芳香族複素環化合物を利用する Wittig 転位反応の 開発と天然物合成

開発と天然物合成

著者 津吹 政可

雑誌名 星薬科大学紀要

号 51

ページ 129‑137

発行年 2009

URL http://id.nii.ac.jp/1240/00000135/

1. はじめに

Wittig転位はオキシカルボアニオンによる1,2ある いは2,3転位の総称であり､ 分子内での炭素−炭素結 合形成反応のひとつである｡ とりわけ､ 2,3転位は5 員環遷移状態を経由して進行することから､ 立体特異的 に炭素−炭素σ結合を形成しうる特徴を有している¹⁾｡ 一般に､ 基質としてはカルボアニオンの安定化基である ビニル､ エチニル､ アリール､ カルボニル基等をもつア リルエーテル系が用いられるが､ 芳香族複素環化合物を 安定化基に用いるWittig転位の例はピリジン等のπ電 子欠如系芳香族複素環化合物に限られている｡

我々は､ アリルフリルメチルエーテル系でのWittig 転位が進行するならば､ フラン誘導体の新規合成法の開 発につながるものと考え､ 2-並びに3-フリルメチルエー

テル類のWittig転位を検討した｡ これまでにフランを

用いるWittig転位はシアノヒドリンを安定化基とする

3 -フリルメチルエーテルの1例のみであり､ π電子過

剰系芳香族複素環化合物フランを安定化基に用いる例は 知られていない｡

2. 3-フリルメチルエーテル類のWittig転位反応 まず､ 3-フリルメチルエーテル類のWittig転位を検

討した｡ 3-フリルメチルエーテル類を塩基で処理した場

合､ 対応するアニオン1と1’を生成しうる｡ これら アニオン1と’が2,3あるいは1,2転位すると､

2-フリルメタノール2､ 3-フリルエタノール3､ 及び

3-フリルメタノール4､ 5を与えることが予想される

(Scheme 1)^{2, 3)}｡

そこで､ アリル3-フリルメチルエーテル1aを基質と して用い種々の条件を検討した結果､ THF中でn-, s−,

及び t−BuLiで処理すると､ アリル位ので脱プロト

ン化が起こり､ さらに2,3-および1,2転位が進行し 生成物2a並びに3aを与えた (Table 1)｡ この位で の優先的な脱プロトン化は､ ab initio計算による位 のアニオンが対応する’アニオンに比べて17.9kJ/mol ほど相対的に安定であるとの計算結果ともよく合致して いる｡

さらに､ 3-フリルメチルエーテル1b-iの同条件下で

総 説

芳香族複素環化合物を利用する

Wittig

津 吹 政 可

星薬科大学 医薬品化学研究所 生体分子有機化学研究室

Development of Wittig rearrangement of arylmethyl ethers and its application to natural product synthesis

Masayoshi TSUBUKI

Bioorganic Chemistry, Institute of Medicinal Chemistry, Hoshi University

!"

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O CH2OH

O O

R² R¹

O O

R² O R²

OH R¹

O O

R¹ R²

O O

R¹ R²

O R² R¹

OH R¹

α α'

α'

α'

α α α'

α

O

O base

R³ R¹ R²

O O

R³ R¹ R² O

O

R³ R¹ R²

base α

α'

O R¹

OH R² R³

O R¹ OH R²

R³ O

R³ OH

R²R¹

O R² OH R³

R¹

1 1α

1α'

[2,3]

[1,2]

[2,3]

[1,2]

2

3 4

5

Scheme 1.Wittig rearrangement of allyl 3-furylmethyl ethers1 1a(R¹=R²=R³=H);1b(R¹=R²=H, R³=Me);

1c(R¹=Me, R²=R³=H);1d(R¹=R²=Me, R³=H)

O O

O OH

+

O OH

1a 2a 3a

Table 1. Wittig rearrangement of allyl 3-furylmethyl ether1a

Conditions

Base (equiv.) Solvent Additive Temp.

Product distribution (%)^a

2a 3a 1a^b

n-BuLi (2 eq)

s-BuLi (5 eq) t-BuLi (4 eq) n-BuLi (5 eq) n-BuLi (5 eq)

THF THF pentane-THF

(v/v=9:1) THF LDA (10 eq)

THF THF

TMEDA (12 equiv.)

-78→0°C -78→0°C -78→0°C -78→0°C -78°C -78°C

34 16 50

67 33

72 28

35 18 18^c

70 30

>95 <5 aDetermined by 270 MHz NMR analysis of the crude products.

bRecovered starting material.^cUndentified products were formed.

