宮 体 部 に 限 局 し た も の 、H期 が 子 宮 頚 部 ま で 進 展 し た も の 、m期 が 腹 腔 洗 浄 細 胞 診 陽 性 ま たfま 筋 層 浸 潤 が 漿 膜 ま で 及 ぶ も の 、 膣 転 移 を 認 め る も の 、 卵 巣 ま た は り ン パ 飾 転 移 が あ る も の 、 ッ 期 が 膀 胱 粘 膜 、 腸 粘 膜 に 及 ん だ も の ま た は 遠 隔 転 移 の あ る も の と 規 定 さ れ た 。 北 海 道 大 学 産 婦 人 科 で の 症 例 を 新 分 類 に よ り 検 討 す る と 、n期 症 例 は 全 体 の9％ と そ の 割 合 が 少 な い こ と 、 Kaplan‑Meier法 に よ る 累 積5年 生 存 率 はI期95％ 、n期94％ と 予 後 に 差 が な い こ と な ど 新 分 類 に は問題 点が 指摘さ れた。
n． 対象と 方法
1982年 か ら1995年 ま で の 期 間 に 北 海 道 大 学 産 婦 人 科 に お い て 子 宮 体 癌 根 治 手 術 を 行 い 手 術 摘 出 物 の 病 理 組 織 学 的 所 見 の 明 ら か な 類 内 膜 腺 癌 症 例(n=206、 平 均 年 齢55，6才 ；23〜75才 ） を 対 象 と し た 。 標 準 術 式 は 子 宮 全 摘 、 両 付 属 器 切 除 、 骨 盤 及 び 傍 大 動 脈 リ ン パ 節 郭 清 と し 、 子 宮 頚 部 に 進 展 の あ る 症 例 に 対 し て は 広 汎 子 宮 全 摘 術 を 施 行 し た 。 ま た 術 後 補 助 化 学 療 法 は 筋 層 浸 潤 の 深 い 症 例 や 子 宮 体 部 外 進 展 の あ る 症 餠 に 追 加 し 、cisplatin 50 mg/m ，adriamycin3 0 irig/fli2，cyclophosphamide 350 mg/m゜ を 原 則 と し て6コ ー ス 施 行 し た 。 癌 の 広 が り を あ ら わ す 因 子 （ 筋 層 浸 潤 の 程 度 、 頚 部 浸 潤 、 卵 巣 転 移 、 骨 盤 リ ン パ 節 転 移 、 傍 大 動 脈 リ ン パ 節 転 移 の 有 無 ） と 腫 瘍 の 悪 性 度 を 反 映 す る 因 子 （ 組 織 分 化 度 、 核 異 型 度 、 脈 管 侵 襲 の 程 度 ） と か ら 子 宮 体 癌 の 進 展 様 式 に っ い て 検 討 し 、 予 後 を よ り 正 確 に 反 映 す る 独 自 の 進 行 期 分 類 の 作 成 を 新 た に 試 み た 。 ま た 対 照 群 と し て 、 札 幌 厚 生 病 院 産 婦 人 科 に お い て1990年 か ら1997年 ま で に 同 様 な 基 準 に よ り 手 術 お よ び 術 後 治 療 を 施 行 し た 類 内 膜 腺 癌 症 例(n=41、 平 均 年 齢54．7才 ：31〜7 1才 ） を 用 い た 。 統 計 解 析 手 法 は 、Coxのproportional hazard modelを 用 い た 単 変 量 お よ び 重 回 帰 分 析 を 用 い 、 有 意 な 因 子 の 選 択 はstepwise法 に よ り 行 っ た 。 ま た 生 存 率 はKaplan‑Meier法 に よ る累積5年 生存率 を用 いLogrank testにより 検定し た。
m． 研究成 績
1．子 宮体癌 の進展 様式 につい て
子 宮 体部 外 進 展 部 位 の分 布 は 頚 部(Cx，26%)、 骨 盤 リン パ 節(PLN，190／o） 、 卵巣 （0v，160／0）、
傍 大動脈リンパ飾（PAN，100／。）であった。子宮体部以外の単独進展部位は、Cx（l10／0）、PLN（70／0）、
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Ov（4％ ） 、PAN(1%)の 順 でPLNに 直 接 進 展す る 経 路 があ る こ と が推 測 さ れ た。 筋 層 浸 潤(MI) が深 く な る にっ れ て 複 数部 位 へ の 進展 症例 が有意 （pく0．001）に 増加し、PAN転移 は、漿 膜を 越 え な い 範 囲 で はMIの 深 さと の 問 に 明ら か な 関 連は 認 め ら れな い が 、PLN転 移 と の 間に 有 意
