関節リウマチに伴う筋弱化のメカニズム

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(1)理学療法学第 42 巻第 8 号 819 ∼ 820 頁（2015 関節リウマチに伴う筋弱化のメカニズム年）. 819. 分科学会シンポジウム 12（日本基礎理学療法学会）. 関節リウマチに伴う筋弱化のメカニズム＊山田崇史＊＊. により構成される，クロスブリッジにおける張力産生機能の低. はじめに. 下のいずれかが生じることで，固有張力が低下すると考えられ. 関節リウマチ（rheumatoid arthritis：以下，RA）患者では，. る 9）。そこで我々は，障害部位を絞りこむために，CIA マウス. 筋力の著しい低下が高い頻度で認められ，関節の変形や疼痛と. の骨格筋から採取した，無傷の単一筋線維において，発揮張力. 。正. と細胞内遊離 Ca2+ 濃度を同時に測定した。すると，CIA マウ. 常な骨格筋において，発揮される張力は，その横断面積に比例. スの筋線維では，対照群と比べ，筋小胞体からの収縮時 Ca2+. する。したがって，これまで，RA に伴う筋力低下は，筋量の. 放出量が増加するにもかかわらず，発揮張力が低下することが. 減少に起因すると考えられてきた。しかしながら，Helliwell &. 明らかとなった 3）4）。したがって，これらの知見から，クロス. Jackson2）は，RA 患者の握力と前腕の筋横断面積を健常者と. ブリッジにおける張力産生機能の低下が，RA に伴う筋弱化の. 比較し，RA 患者では，筋量の低下が 10％程度であるのに対し，. 要因であることが示された。. ともに日常生活活動を制限する重大な因子となっている. 1）. 単位断面積あたりの筋力は 60％程度低下することを報告した。この報告は，RA で観察される筋力低下が，筋の量的な減少よ. 2．酸化 / 窒素化ストレスの関与とその標的. りもむしろ固有張力（単位断面積あたりの張力）の低下に起因. クロスブリッジの張力産生機能が低下する場合，その要因は，. することを示唆している。この考えを支持するように，我々は，. クロスブリッジ数の減少，あるいは個々のクロスブリッジあたり. RA の実験動物モデルとして広く用いられているコラーゲン誘. の発揮張力の低下のふたつに分けられる。前者の要因としては，. 発性関節炎（collagen-induced arthritis：以下，CIA）マウス. 3）4）. およびアジュバント関節炎（adjuvant-induced arthritis：以下，AIA）ラット. 5）. クロスブリッジを構成するタンパク質であるミオシン分子の選択 7）的な減少が挙げられ，癌患者の骨格筋において認められている。. から採取した骨格筋において，固有張力. 一方，後者のメカニズムには，酸化 / 窒素化ストレスによるミオ. が低下することを報告した。また，特筆すべきことに，国際的. シン分子 10）やアクチン分子 11）の酸化的修飾によるアクトミオ. に muscle weakness（筋弱化）と称される固有張力の低下は，. シン ATPase 活性の低下が関与することが示されている。興味深. などの種々の. いことに，AIA ラット 5）の骨格筋では，ミオシン分子の選択的. の骨格筋においても広く観察される。しかし. な減少は強く認められず，一方で，システイン残基のジスルフィ. ながら，この現象がどのような要因で生じるかについては，十. ド結合により，アクチン分子が凝集化すること，また，それら. 分明らかにされていない。本稿では，RA に伴う筋弱化のメカ. の凝集化アクチンでは，活性窒素種の一種であるパーオキシナ. ニズムについて，おもに著者らのこれまでの研究成果を基に，. イトライトによるチロシン残基のニトロ化が生じることが明ら. 最新の知見を紹介する。また，それらの基礎的な知見を背景と. かとなった。さらに近年，我々は，AIA ラットにおいて，抗酸. した理学療法効果の分子メカニズムについても考察する。. 化物質である EUK-134 の投与により，固有張力の低下が防止さ. RA だけでなく，慢性心不全患者疾患や高齢者. 8）. 6）. や癌患者. 7）. RA に伴う筋弱化のメカニズム 1．筋原線維機能の低下. れるとともに，アクチンの凝集化が軽減することを報告した 5）。したがって，RA に伴う筋弱化のメカニズムに，酸化 / 窒素化ストレスによるアクチン分子の機能障害が関与すると考えられる。. 我々は，メカニズム解明の最初のステップとして，生理学的な解析による，障害部位の特定に取り組んだ。骨格筋は，興奮. 3．酸化 / 窒素化ストレス増大のメカニズム. 収縮連関と呼ばれる精緻な刺激応答系を介して収縮・弛緩す. 酸化 / 窒素化ストレスとは，細胞において，活性酸素 / 窒素種. る。理論上，これらの過程の中で，①筋小胞体からの収縮時. の生成量が，それらを還元する能力を上回った状態を指す。AIA. 2+. Ca. 放出量の低下，または，②アクチン分子とミオシン分子. ラットにおいて，アクチンの凝集化に関与することが示されたパーオキシナイトライトは，活性酸素 / 窒素種であるスーパー. ＊. Mechanisms Underlying Skeletal Muscle Weakness in Rheumatoid Arthritis ＊＊札幌医科大学保健医療学部理学療法学科（〒 060‒8556 札幌市中央区南 1 条西 17） Takashi Yamada, PT, PhD: Department of Physical Therapy, School of Health Sciences, Sapporo Medical University キーワード：固有張力，炎症性サイトカイン，酸化ストレス. オキシドおよび一酸化窒素が反応することで生成される。そこで，我々は，RA に伴い，骨格筋においてパーオキシナイトライトが増大する機序を明らかにするためにさらなる検討を行ったところ，CIA マウスの筋だけではなく，RA 患者から得られた筋生検サンプルにおいても，神経型一酸化窒素合成酵素（neuronal.