Entry others

1 2 3 4 5 6

29

の転位も検討した (Table 2)｡ アリル､ メタリル､ プ ロパルギルエーテル1a,b,e及びフリルメチルオキシ酢 酸1 gでは2,3転位が有利であるのに対して､ クロチ ル､ プレニル､ ベンジルエーテル1c,d,fでは1,2転位 が主に進行した｡ n−BuLiを用いる条件では−78から 0℃に昇温するため､ 1,2転位体の生成量はt-BuLiに 比べて多くなり､ 逆に2,3転位体ではt-BuLiのほうが

n-BuLiよりも優先する傾向が見られる｡

以上のように､ 3-フリルメチルエーテル類のWittig 転位反応の開発に成功したので､ 本転位反応の天然物合 成への応用の一環としてdendrolasin並びにnaginata ketone の 合 成 を 行 っ た ｡ セ ス キ テ ル ペ ン で あ る dendrolasin10の合成は､ 次のように行った(Scheme 2)｡

原料として3-フランメタノールを用い､ これを3-フリ ルメチルゲラニルエーテル7とした｡ エーテル7を THF中-78℃で過剰のs-BuLiと処理したところ､ 目的

とする3-フリルエタノール8が好収率で得られた｡

Barton 法 に よ る 水 酸 基 の 除 去 を 検 討 し た が ､ dendrolasinは得られなかった｡ そこで､ アセテート9 を経由することで達成した｡

ついで､ naginata ketone11の合成を行った(eq. 1)｡

3-フリルメチルプレニルエーテルの転位により得られた フリルメタノール2dを二酸化マンガンで酸化すること により目的物を得た｡

3. 2-フリルメチルエーテル類のWittig転位反応

2-フリルメチルエーテル12の転位反応における生成

物は､ 脱プロトン化により生ずるアニオン12及び12 ’が2,3転位することにより13と15を与え､ また 1,2転位により14と16を生成するものと考えられる (Scheme 3)⁴⁾｡

3-フリルメチルエーテルの場合と同様の条件で2-フ

リルメチルエーテル類12a-eのWittig転位を検討した (Table 3)｡ 塩基としてt-BuLiを用いた場合､ フラン 環部が安定化基となり位にアニオン12が選択的に 生成し､ 2,3転位することで2-フランメタノール13a- eを主生成物として与えた｡ これに対して､ 相対的によ り弱い塩基であるn-BuLiやs-BuLiを用いると､ 12a-d の反応では’位での脱プロトン化が優先して12’の 2,3-及び1,2転位体である15a-dと16a-dを与えた｡

本反応の特徴は､ (E)-及び(Z)-クロチルエーテルの 2,3転位がベンジルエーテル系に比べてより高い立体 選択性をもって進行し､ 基質のオレフィン部の幾何異性 を制御することでsyn-及びanti-体が優先的に作り分け られる点である｡ 興味深いことに､ クロチルエーテル

12c,dの転位反応は顕著な溶媒効果を受けることがわかっ

O O

R¹ R²

O

O OH

R¹ R²

O R¹

R² OH

O R¹

R² OH

O O

R¹ R²

O O

R¹ R² base

base

[2,3]

12 α α'

12α

12α'

[1,2]

[2,3]

[1,2]

13

16 15 14 R² R¹

OH

Scheme 3. Wittig rearrangement of allyl 3-furylmethyl ethers 12

O OH O O

R2 R1

O Me O

α R2

R1 R3

R3

R2 OH

R1

R3

R2 OH

R3 R1

R2 OH R1

R3

- tert-BuLi

sec-BuLi

67^c -78°C

19

82 Temp.

(°C)

-78 to -20°C -78°C

20 α

CH2=C(CH3)- 54

52 E/Z

98/2 45

α'

-78°C -78 to -20°C 50

-78°C

-78 to -20°C 23^c

tert-BuLi

23^c

tert-BuLi 93

74 [2,3] product

19

-78 to -20°C 26

-78°C sec-BuLi

62

7

90 82 sec-BuLi -78°C Substrate

(G)

18 48

5 -78°C

-

91 7

-78°C

[1,2] product

54

13 -

(75/25)^d -

17

- (73/27)^d (66/34)^d

56

14

10 15

- 63^c

-78°C

-

-

sec-BuLi

[1,2] product

-

[2,3] product

-78°C

-

- Product Distribution ^b

- Z/E

98/2 α'

