管 拡 張 反応 対す 交感 神 経 活 動 影響 関す 検 討 前 腕 管 け 対す 内 皮 依 存 性

金沢 大 学 十 全 医 学 会雑 誌 第^{1 0 6}巻 第2号 1 9 卜 2 0 3 (1 9 9 7)

ヒト前腕^血管^にお け^{る ア セチ ル コ リ ンに}対 す^る内皮依存性 血管拡張反 応 ^に対 す^{る α} 交感神経活動^の 影響に関 す^る検討

一 内皮依存性 血 管 反 応に対 す^{る α} 交 感神^{経 活 動の}影響 ^‑

金 沢 大 学 医学 部医 学 科 内科 学 第^一 講 座 ( 主 任^:小 林 健 ^一 教 授)

高 村 雅 之

1 9 1

ヒト^の血管 緊 張^の調 節^に内 皮 国子と神経 性 国 子^の相互作 用が み ら れ る か否かを 明ら か にする た め, 若 年 健 常 者²⁴ 名 を 対 象に内 皮 依 存 性 血 管 拡 張 反応に及^ぼす薬 物 学 的交 感 神 経 遮 断^{お よ び}反射 性 交 感 神 経 活動克 進^の影 響 を 検 討^{し た･} 内 皮依 存 性 血管 拡 張^は, ア セ チ^ルコ¹) ^ン(^{a c e}t ylcholin e,A C h) を^{0･1 5･ 0･4 5, 1･5, 4･5m g}/ 分^･dl･¹を上腕 動 脈に注入 し･ スト レ イ^ンゲ ^ー ジ^･ プレナス モグ ラフに て求^{め た}前 腕^血流 量 (^fo r e a r m blo od flo w ,F B F) ^の変 化^で評 価^し･ フ ^ェ ント ラ ミ^ン0^･1m g前 投 与, ヒド ラ ラ ジ^ン0.1m g前 投 与, お よ び T 半 身 陰圧qo w e rbod_y n egativ e pr e s s u r e･L B N P) 負 荷^{に よ る}反射 性 交 感 神経 活 動 克 進^の影 響 を 検 討 し た^{. い}ずれ^の薬 物 投 与^{に て}も 心 拍 数, 動 脈庄 に明ら かな 変 化は み ら れ な かった･ A C h 投 与に よ り F B F は月] 量 依 存 性^に増 加 し た. フ ^ェント ラ ミ^{ン の}前 処 置に より, F B F は 6･0 ±2･3ml/1 0 0ml^･升^l か ら 9^･7 ± 7^･Oml/1 0 0^ml^･升^1へ有 意^に別口b ^{<0･0 0 1) し た}

が, A C h に よ る F B F増 加 反 応^は有 意に抑 制さ れ, 用 量 ^M 反 応 曲 線^は右 下 方^に偏 位し た(p^<0^･0 01)^{･ ヒ}ド ラ ラ ジ^{ン の}前 処 置^{で は}

フ ェ ント ラ ミ^ン投 与と同 程 度に安 静 時^{のF B F を}増 加^{さ せ た が, A C h に}対 する F B F ^の反応^{に は}有 意^な変 化は な か ^った^･ L B N P^‑ 1 0,

‑2 0m m H_gt二よ^む) F B F は有 意に減 少 (そ れ ぞ れp^<0･0 0 1) ^{し た が}, A C h に対 する F B F の増 加 反 応^は有 意^に克 進 ( そ^{れ ぞ れ}

p^<0^.0 5, p^<0^･0 0 1) し, 用 量 ^一反 応 曲線^は左上方に偏 位し た^･ 以 上の結 果^より･ ヒトの前 腕 血 管 緊 張^の調 節に は内 皮 因 子と神経 性 国 子^の相^互作月 押^{み ら れ,} 内 皮 依 存 性血管 拡 張 反 応^はα 交感 神 経 括 酬^犬態に より 修 飾 さ^{れ ている}可 能性^が示唆さ れ た･

Key ^{w o r}d s a c et ylch olin e, e nd otheliu m ^‑dep^{e n}de nt v a s odilatio n, nitric o xide_, α^‑S ym p^ath etic n e rv e a ctivity,V a S C ula rto n e