(2) 820. 理学療法学第 42 巻第 8 号. nitric oxide synthase：以下，nNOS）の発現量が増加すること. 弱化が関与すること，また，それらが酸化／窒素化ストレスに. が明らかとなった 4）。さらに我々は，正常な状態では細胞膜直. よる筋原線維機能の低下により引き起こされることを報告し. 下において，ジストロフィン複合体の一部として機能している. た。筋原線維タンパク質の翻訳後修飾を伴う筋弱化は，RA に. nNOS が，CIA マウスの筋では，筋小胞体の Ca2+ 放出チャネル. 限定されず，敗血症や慢性心不全など，種々の炎症性疾患にお. （ryanodine receptor：以下，RyR）と共局在化することを示した。. いても報告されていることから 19），炎症を伴う病態で認めら. nNOS は，一酸化窒素だけでなくスーパーオキシドを生成する. れる筋力低下の共通の要因である可能性が高い。今後，筋弱化. こと. 12）. 2+. ，また，Ca. 濃度依存的に活性化することが示されてい. る 13）。前述の通り，CIA マウスの筋では，正常なものと比べ， 2+. 収縮時の細胞内 Ca. 濃度が増大することから，RyR と共局在化. した nNOS により，パーオキシナイトライトの生成が促進され，これらがクロスブリッジ機能を低下させる可能性が示唆された。近年，Stasko ら 14）は，炎症性サイトカインの 1 種である腫瘍壊死因子（tumor necrosis factor-α ：以下，TNF-α ）が，骨格筋において nNOS の発現量を増加させ，筋弱化を招くことを報告した。我々も，AIA ラットの骨格筋において，TNF-α の発現量の増加が，nNOS 発現量の増大を伴うことを観察している 5）。したがって，TNF-α が，RA の骨格筋において，酸化／窒素化ストレスを引き起こす上流因子である可能性が指摘される。この考えを支持するように，先行研究において，抗 TNF-α 抗体の投与が，RA 患者の握力を改善することが報告されている. 15）. 。. RA に対する理学療法 1970 年代に，Ekblom ら 16）により，運動が，RA に伴う関節症状を悪化させることなく，運動機能を改善させることが示されて以来，その有効性が数多く報告され，現在では，RA に対する治療ガイドラインにおいて，運動処方が標準的な治療法として推奨されている 17）。ただし，関節症状が重度である場合や，関節の炎症症状が強い時期においては，一般的に，筋力増強に有効であるとされる高強度トレーニングを負荷することが困難である。そこで，我々は，関節に負担をかけず，筋力強化を実現する方法として，神経―筋電気刺激（neuromuscular electrical stimulation：以下，NMES）に着目し，AIA ラットにおいてその効果を検討した（未出版資料）。なお，本実験における NMES 負荷条件は，Gondin ら 18）の方法を参考に，周波数は 50 Hz，刺激負荷 / 休息時間は 2 s/4 s とし，負荷強度は，事前に最大上刺激（30 V）で測定した最大強縮トルクの 60％とした。NMES 負荷中，リアルタイムでモニターに表示される発揮トルクを参照しながら，目的の負荷強度に一致するよう電気刺激強度を漸増し，電気刺激強度が 30 V に達しても標的負荷強度を下回った時点，すなわち課題遂行不可となった時点でトレーニング終了とした。負荷は，3 分間の休憩を挟んだ 3 セットとし，2 日に 1 回の頻度で 3 週間実施した。その結果，NMES トレーニングにより，長趾伸筋における固有張力の低下が防止されるとともに，アクチンの凝集化が減少することが明らかとなった。これらの知見は，RA において，NMES が酸化／窒素化ストレス誘因性の筋弱化を防止することを示唆している。現在，我々は，その効果の分子メカニズムを明らかにするために，炎症性サイトカインや酸化還元酵素の発現量などに着目して検討を進めている。. 結語本稿では，RA に伴う筋力低下に，筋萎縮だけではなく，筋. の分子メカニズムがより詳細に明らかにされることで，これらの疾患に対する効果的な理学療法プログラムの具現化あるいは開発に寄与することが期待される。. 文献 1） Sokka T, Häkkinen A, et al.: Physical inactivity in patients with rheumatoid arthritis: data from twenty-one countries in a crosssectional, international study. 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