(10/90)^d -

(10/90)^d (9/91)^d

2 -78 to -20°C

tert-BuLi sec-BuLi tert-BuLi

23 30^c

39 - 31^c

Base^*

55

5 16 O

- n-BuLi

n-BuLi

n-BuLi CH2=CH-

(CH3)2C=CH- CH3CH=CH-

n-BuLi n-BuLi CH3CH=CH-

G

Table 3. Wittig rearrangement of 2-furylmethyl ethers 12a-e ^a

a Reactions were carried out with base in THF at -78°C. n-BuLi (10 equiv.) was employed and the reaction was allowed to warm to - 20°C. s-BuLi (3 equiv.) was employed. t-BuLi (5 equiv.) was employed. ^b Determined by 270 MHz NMR analysis of the crude products. ^c [2,3] Rearrnged products are equal to [1,2] rearranged products. ^d In parentheses: the ratio of the anti to the syn product.

12a-e 13a-e 14a-e 15a-e 16a-e

12a

12b

12c

12d

12e O

OH i O

O ii

O R

6 7 8 R=OH

9 R=OAc 10R=H

iii iv Scheme 2.Reagents and conditions: i, geranyl bromide, NaH, DMF, 70%; ii,s-BuLi, THF, -78°C, 82%;

iii, Ac2O, pyridine, 91%; iv, Li, EtNH2, 39%

O O

G O G +

O G

1b-i 2b-i 3b-i

Table 2. Wittig rearrangement of 3-furylmethyl ethers1b-i^a

Substrate

Base Yield (%)

Product distribution (%)^b [2,3] product2 [1,2] product3

n-BuLi 75

63 68

60 40

64 46

78 22

aReactions were carried out with base in THF at -78°C.n-BuLi (5 equiv.) was employed and the reaction was allowed to warm to 0°C.s-BuLi (5 equiv.) was employed.t-BuLi (4 equiv.) was employed. LDA (4 equiv.) was employed and the reaction was allowed to warm to 0°C.^bDetermined by 270 MHz NMR analysis of the crude products.^cStarting material was recovered.^dReaction was sluggish.^eIsolated as the corresponding methyl ester.^fThe ratio of thethreoto theer yt hr oproduct is given in the parentheses.

gLDA (10 equiv.) was employed.

R¹

R¹ R²

R¹

R² OH

R² OH

t-BuLi s-BuLi G

1b CH2=C(Me)- R¹ R²

H H

n-BuLi 70

66 34^c

<5 >95

21 79

24 76

t-BuLi s-BuLi

1c MeCH=CH- H H

(E/Z=82/18)

n-BuLi 48^c

53

<5 >95

21 79

- -

t-BuLi s-BuLi

1d Me₂C=CH- H H

n-BuLi 67

69^c 46^c

48 52

92 8

89 11

t-BuLi s-BuLi

1e HC≡CH- H H

n-BuLi 72

44^c 64

18 82

7 93

64 36

t-BuLi s-BuLi

1f Ph H H

LDA 60

1g CO₂H H H 100^e 0

n-BuLi 48

56 60

11 89 (80/20)^f

14 86 (70/30)^f

16 84 (78/22)^f

t-BuLi s-BuLi

1h CH₂=CH- Me H

LDA^g 52

1i CO2H H Me 49^e 51^e

-d 1

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 Entry

18 19 20

た(eq. 2, 3)｡ (E)-クロチルエーテル12cはTHF以外 の溶媒では選択性が反転してsyn-体を優先的に与えた｡

(Z)-クロチルエーテル12dはhexane中ではsyn-体の みを与えた｡

次に､ プロパルギルエーテル17a,bの転位反応を検 討した(Table 4)｡ 末端アルキン17aではs-BuLiとt- BuLiを用いたとき､ 位での脱プロトン化が優先して 起こり､ 1,2転位体19aを主生成物として与えた｡ こ れは､ アセチリドの生成により､ 位のプロトンが相対 的により酸性となり､ アニオンの転位も1,2転位が優 先したものと考えられる｡ これに対して､ 17bではエチ ニル基の電子求引性により脱プロトン化は’位で起こ り､ 2,3転位体20bを主生成物として与えた｡

化合物13c,dはオレフィン部の酸化的開裂反応により

それぞれ対応するプロピオン酸誘導体22c,dに導いた｡

既に､ 22cは抗生物質であるoudemansin AとPrelog- Djerassiラクトンへの変換が行われている(Scheme 4)｡

2-フリルメチルエーテル類の2,3Wittig転位反応は 高い立体選択性をもって進行することが判明したので､

本転位反応における不斉転写を検討した(eq. 4,5)⁵⁾｡ キ ラルな(E)-及び(Z)-クロチルエーテルを転位反応に付 すと､ 100％の選択性で対応するanti-及びsyn-体を与