血管^の緊 張は交 感 神 経^{やコ リン}作 動 性 神 経な どの神 経 性 国 子, ア ンギ オ テ^ンシンⅠⅠ な ど^の循 環血液 中^の体 液性 因子, さ ら に 血管 内 皮 細 胞 自 体^{が 血}管 弛 緩性 物 質 あ^るいは収 縮 怪 物 質^を合 成, 放 出し能 動 的に平 滑 筋^の張 力 を 制 御^{す る}内 皮 国 子に よ り調 節さ れ て ^いる. そ^の内 皮 因 子^の 1 ^つが 血管 内 皮 由 来 弛 緩 肛‑f^･ (^{e ndotheliu m‑de riv edr ela xingfa cto r,E D R F}) ^である･ Fu r chgott ら^{1 ‑}は, 1 9 8 0 年^{に ウ サ ギ}大 動 脈 摘 出 標 本^{の アセ チルコ リ ン} (a c et ylcholin e,A C h) に対^{す る 血}管 拡 張^反応が,

t､^ま滑 筋に対す る 直接 作 用^{だ け で な}く 内 皮 細 胞 膜^{の ム スカ リン′}受容 体 刺 激^{に よ り} 血管 弛 綬 因子が放 出^{さ れ ること に よ ること を}確 認し, E D R F と し て初めて幸艮告し た^. そ^の後1 9 8 8 年 頃ま で に E D R F ^の正体が ^一 酸 化 窒 素 (^{N O}) ^である^こと が化 学 軋 薬 理 学 的あ る^いは 生物 学 的特 性^の相 同性に より^いく^つかの研 究^グルー^{プ に より 証 明さ れ}

た^{2 ト l)}. N O の合 成^は, し^{ア ル}ギ^ニ ンを基 質と し て N O 合 成 酵 素

(nitric o xide syntha s e, N O S) ^{に よ り}行わ れ^{て い}る^{5)【i)･ /}1i体 内 での作 脚 寺岡^は非 常に短 く, ず り 応 力な ど^の種^{々 の}刺 激^{に よ り} 合 成, 放 出が行^{わ れ7)}, 血管^の緊 張^の調 節に重 要な働 き をし^て いる. 近 年, N O に関 する研 究^の進 歩^{は め}ざましく, N O S^の3 種 類^のア イ^{ソ フ ォ ー ム}, すな わち 構 成 型 神 経 型N O S, 構 成 型 内 皮 型N O S お よ び誘 導 型N O S^のクロー^{ニ ング に よ る遺 伝 子 構}

造, N O S^の作 剛^こお け る カ^ルシ ウ^ムイオ^{ン の}役 割^や, 臨 床 症 例で^の種^{々 の血}管 病 変^{に お け る}内 皮 機 能^の変 化な ど が報 告^{さ れ} て^いる^{机 ‖)}. さら に, Toda ら^{12 ) 1 5)}は頭 蓋 内^血管や腸 管 幌 軌脈で は N O 作 動性^血管 拡 張 神経^が存 在 することを 報 告し て お り, 生 体 内に おい て N O は内 皮 依 存性 血 管 拡 張 物 質^{と し ての}役 割^のみ な ら ず, 神 経 伝 達 物 質^{と し て}神 経 系に深く 関 与^{し ていること が} 明ら か に さ れ て^いる.

血管^の緊 掛^二は内 皮†朴f^･のみ な らず, 神 経 性 因 ナ, 体液 作 問 一戸が関与して^{いること は}前 述し た が, 内皮咽げ^･が ほ か^の血管 調 節 閃 子^{と どのよ}うな関わりを持 ち 調節^{し ている か は}明ら か で は な^{い. →}方, A C h が内 皮に作 柑し N O 産生 を促 進す る^こと は よ く 知ら れ て おり, 動 物お よ び^ヒト^の内 皮 機 能^の評価に用^いら れ

ている^{1竃i) 1 7)}. ニ の事実は内 皮 表 面に^{ム ス}カ リン^′受解 体^が存 在し,

コ リン作 動 性 神 繹^の調 節 を 受 け^ている可 能 性 を 示 唆し て^いる が, コリ^ン作 動 性 神 経^の血管 内 走 行^は明^{ら か で は な}く, ヒト に ぉ け る交 感 神経^{に よ る}内 皮 機 能^の修飾に関しては系 統 だ^った検 討^{は み ら れ ない. そこで}今 回, ヒト に お^いて内 皮 機 能が交 感 神 経 活 動に より 修 飾^{さ れ る か}否かを 明^{ら か に}す^{る た め}, 以下^の検 討 を 行^っ た^. すな わ ち, 前 腕 港 流 標 本を 作 成^{し, A C hの}内皮 依 存 性^血管 拡 張 反 応^に及ぼす 薬 物 学 的^α交 感 神 経 遮 断^の影 響を･