（pく0，001） な 関 連 を認 め た 。 以上 か ら、子 宮体癌 は進行 ととも にC¥、Ov、PLNのうち 複数方 向 に 進 展 す る こ と 、PANは 体 癌 の進 行 に と って は 二 次 リン パ 飾 で ある 可 能 性 が示 唆 さ れ た。
これ ら の 成 績を も と に 、子 宮 体 部 外の 広 が り を表 す 指 標 とし て 子 宮 体部 外 進 展 部位 ス コア （ ECS; Cx、Ov、PLNへ の 転 移 陽 性 の 割 合 で0〜3で 表 す ） を 作成 し 、 単 変量 に よ る 予後 解 析 で ECSが有意 （ロ=0.96，pく0，001）な予 後因子 である ことを 確認した。また広がりをあらわす因 子(MIの 程 度 、Cx浸 潤 、Ov転 移 、PLN転 移 、PAN転 移 の 有 無 、ECS)の 多 変 量 に よる 予 後 解 析 では、MI(ロ一一0，80pく0．05）、PAN転移（ロ‑1.32，pく0．01）、ECS（ロ 048，pく0．05）がそれぞ れ有意な因子として選択されたが、Cx浸潤（ロ=0．82)、Ov転移（ロ=0．37)、PLN転移（ロ 0．11） は選 択 さ れ なか っ た 。 同様 に 腫 瘍 の悪 性度 を反映 する因 子の多 変量に よる予 後解析 の結果は 、 組織分化度(HG，ロ=0．23，11．s．）、核異型度(NG，ロ=0．99，pくO．01）、脈管侵襲の程度(LV， ロニニ1．03，pく0.001)で、NGとLVが有意な因子として選択された。
2． 子 宮 体 癌 の 広 が り か ら 予 後 を 判 定 す る 回 帰 式 の 作 成 と そ の 予 後 判 定 上 の 意義 に つ い て 子 宮 体 癌 の 進 展 の 程 度 は子 宮 体 部 の広 が り 、 骨盤 内 の 広 がり 、 骨 盤 外の 広 が り の3要 素の 総 計 と し て あ ら わ す こ と が でき る 。 そ こで こ れ ら の3要 素を そ れ ぞ れ反 映 す る 病理 組 織 学 的 因 子 で あ るMIの 程 度 、ECS、PAN転 移 の 有 無 を 用 い て 、 子宮 内 膜 限 局症 例 を 基 準と し た 相 対 的な死亡 確率（ 相対危 険度： ′丶サ ゛ーI゛ 比；HR)を 症例毎 に算出するための重回帰式をCoxのハ ザードモデルを用いて作成した。
HR二ニexp(0．79X MI+O．48X ECS+1，32X PAN)
MI；筋層 浸潤の程度， O：：内膜限局，1： 112L:J下，2：：1/2より大きい、3：漿膜に及ぶ ECS； 子 宮 体 部 外 進 展 部 位 ス コ ア ，0： な し ， 1:1カ 所 ，2:2カ 所 ， 3:3カ 所 ， PAN；傍大動脈リンパ節転移， O：なし， 1：あり，
こ の 計算 式 か ら 内膜 限 局 例 を基 準 と した 相対危険 度は、MIがl/2ま ででは2．2倍、1/2以上で は4．9倍、漿膜を侵すと10．7倍に、また骨盤内でECSが一部位増えるごとに1．6倍、2．6倍、4．2倍 に、 さ ら にPAN転 移 が あ ると3．7倍と な る。た とえばMIが1/2以下 で骨盤 内の子 宮体部 外進展 は な い がPAN転 移 が あ る 症 例 と 、MIが1/2以 上でCx、Ov、PLNのい ず れ か 一部 位 に 進 展は あ る が PAN転 移 が な い症 例 と で は、HRは それ ぞ れ8，2と7．8と な り 両者 の予 後はほ ぼ同程 度と推 察さ れる 。 従 っ て個 々 の 症 例は 、HRを も と に 群別 で き る 。そ こ で 癌 の広 が り 様 式を も と に 進行 期 をHRに よ り4群 に 分 類 し 、MIの な い も の をStage0(HR=1） 、1くHR≦5をStageI、5く HR<20をStagen、20くHRをStage皿と規定した。
一 方 同程 度 の 広 がり のHRを有 す る 症 例で は 、 腫 瘍の 悪 性 度 が予 後 に 大 きく 影 響 す るこ とが 予測 さ れ る 。腫 瘍 悪 性 度に 関 す る 病理 組 織 学 的因 子 と し て多 変 量解 析で有 用性が確 認され たN G、 LVを も と に 、 死 亡 に っ い て の 相 対 危 険 度 を 算 出 す る 重 回 帰 式 を 作 成 し た 。 HR二二exp(0．99X (NG―1)+1．03XLV)
NG；核異型度，1：gradeI， 2：grade2，3：grade3 LV：脈管侵襲．1：軽度以下2：中等度 3：高度