えた｡ 主生成物であるanti-及びsyn-体の水酸基の絶対 配置に関しては､ CD励起子キラリティー法によりRと 決定した｡

続いて､ クロチル2-フリルメチルエーテル類の不斉 転位反応を検討した(eq. 6,7)｡ キラル配位子として(-)-

sparteineを用いて検討したところ､ 中程度ながら不斉

が誘起されることが明らかにされた｡ なお､ (E)-及び (Z)-クロチルエーテルの両方から転位成績体としてsyn- 体が主生成物として得られた｡

以上のように､ 2-フリルメチルエーテル類のWittig 転位反応ではフラン環が安定化基となり､ ベンジル位に 相当する位置でアニオンを生じ､ これが立体選択的に 2,3転位することでフリルメタノール誘導体を与える ことが判明した｡ 本転位反応の特徴は､ (E)-及び(Z)- クロチルエーテルの2,3転位がベンジルエーテル系に 比べてより高い立体選択性をもって進行し､ 基質のオレ フィン部の幾何異性を制御することでsyn-及びanti-体 が優先的に作り分けられる点である｡ 転位反応における 遷移状態は､ 封筒形の立体配座で進行しているものと考 えられる(Scheme 5)｡

O O

O OH tert-BuLi

-78°C O

OH +

O O

O OH tert-BuLi

-78°C O

OH + THF

Et2O toluene hexane

73 27

13 87

26 74

22 78

THF Et2O toluene hexane

90 10

94 6

92 8

>99 <1

eq. 2

eq. 3

O OH α O

O

O Me

Temp.

(°C)

O

-

OH

OH

OH O

9

R R

R R

R

α α'

14 -78 to -20°C

α'

tert-BuLi

[2,3] product

- - sec-BuLi -78°C Substrate

49 21

3

-78°C 9 9

[1,2] product

21 85

45 65

12

11 -78°C -

6

sec-BuLi

[1,2] product [2,3] product

-78°C

89 Product Distribution^b

- 82 -78 to -20°C

tert-BuLi

-

70 Base^a

R = H

R = Me n-BuLi -

n-BuLi

a Reactions were carried out with base in THF at -78°C. n-BuLi (10 equiv.) was employed and the reaction was allowed to warm to 0°C. s-BuLi (3 equiv.) was employed. t-BuLi (5 equiv.) was employed. ^b Determined by 270 MHz NMR analysis of the crude products.

Table 4. Wittig rearrangement of propargyl ethers 17 a,b

17 18 19 20 21

17a

17b

OMe

CO2Me OMe

O CO2Me H

O

Oudemansin A Prelog-Djerassi lactone (methyl ester) O

OH

O OTES

O CHO

OTES

O CO2Me

(59.3%) OH TESCl, iPr2EtN

H2O, CH2Cl2

NaClO2, NaH2PO4 dryCH2Cl2

1) OsO4, NMO (CH3)2CO:H2O=2:1

1) 2-Methyl-2-butene

2) MeI, NaHCO3 2) NaIO4

anti/syn=73/27

t-BuOH, H2O

(88.9%)

(46.8%)

O OH

O OTES

O CHO

OTES

O CO2Me

OH TESCl, iPr2EtN

H2O, CH2Cl2

NaClO2, NaH2PO4 dryCH2Cl2

1) OsO4, NMO (CH3)2CO:H2O=2:1

1) 2-Methyl-2-butene

2) MeI, NaHCO3 anti/syn=10/90

2) NaIO4 (86.6%)

t-BuOH, H2O

(64.9%) (54.0%)

Scheme 4. Synthetic transformation of syn- and anti-1-(2-furyl)-2-methyl-3-buten-1-ols into corresponding versatile propionates DMF

DMF 13c

13d

22c

22d

O O

O OH tert-BuLi

THF -78°C 87 % ee 60 %

(1R, 2S ) 87 % ee O

OH (1S, 2S ) +

93 7

(S)

O O

O OH tert-BuLi

THF -78°C

69 % 87 % ee

(1R, 2R ) 87 % ee O

OH (1S, 2R ) +

61 : 39

(E/Z=78/22) (S)

45 % ee :

eq.4

eq.5

O OH O

O O

OH

+

O O

O OH sec-BuLi (1.3eq)

(-)-sparteine (1.5eq) -78°C

25 % (1S, 2S ) 42 % ee

toluene

sec-BuLi (1.3eq) (-)-sparteine (1.5eq)