平 成⁸年1 2月⁹ 日受 付, 平^成9 年²月⁴ 日受理

A b br evi atio n s : A C h ,a C et ylcholin e ;E D R F, e ndoth eliu m ^‑de riv ed r ela xiⁿ_gfa cto r;F B F ,fo r e a r m blo od flo w ;F V R,

fbr e a rm V a S C ula r r e sistan C e;L B N P_,lo w e rbod_y n eg^ativ e pr e s s u r e;N O S,nitric o xide syⁿth a s e

内 皮 非依存 性 血 管 拡 張薬であるヒド ラ ラ ジン の効 果と比較 検 討 し た^･ さら に, 下半 身 陰 庄 (^{lo w e rbod}y n egativ e pr e s s u r e,

L B N P) 負 荷^{に よ る}反 射性 交 感 神 経 活 動 克 進 時^の内 皮 依 存 性血 管 拡 張 反 応 を 検 討^{し た.}

対 象お よび 方 法

Ⅰ^. 対 象

若 年 健 常 者2 4名 を 対 象と し た^. 対 象^の選 択に お^いて は, 病 歴上特 別 な 疾 患^の既 往がな く,検 査 前^の診 察^で異 常 所 見がなく,

血圧 は収 縮 期^{庄 1 4 0m m H}g^, 拡 張 期 庄9 0m mHg以 下 であ り, か

つ体 格 指 数^{は 2 4}以下^の者と し た. 男性^{1 6}名, 女 性⁸名^で, 年 齢 は 2 0 ^､ 2 4歳 (^{2 2.3 ±1,3}才^: 平 均^±標 準 偏 差) ^であった^. 身 長は 1 6 8^･7 ^±6^･2c m , 体 重は 6 0^.6 ± 7 ^.9 kg.^{, 収 縮 期 庄1 3 1.3±}

7^･4m m H g, 拡 張 期庄 6 7.1 ±6.8 m m H_g

, 体 格 指 数2 1^.2± 1･5 k_g/ ^{m 2で}, 水 槽 内の水 位^の変化^より 求め た前 腕 体 積^は 1 3 2 8^.5 ±9 5^.7ml であ^った. う ち8名^にα遮 断 襲である^{フ ェ ン}ト ラ ミン(^{チバガイ キ ー}, 束 京) 投 与 前 後^でのA C b に対 する前 腕

の内皮 依 存性 血 管 拡 張 反応 (^{プロ トコ ー ル1}) を, 8名に内 皮 非 依存性血管 拡 張 発^であ^るヒドラ ラ ジ^ン1 S 卜 2 2 )

(チ^バガ イ キ ^ー) 投 与 前 後^で同様^の検 討 (プ^ロ トコ ^ー ル2) を行^い, さ ら に残 り⁸名

で^一1 0,

‑2 0m m H g でのL B N P2 3 卜 2 5 )の影 響 (^{プロ トコ h ル3}) を 検 討^{し た.} 各^プロト^{コ ー} ル の参 加 者^の臨 床 像 を 表1 に示 す. プ^ロ ト^{コ ー} ル3 で全 例 男 性であった 以外^{に は}, 年齢, 血圧, 体 格 指 数に は各^{プロ トコ ー ル}間で差がなかった^.

1†^. 方 法

1 ･ 動 脈^圧, 心拍 数, 前 腕血流量 (^{fo r e a rm blo od 丑o w},F BF)

の測 定

被検 者を^ベ ッ ト上に安 静 臥床と し た後,胸 部^に電 極^を装 着し,

St rain^‑g^{a u}g^e P l^{e t}h ysm og^rap h y

Fi_g^･1^･ Sche m aticillu str atio n of t he p^{r o c e}du r e fo r fo r e a r m p^e血I Sio n m ethod.

Tab lel. Cl inic alchar a cteristic sint he v olu nte e r s

心 電 図 を 連 続 記 録し た^･ 図1 に前 腕 潅 流 法 を 示 す･ F B F 測 定側

の肘 部を局 所 麻 酔 用リ ド カ イ^ン(藤 沢, 東 京) ^{に て}浸 潤 麻 酔 後,

上腕 動 脈^に薬 液 注人用お よ び動脈^庄測 定 馴^ニ2 0 ゲ ^ー ジの留 置 針 (^{テル モ}, 東 京) を 挿入 し た. 三方 活 栓 を 使 用^{し て},

→ 方を

動 脈 注人用シ リ^ンジ ポンプ T E 3 1 1(テル モ) に接 続し薬 液注 入 用に便 用し,

一 方 を庄 ト ラン スデューサー^{モニ タ キッ ト}(^バク スタ ^ー , 東 京) ^に接 続^{し た.} 動 脈庄 は心 電 図と ともに ポ リ グ ラ