腫 瘍 悪 性 度 のHRに 応 じ てlow grade (HRー1） 、intermediate grade（1くHRく20)、high grade(20くHR)の3群に分け、進行期に加えての悪性度の亜分類とした。
今 回 作成 し た 進 行期 と 悪 性 度の 亜 分 類 の有 用 性 を 確認 す る 目 的で対 象症例 におい てKaplan‑
Meier法によ る累積 生存率 を比較 した。 その結果 、進行 期分類 （pく0．0001）、進行期StageIの亜 分類（pく0．0001）、Stagenおよびniをあわせた症例の亜分類（pく0．05)のそれぞれにおいて、予後 を明 瞭 に 判 別で き る こ とが 確 認 さ れた 。 ま た 、対 照 群(n=ニ41）に おいて 、同様 にHRをそ れぞ れ算出しKaplan‑Meier法 による 累積生 存率を比 較した 結果、 進行期 、亜分 類とも に有意（pく0． 05)に予後の判別が可能であった。
IV.結諭
広 が りの 因 子 か ら新 た に 作 成し た 進 行 期分 類 は 癌 のそ の 時 点 での 進 行 形 態を 表 現 し 、癌 の 悪性 度 に 関 する 病 理 組 織学 的 因 子 によ る 亜 分 類は 癌 の そ の時 点 以 降 の病 態 進 行 を予 測 する も の と 考 え ら れ る 。 今 回 独 自 に作 成 し た2つ の 多変 量 解 析 モデ ル に よ り、 個 々 の 症例 毎 に 予 後
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に対する相対危険度の数値化がはじめて可能となった。これ；ユ子宮体癌の術後管理方針の決 定 あるい絃 予後の 推定のた めに有用 であり 、管理の 個別化 に役立っ ものと 考えられ る。
学位論文審査の要旨 主査 教授 細川眞澄男 副査 教 授 吉木 敬 副査 教授 藤本征一郎
学位 論 文題 名
Cox Ix/Iultivariate Regression Models for Estimating PrognoslSOfPatientSWith
EndometrioidAdenOCarCinomaof theUterineCOrpuSWhOUnderWent ThoroughSurglCalStaging
（手 術 摘出 物 所 見に 基づく 子宮体部 類内膜腺癌 の予後判 定の た め の Cox の 多 変 量 解 析 モ デ ル の 作 成 ）
1988 年 に FIGO によ る 子 宮体 癌 の進 行 期 分類 が 、 従来 の 術前 の 臨 床所 見 に基 づ い たも のから、 手術所見 およぴ病 理学的所見 に基づく 分類に変 更された。しかし、この進行期分 類に基づ いて、北 海道大学 医学部産婦 人科での 子宮体部 類内膜腺癌症例を分類し累積生存 率 を 比 較 す る と 、 こ の 新 分 類 が 予 後 を 正 確 に 反 映 し て い な い 可 能性 が 示 唆さ れ た 。 本研究で は、手術 摘出物所 見をもとに 子宮体部 類内膜腺 癌の広がりと予後との関係を明 らかにし たうえで 、症例毎 の予後を算 定するた めの多変 量解析モデルから予後をより正確 に反映す る独自の 進行期分 類を作成す ることを 目的とし 、北海道大学医学部産婦人科にお いて 1982 年 から 1995 年 ま での 期 間の 類 内 膜腺 癌 症 例206 例 を対象と し解析を 行った。 子 宮体癌の 広がりに ついての 検討では、 癌は進行 とともに 頚部浸潤（Cx) 、卵巣転移（Ov) 、 骨盤リン バ節転移 （PLN) のうち 複数方向に 進展する こと、傍 大動脈リ ンバ節転 移（PAN ） は子宮体 部外進展 とともに 増加するこ とが示唆 された。 そこで申請者は、子宮体部外の進 展の指標として子宮体部外進展部位スコア【extracorporeal spread score (ECS) ；Cx 丶Ov ヽ PLN の 有 無 をそ れ それ 、 あ りを 1 、 な しを 0 と し 、 その 総 和で 表す］を 設定し、 単変量・
多変量解析において有意な予後因子であることを確認した。
Cox の比例ハ ザードモ デルによ る予後因子 の解析で は、多変 量解析で 、広がり をあらわ す 因子 は 筋層 浸 潤 （MI ） 、 PAN 、 ECS が そ れ それ 有 意な 因 子 とし て 選 択さ れ 、悪 性 度 を 反映する 因子では 、核異型 度（NG ）と脈 管侵襲（ LV ）とが有意な因子として選択された。
子宮体癌 の進展の 程度を子 宮体部の広 がりを表 すMl （0 ：内 膜限局， 1 ：1/2 以下， 2 ：1/2