-78°C 28 % Et2O

(1S, 2R ) 28 % ee (1S, 2S )

92 : 8

eq. 6

eq. 7

O Me

Fr

O Me

Fr

H O Fr

Me H

Hb

Me O H

H Fr

Hb

Me O Fr

H H

Hb H

O H

Me Fr

Hb

HO Fr HO Fr

E

Z anti syn

Fr: 2-furyl

T1 T2

T3 T4

Scheme 5. Transition state for Wittig rearrangement of crotyl 2-furylmethyl ethers

4. フリルメチルエーテル類のWittig転位反応を用 いる天然物の合成研究

4.1 生理活性ステロイド側鎖の立体選択的構築法の開発 我々は､ ステロイド側鎖部にフリルメタノールをもつ -(pregnan-20-yl)-2-furanmethanol誘 導 体 を 利 用 す ることで抗腫瘍性を有するwithanolide類と植物生長ホ ルモンであるbrassinolide類の立体選択的な側鎖部の 合成に成功している^{6, 7)}｡ そこで､ 2-フランメチルエー テ ル 類 のWittig転 位 反 応 の 有 用 性 を 示 す べ く ､ - (pregnan-20-yl)-2-furanmethanol誘導体の20及び22 位の4種の立体異性体の選択的構築法を検討した(Sche me 6)⁸⁾｡

既知の17(20)-エチリデン-16-ヒドロキシステロイ ドより調製した16-フルフリルオキシステロイド23 及び24をＴＨＦ中-78℃でt-BuLiと処理すると､ (E)- 体23からは(20S, 22S)-アルコール25と(20S, 22R)- アルコール26をそれぞれ2.2:1の比で与え､ さらに､

1,2転位体27も得られた｡ (Z)-体24からは低収率な がら(20R, 22S)-アルコール28を単一の化合物として 与えた｡ 一方､ 16β-フルフリルオキシステロイド29 及び30の反応では､ (E)-体29からは(20S, 22R)-ア ルコール26､ (Z)-体30からは(20R, 22R)-アルコール 32が生成した｡ いずれの反応においても､ 対応する 1,2転位体31と33が少量得られた｡

以 上 の よ う に ､ 16-フ ル フ リ ル オ キ シ ス テ ロ イ ド 23,24及び29,30のWittig転位においては反応は立体 選択的に進行し､ 対応する4種のアルコール25,28及 び26,32を主生成物として与えた｡ (20S, 22S)-アルコー ル25は脱皮ホルモンであるecdysoneや抗腫瘍性を有 するwithanolideの重要合成中間体であり､ (20S, 22R)- アルコール26は植物成長ホルモンであるbrassinolide に変換可能である｡ 海洋天然物として(20R)-体の側鎖 を有するステロイドが発見されており､ 28及び32は有 用な合成中間体となるものと考えられる｡

4.2 チオフェンを利用するOSW-1誘導体の合成研究

OSW-1 (34) は指田・三巻等によってユリ科の植物

であるOrnithogalum Saundersiae 鱗茎から単離され た新規アシル化コレスタン配糖体であり､ 各種悪性腫瘍 細胞に対して極めて強力な増殖抑制活性を有することが 見出されている｡ OSW-1はアドリアマイシン､ カンプ トテシン耐性腫瘍を含む各種悪性腫瘍細胞に対して､ 臨 床で使用されている既存の抗腫瘍薬であるマイトマイシ

ンC､ アドリアマイシン､ シスプラチン､ カンプトテシ

ンやタキソール等に比べても10から100倍以上もの細 胞増殖抑制作用を有することが報告されている⁹⁾｡

OSW-1はその構造上の新規性と顕著な細胞毒性を有

することから､ 合成研究も活発に展開され現在までに数 例の全合成とともに多くの誘導体合成が行われている｡

これまでの構造活性相関の研究から､ ステロイド2量 体であるcephalostatinやritterazineで提案されてい る22位のオキソカルベニウムイオンが活性発現に関与 していることが示唆されている｡ 一方､ 最近では23−

オキサあるいは22-メチレン体において同等の作用発現 も報告されていることから､ さらなる構造活性相関研究 も必要とされている｡

そこで我々は､ ステロイド側鎖部に芳香環を有する新 規OSW-1誘導体35の合成を企画した(Scheme 8)¹⁰⁾｡

芳香族化合物としてチオフェンやチアゾールを念頭に おいた｡ チオフェンの場合､ 脱硫によりOSW-1の合成 も可能となる｡ 芳香環の導入は､ 17E(20)-ethylidene- 16-arylmethyloxy steroid 37のWittig転位を用い ることとした｡