0 1 20 Z 40 36 0

T im e afte rinfu sio n of phe ntoJa min e (^{S e C})

(

ま

)

｣

巴

u

芯 ぎ 雲

じ

ざ

0

0 12 0 2 40

T im e af te rinfu sio nof h y dr ala zin e(s e c)

0 12 0 2 40

Tjm e du ring ^{L B N P} (^{S e C})

F ig^･2･ Tim e c o u r s e ofpe r c e ntcha ngein fo r e a r m blo od flo w a氏e rphe ntola min eiⁿfu sio n (A) a nd hydr ala zin einfusio n (B),

a nd du ring L B N P aト1 0 a nd ^‑2 0m m Hg (C)^.'Ea ch _point r epr e s e nts th e m e a n a nd v e rtic al ba r sind ic ate S D ^{. ▽},

phe ntola min e; q ,hydr ala zi_{n e}; ◇,L B N P at^‑1 0m m Hg O,

L B N P at ^‑2 0m m Hg^･ F B F,fo r e a r m b lo od no w;L B N P,lo w e r

bod_yn egativ e pr e s s u r e.

Pr oto c oI

v霊:^t≡^{, S A ge(yrs) Hei g ht(C m) Bod y w ei g ht(k g) B｡d y m a s sinde x(k g/m2) F}｡ , e a , m V ｡1｡ m e(ml) 1 8 21.8 ±1.5 1 6 4.0 ±6.3

2 8 22.0± 0.5 169.1 ±3.9 3 8 23.1±1.2 1 72^,1±5.2

56^.0土6.9 5 9.3± 5.6 65^.8士6^.7

2 0.8 士 1.5 1 2 3 6.3±85.8 2 0.7士1.3 1 35 6^.3± 5 7.8 2 2.1 土 1

一

.5 1375.0 土70.7

V_alu e sa r e e xp^{r e s e}da s盲±SD.

内 皮 依 存 性血管 反応^に対 す^るα 交感 神経 活 動^の影 響

Tab le 2･ S y^{st e m}i^che m od y^{n am}ic ef fbc t s ofdrug infu sio n^s

Baselin e Ac et yl^cholin e(^4.5 /^Jg/min ^･d トl) 1 93

In te r v e n tio n s No^.or

V Olu n t e e r s Me an arterial p^{r e ss ur e} Heartrat e M e a nar t erial p^{res sure} (^mm H g) (b p^m) (m m H g) ControI

P he n t ola min e

Co n tr oI H y d^{r a}la zin e

Co n t r oI L BNP^‑2 0

8 8

8 8 8 8

88.1 士 6.1 8 8.1 ± 7.0 9 3 ^.8 ±5^.5 94.0 ± 6.0 8 3.1 ±5.0 8 3.6 ± 4.5

64.9 ±7.6 65^.8 ± 9.1 6 6.3 ± 4.5 64.5± 5.1 7 1.6± 10､1 7 0.1 ± 臥7

R^{e s u}lts a r e e xp^{r es se}da s 又± S D･ L BNP^‑2 0_,lo^we rbod y^{n e}g^ativ epr e s s u r e a ト2 0m m H g^･

87.1 ±5.8 87^.8 ± 8^.0 9 2.3 ± 6.0 93^.4 ± 6.8 8 3.9 ±4^.3 B 4.4± 3.9

He ar t r^at e

(b p^m) 6 4.3± 7.3 6 6.5 ±8.8 65.5±4.8 6 7.1±6.0 7 2^.3 ± 9^.2 70^.5 ± 8.1

C ^{o ntr ol}

Bas eline A C h iⁿfusio n

C o ntr oI

､. ノ

ー′

∴

Ba s eLine At^{h infusion}

C ^{o n}tr ol

Ba setin e A C h infu sio n

Ph e ntola m in e

BaseIine A C h infu sio n

H yd r a]a zin e

M 皿

Bas e]in e A C h infusio n

L B N P

Ba s elin e A C h infu5ion

Fi_g.3.

rrh^{)ic al e x am} ple s ofe xp^{e r}im e ntal r e c o rds showi ng th_e effe cts of p h^{e nto}lam in e ( 肌 ^hydrala zinge(B), an d lo w e rbody n egadv e pr e s s u r e at^‑2 0m m Hg(^C) ^{o n a c e}t ylcholin e^‑indu c ed in c r e a s e sinfo r e a r mblo od flo w ･ L B N P,lo w e rbod yn egativ epr e s s u r e･