より大き い，3 ：漿 膜に及ぷ ）、骨盤内 の広がり を表すECS （ 0 ：なし， 1 ：1 力所， 2 ：2 力
所， 3 ： 3 力 所 ）、 骨 盤 外の 広 がり を 表 すPAN の 有 無(0 ：な し， 1 ：あり） の3 因子を 用い
て相対的な死亡確率すなわち相対危険度（J1 サ゛−ト゛比）を症例毎に算出するための回帰式
をCoxの 比 例 ハ ザ ー ド モ デ ル を 用 い て 作 成 し た ［H.R.=exp(0.79XMl+ 0.48XECS+ 1.32X PAN)]o
本 研 究 で は 、 個 々 の 症 例 を 癌 の 広 が り の 相 対 危 険 度 に よ り4群 に 分 類 し 、 筋 層 浸 潤 の な いもの（J丶サ゛ード比（H．R．）二二1）をStage0、1くH．R．≦5をStageI、5くH．R．≦20をStage II、 H.R.> 20をStage IIIと規定した。
ま た 同 様 に 悪 性 度 に 関 す る 病 理 組 織 学 的 因 子 と し て 多 変 量 解 析 で 有 用 性 が 確 認 さ れ た NG（1：grade1， 2：grade2， 3：grade3） 、LV（1： 軽 度 以 下2： 中 等 度3： 高 度 ） を も と に 、 死 亡 に 対 す る 相 対 危 険 度 を 算 出 す る 回 帰 式 【HR二 二exp(0.99x(NG―1)+ 1.03x LV)]を 作 成 し 、 相 対 危 険 度 に 応 じ て3群 に 分 け 、H.R.‑1をlow grade、1くH.R. <20を intermediate grade、H.R.> 20をhigh gradeと し 、 進 行 期 に 加 え た 悪 性 度 の 亜分 類と した 。 今 回 作 成 し た モ デ ル の 妥 当 性 を 検 討 す る た め 、 札 幌 厚 生 病 院 に お け る 子 宮 体 部 類 内 膜 腺 癌 症 例41例 に 本 モ デ ル を 当 て は め 、 同 様 に 累 積 生 存 率 の 検 討 を 行 っ た 。 そ の 結 果 、 相 対 危 険 度 に よ る 進 行 期 分 類 、 相 対 危 険 度 に よ る 組 織 悪 性 度 の 亜 分 類 の そ れ そ れ に お い て 予 後 の判別が可能であることが確認された。
以 上 よ り 、 今 回 独 自 に 作 成 し た2つ の 多 変 量 解 析 モ デ ル に よ り 、 個 々 の 症 例 毎 に 予 後 に 対 す る 相 対 危 険 度 の 数 値 化 が は じ め て 可 能 と な っ た 。 こ れ は 子 宮 体 癌 の 術 後 管 理 方 針 の 決 定 あ る い は 予 後 の 推 定 の た め に 有 用 で あ り 、 管 理 の 個 別 化 に 役 立 っ も の と 考 え ら れ る 。 公 開 発 表 に 際 し 、 副 査 の 吉 木 教 授 か ら 、 脈 管 侵 襲 の 判 定 の 方 法 、 構 造 異 型 ・ 核 異 型 度 、 脈 管 侵 襲 の 相 互 の 関 連 、 類 内 膜 腺 癌 以 外 の 組 織 型 で の 検 討 の 有 無 な ど に つ い て 質 問 が あ っ た 。 つ い で 副 査 の 藤 本 教 授 か ら 、 今 回 作 成 し た 新 し い 分 類 と 術 後 の 化 学 療 法 の 適 応 、 ま た 年 齢 やestrogen receptor (ER） ．progesterone receptor(PR） との 関連 など にっ いて の質 問 が あ っ た 。 さ ら に 主 査 の 細 川 教 授 か ら 、 新 し い 分 類 の 作 成 に 至 っ た 過 程 、 化 学 療 法 を 省 略 できるJ丶サ゛ート゛比のめやす、遺伝 子診断の応用などについての質問があり考察を求められた。
い ず れ の 質 問 に 対 し て も 、 申 請 者 は 、 対 象 症 例 の 統 計 学 的 解 析 結 果 や 実 際 の 臨 床 経 験 を もとに概ね妥当な回答をなしえた。
審 査 員 一 同 は 、 症 例 毎 の 予 後 を 算 定 す る た め の 多 変 量 解 析 モ デ ル か ら 予 後 を よ り 正 確 に 反 映 す る 独 自 の 進 行 期 分 類 を 作 成 し え た こ れ ら の 研 究 成 果 を 高 く 評 価 し 、 申 請者 が博 士（ 医 学）の学位を受けるのに十分な資格を有するものと判定した。