ま ず ､ モ デ ル 実 験 と し てallyl 2-thiophenemethyl ether類のWittig転位を検討した¹¹⁾｡ 既に我々はフラ

Scheme 6. Synthetic plan for the construction of steroidal side chains

O R¹

O R¹

O

OH

R²

R²

R¹=Me, R²=H R¹=H, R²=Me

O O

O

R¹

R¹

R¹=Me, R²=H R¹=H, R²=Me

OH

R²

R² O

O

R¹=Me, R²=H O

R¹=H, R²=Me OH

O

O OH R¹=Me, R²=H

R¹=H, R²=Me

ecdysone withanolide

brassinolide

Scheme 7. Wittig rearrangement of 16-furfuryloxy steroids O

OH

O O

OH

O

O O

OH

O tert-BuLi

THF, -78°C

O OH

tert-BuLi THF, -78°C

61% 28% 11%

25% as a sole product

+ + ^H

O

OH

O tert-BuLi O

THF, -78°C O

OH

31% 21%

+ ^H

O O

OH

tert-BuLi O THF, -78°C

60%

O OH17%

+ H

23

24

25 26 27

28

29

30

26

32

31

33

OH O

O AcO

OH O O HO HO

OR OSW-1 (34) A B

C D O

HO R=p-anisoyl

OH X S

O S OH X

O

O AcO

OH O O HO HO

OR

A B

C D O

HO

S X

X=CH, N

Scheme 8. Synthetic strategy for OSW-1

35 36 37

ンでのWittig転位に成功しているので²⁾､ 同様の条件を 用いて反応を行ったところ､ 予想通り転位が進行した｡

本反応の特徴は､ (E)及び(Z)-crotyl etherのt-BuLi による転位が対応するbenzyl crotyl ether系に比べて 高い立体選択性を持つことが挙げられる(Entry 2, 3)｡

すなわち､ 基質のオレフィン部の幾何異性を制御するこ とでanti-及びsyn-体を作り分けることができる｡

上記の知見を基に合成を開始した(Scheme 9)｡ 出発 原 料 と し て 市 販 の16,17-epoxy-5-pregnen-3β-ol-20-

one38 を用い､ 3位水酸基をメトキシメチル(MOM)基

で保護した後､ epoxy ketone 39をWharton反応に付 す と E-3β-methoxymethyloxypregna-5,17(20)-dien- 16-ol 40が得られた｡ 次いで､ 4-methyl-2-thenyl bromideとalcohol 40とのエーテル化により､ thenyl ether 41を得た｡ Ether 41をWittig転位反応に付す と､ 目的とする20Sの立体配置を有するalcohol 42が /β=78:22の比で得られた｡

化合物42の22位水酸基の立体化学は新Mosher法 を用いてそれぞれ決定した(Figure 1)｡ その結果､ 主 生成物が22S配置を有する22-alcohol体であること が判明した｡

続いて､ 化合物42をDess-Martin酸化してβ,γ-不 飽和ketone 43とした後､ アルケン43をOsO4でジヒ ドロキシル化すると､ 16,17-diol 44が得られた(Sc

heme10)｡ 16位の水酸基の立体化学を反転するために､

44をSwern酸化後､ 得られるketone 45をNaBH⁴で 還元するとOSW-1のアグリコン部分に相当する16β, 17-diol 46が得られた｡

次いで､ ステロイド受容体 46と既知物質であるD- xylとL-araからなる二糖の供与体47によるグリコシ ル化を行うと､ 目的とするグリコシド18が得られた (Scheme 11)｡ さらに､ 保護基をすべて除去するとチ オフェン環を有するOSW-1の新規誘導体49が得られ た｡ 最後に､ Raney-Niによる脱硫反応によりOSW-1 (34)の合成を達成した｡

さらに､ 塩基性窒素を有する誘導体が未だ合成されて いないことに着目し､ チアゾール環をもつ誘導体の合成 を検討した¹²⁾｡ 即ち､ 17E(20)- ethylidene-16-(2- thiazolylmethyl)oxy steroid のWittig転位によりステ ロイド側鎖を導入し､ 16位のオレフィンを足場にtrans -16,17-ジオールに導き､ アグリコンに相当するステロ イドの合成に成功した｡ 現在､ ステロイド受容体とD-

xylとL-araからなる二糖の供与体によるグリコシル化

を検討中である｡

4.3 [2,3] Wittig転位を基盤とするfuranoditerpene であるkallolide A及びpinnatin Aのβ-isopro penyl alcohol単位の立体選択的構築法の確立 カ リ ブ 海 の 八 放 サ ン ゴ の 一 種 で あ る Pseudopterogorgia sp.からは多彩な骨格を有するとと もに顕著な生理作用を持つpseudopterane, cembrane,

gersolane類等の多くのジテルペンが単離されている｡

代表的な例として､ pseudopteraneの一種であり抗炎 症作用を有するkallolide A, furanocembraneの1つ であるbipinnatin J, さらに抗腫瘍性を有するとともに gersolane骨格を持つpinnatin A等が知られている｡

これらの化合物に共通する構造上の特徴は､ butenolide

Yield (%) R¹ = R² = H R¹ = CH3, R² = H R¹ = H, R² = CH3 R¹ = R² = CH3

S O R¹

R²

S OH

R¹ R²

α α'

t-BuLi (5eq) -78°CTHF

S OH

R²

R¹ S

R¹ OH R²

S R²

R¹ OH

+ + +

[2,3] α [1,2] α [2,3] α' [1,2] α'

Entry 1 2 3 4

84 88 82 82

Product Distribution (5)

44 - 25 31

68 (47/53)^a 52 (100/0)^a 76

- 10 22

10 8 30

4 - ²⁰

Table 5. Wittig rearrangement of allyl 2-thiophenemethyl ethers

a In parentheses; the ratio of the syn to the anti product.

HO

O O

MOMO

O O MOMCl

iPr2NEt OH

Br S NaH, 18-crown-6

92%

O

t-BuLi, THF -78°C

OH 38

42 41

40 39

100%

NH2NH2•H2O KOH

70%

59% α/β=78:22

S S

Scheme 9. Synthesis of Key Intermediate 22-Hydroxy Thiophene Steroid

S Me H

Me

H H

OMTPA H

H

S Me H

Me

H H

H H OMTPA 0.000

+0.022

-0.091 -0.016

-0.052

+0.131

-0.849 -0.050

+0.061 -0.017 +0.038

-0.119 Figure1. ΔδR-S values obtained for the MTPA esters of (22R)- and (22S)- alcohols

OH

Dess-Martin oxid.

O

OsO4 pyridine

O

42 43 44

99% 90%

Swern oxid.

86%

O

45

S S S

S OH

O

OH OH

NaBH4 MeOH

O

46 82%

S OH

OH

Scheme10. Synthesis of Aglycone of OSW-1

48 R=p-anisoyl

OH O

AcO O OOTES O TESO TESO

OR O

MOMO

S

O O

O TESO

AcO OR TESO

TESO OC(NH)CCl3

TMSOTf, 4Å MS, CH2Cl2

Scheme 11. Synthesis of Thiophene-OSW-1 and OSW-1 O

46 S OH

OH

47

OH O

O AcO

OOH O HOHO

OR OSW-1 (34)

A B

C D O

HO R=p-anisoyl 72%

49 OH O

AcO O OH O O HO HO

OR O

HO

S

TMSBr, CH2Cl2 73%

H2, Raney-Ni, MeOH

79%

環とC2位と3位にみられるβ-isopropenyl alcoholを 有する12〜14員環の,’ -二置換 β-methylfuran骨 格が挙げられる｡ Marshall等によりkallolide A の全 合成といくつかのグループによりbipinnatin Jの全合 成が報告されているものの､ pinnatin Aの合成はこれ まで達成されていない｡

上述したように我々は､ アリルフリルメチルエーテル 類のWittig転位により2 -フリルメタノール誘導体が得 られることを見いだした｡ 本転位反応の特徴は､ BuLi により位置選択的に位が脱プロトン化され生じた- オキシカルボアニオンが2,3シグマトロピー転位を経 由して立体選択的に対応するホモアリルアルコールを与 えることが挙げられる｡ Marshall等はアリルフルフリ ル エ ー テ ル を 含 む 中 員 環 フ ラ ン ジ エ ー テ ル の2,3

Wittig転位を検討しているが､ 立体配座が混みあって

いるためか予想される転位成績体を得ることには成功し ていない｡ そこで､ 我々の開発したフリルエーテルの 2,3Wittig転位反応を2位と3位にβ-isopropenyl al- cohol 52を有する環状の,’ -二置換furanの合成法 に応用することを検討した(Scheme 12)¹³⁾｡

モデル実験として環状フルフリルエーテル体37の 2,3Wittig転位反応を検討した｡ (E)-37の合成法は以 下のように行った(Scheme 13)｡ Rieke亜鉛より調製 された6-cyanohexylzinc bromideと既知のブロモフラ ン53とのPd触媒下でのクロスカップリング反応によ りシアノエステル54とし､ さらに水素化ジイソブチル アルミニウム(DIBAL)で部分還元してヒドロキシアル デ ヒ ド 55 に 導 い た ｡ ア ル デ ヒ ド 55 と 2- (triphenylphosphoranylidene)propionate と の Wittig 反応により不安定なメタクリレートととした後､ これを シリルエーテル体(E)-56として保護した｡ (E)-56の DIBAL 還 元 で ア リ ル ア ル コ ー ル (E)-57に 誘 導 し ､

Meyersの方法に準じてクロル化してアリルクロライド

(E)-58とした｡ (E)-58のシリル基を除去して得られる フルフリルアルコール(E)-59をMarshallの方法で環

化することにより目的とする(E)-60を得た｡

(Z)-環状フルフリルエーテル(Z)-37もアルデヒド 55から同様に合成を行った(Scheme 14)｡ すなわち､

安藤法に従って2-(diphenylphosphono)propionateと 55とのHorner-Wadsworth-Emmons反応によりメタ クリレート(Z)-56を約10：1の比で主生成物として合 成した｡ エステル(Z)-57から(Z)-環状フルフリルエー テル(Z)-60への変換は(E)-60と同様の調製法によりア リルアルコール(Z)-57及びアリルクロライド(Z)-58,(Z)- 59を経由して合成した｡

以上のように合成した環状フルフリルエーテル60を 用いて2,3Wittig転位反応を検討した(Table 6)｡ 鎖 状の系と同様に環状フルフリルエーテル60のTHF溶 液中に塩基としてBuLiあるいはLDAを過剰量用いて 反応を行ったところ､ 脱プロトン化は位で進み対応す るオキシカルボアニオンの2,3シグマトロピー転位が 優先して進行することが観察された｡ この事実は､ 鎖状 の系では使用する塩基によって脱プロトン化の位置選択 性が異なることとは対照的であった｡ おそらく環状フル フリルエーテルでは脱プロトン化により生成するオキシ カルボアニオンの2,3シグマトロピーが環状の立体配 座であることから反応点が近傍にあるため有利に進行す ることもその一因と考えられる｡ (E)-60の転位反応に おいてはイソプロペニルアルコールanti-61が中程度か

O O

O

OH O OH

O OH

O O H

O O

Kallolide A Bipinnatin J Pinnatin A

2

3

O O

O OH

O O

base [2,3] Wittig *

*

Scheme 12. Synthetic Strategy for a β-Isopropenyl Alcohol Moiety of the Furanocyclic Diterpenes

50 51 52

O O

O OR¹

R²

O OTBS

CO2Et

CHO

O OH

CN O CO2Me O CO2Me

Br

Scheme 13 Preparation of (E)-Cyclic Furfuryl Ether (E)-60^a

a b c

d-f

(E)-57 R¹=TBS, R²=OH (E)-58 R¹=TBS, R²=Cl (E)-59 R¹=H, R²=Cl

g

a (a) NC(CH2)6ZnBr, Pd(PPh3)4, THF (84%); (b) DIBAL,CH2Cl2, -78°C (80%);

(c) (i) Ph3P=C(CH3)CO2Et, CH3CN, (ii) TBSOTf, γ-collidine, CH2Cl2,-78°C (82%, two steps); (d) DIBAL, CH2Cl2, -78°C (89%); (e) MsCl, LiCl, 2,6-lutidine, DMF, -5°C (93%); (f) TBAF, THF (98%); (g) NaH, 18-crown-6, benzene, reflux (92%)

53

54 55

(E)-56 (E)-60

(Z)-60

55 O O

O OR¹

R² a-f

(Z)-56 R¹=TBS, R²=CO2Et (Z)-57 R¹=TBS, R²=CH2OH (Z)-58 R¹=TBS, R²=CH2Cl (Z)-59 R¹=H, R²=CH2Cl

g

a (a) (PhO)2P(O)CH(CH3)CO2Et, NaH, THF, -78°C (69%); (b) TBSOTf, γ- collidine, CH2Cl2, -78°C (87%); (c) DIBAL,CH2Cl2, -78°C (88%); (d) MsCl, LiCl, 2,6-lutidine, DMF, -5°C (94%); (e) TBAF, THF (93%); (g) NaH, 18- crown-6, benzene, reflux (81%)

Scheme 14 Preparation of (Z)-Cyclic Furfuryl Ether (Z)-60^a