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主要及び副次的有効性評価項目の解析結果（安全性 LOCF データセット）

投与群 オランザピン アリピプラゾール 評価項目 N=138 N=136 主要有効性評価項目 26 週での有意な体重増加 患者数(%) 45 (33) 18 (13) 相対的リスク (a) 0.39 (95% CI) (0.24; 0.62) P 値 <0.001 副次的有効性評価項目 26 週での体重変化 投与前の平均体重(kg) 80.42 80.82 26 週での平均変化量 (kg) 3.35 -0.86 26 週での差 (kg) (b) -4.21 (95% CI) (-5.48; -2.93) P 値 <0.001 26 週目の体重変化率(%) 投与前の平均体重(kg) 80.42 80.82 26 週での平均変化率(%) 4.59 -0.61 26 週での差 (%) (b) -5.20 (95% CI) (-6.81; -3.59) P 値 <0.001 治験実施計画書番号 CN138-002 (a) アリピプラゾール vs オランザピン；相対的リスクが 1 以下でアリピプラゾールがオランザピンより優位 (b) アリピプラゾール - オランザピン；差が負の場合，アリピプラゾールがオランザピンより優位

有効性評価項目：

LOCF データセットを用いて「レスポンダー」を解析した結果，6 週目で，アリピプラゾール群

とオランザピン群では両群ほぼ同じ改善度であった。LOCF データセットを使う 6 週間の有効性

のエンドポイントについては PANSS 陽性尺度合計点，PANSS 陰性尺度合計点及び CGI 改善度に

おいて両群は同じであった。しかし，LOCF データセットを使う 6 週間の有効性のその他のエン

ドポイントではオランザピンが優っていた。LOCF データセットを使う 6 週間の Normalized Area

Under the Curve (NAUC)での比較では，アリピプラゾール群とオランザピン群は同じ結果であった。

これらの解析結果を次の表にまとめた。

LOCF データセットを基に 26 週目の結果を解析したところ，PANSS 全尺度合計点の平均変化量

でオランザピンが優っていた。しかし，これらの結果は，OC データセットからは確認出来なか

った。

6 週以降の脱落率が両群共に高かった。補完した LOCF データの量が多く，OC データの欠側値も

多く，両データの解析間に整合性がとれなくなった。そのため 6 週以降の有効性の解析結果は，

解釈が困難であった。

2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ

有効性評価項目の要約（LOCF データセット，有効性解析対象）

評価項目 オランザピン アリピプラゾール 第 6 週におけるレスポンダー症例 (a) 反応例数(%) 86/156 (55) 76/154 (49) 相対的リスク b 1.15 (95% CI) (0.94; 1.41) PANSS 全尺度合計点 N=156 N=154 投与前値の平均 93.55 94.70 第 6 週における平均変化量 -21.98 -17.30 第 6 週での差 4.68 (95% CI) (0.42; 8.94) 第 6 週までの NAUC -16.96 -15.48 第 6 週までの NAUC の差c 1.48 (95% CI) (-1.57; 4.53) PANSS 陽性尺度合計点 N=156 N=154 投与前値の平均 24.71 24.45 第 6 週における平均変化量 -6.60 -5.57 第 6 週での差c 1.02 (95% CI) (-0.37; 2.42) 第 6 週までの NAUC -5.20 -4.86 第 6 週までの NAUC の差c 0.34 (95% CI) (-0.63; 1.32) PANSS 陰性尺度合計点 N=156 N=154 投与前値の平均 23.41 24.54 第 6 週における平均変化量 -5.27 -4.44 第 6 週での差c 0.83 (95% CI) (-0.34; 2.00) 第 6 週までの NAUC -3.92 -3.89 第 6 週までの NAUC の差c 0.02 (95% CI) (-0.85; 0.90)

PANSS 由来 BPRS core score N=156 N=154

投与前値の平均 17.11 16.85 第 6 週における平均変化量 -5.06 -4.12 第 6 週での差c 0.95 (95% CI) (0.01; 1.88) 第 6 週までの NAUC -3.92 -3.48 第 6 週までの NAUC の差c 0.44 (95% CI) (-0.20; 1.07) CGI 重症度 N=155 N=153 投与前値の平均 4.94 4.84 第 6 週における平均変化量 -1.04 -0.71 第 6 週での差c 0.33 (95% CI) (0.09; 0.57) 第 6 週までの NAUC -0.77 -0.61 第 6 週までの NAUC の差c 0.16 (95% CI) (-0.003; 0.33) CGI 改善度 N=156 N=154 第 6 週での平均 2.90 3.18 第 6 週での差c 0.28 (95% CI) (-0.02; 0.58) 第 6 週までの NAUC 3.08 3.21 第 6 週までの NAUC の差c 0.13 (95% CI) (-0.07; 0.33) 治験実施計画書番号 CN138-002 NAUC：Normalized Area Under the Curve

a 有効例：CGI 改善度 1 あるい 2（1：著明改善，2：中等度改善）あるいは PANSS 全尺度合計点が≥30%減少 b オランザピン vs アリピプラゾール； 相対的リスクが 1 以下でアリピプラゾールがオランザピンより優位 c アリピプラゾール - オランザピン； 差が負の場合， アリピプラゾールがオランザピンより優位

アリピプラゾール群，オランザピン群共に中止率が高く，アリピプラゾール群の 75%，オランザ

ピン群の 70%が 26 週より前で中止した。最も多かった中止理由は，有害事象（AE）と同意の撤

回であった。

安全性の結果：安全性の解析対象となった 314 例のうち治験期間中 1 件以上の有害事象（AE：随

伴症状，併発疾患）が報告された症例は 283 例（90%）であり，オランザピン群では 159 例中 142

例（89%），アリピプラゾール群では 155 例中 141 例（91%）であった。オランザピン群で高頻度

にみられた有害事象（発現率 10%以上）は，頭痛，不眠症，不安，傾眠，激越，頭部ふらふら感，

精神病及び消化不良であった。アリピプラゾール群で高頻度にみられた有害事象（発現率 10%以

上）は，不眠症，頭痛，不安，激越，精神病及び消化不良であった。これらのうち，オランザピ

ン群での傾眠は（23%），アリピプラゾール群の（8%）3 倍であった。また，体重増加は，オラン

ザピン群で有害事象として多く報告された。その他，けいれん（seizure）が両群に 1 例ずつあり，

遅発性ジスキネジアも 1 例ずつ報告された。しかし，抗精神病薬による悪性症候群（NMS）の報

告はなかった。

いずれかの投与群において，少なくとも患者の 5%以上で発現した試験治療下発現有害事象（随

伴症状，併発疾患）の頻度を器官分類別，投与群別に次表に示した。

2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ

いずれかの投与群において，少なくとも患者の 5%以上で発現した試験治療下発現

有害事象（随伴症状，併発疾患）の頻度，器官分類別，投与群別，安全性解析対象

患者の例数(%)

器官分類

オランザピン

アリピプラゾール

基本語

対象例数 159

155

発現例数

a

142 (89)

141 (91)

全身系

頭痛

51 (32)

36 (23)

感染

5 (3)

8 (5)

四肢疼痛 11

(7)

5

(3)

疼痛

8 (5)

5 (3)

無力症 11

(7)

3

(2)

心血管系

頻脈

8 (5)

5 (3)

消化器系

消化不良

16 (10)

18 (12)

便秘

11 (7)

13 (8)

嘔気 8

(5)

12

(8)

嘔吐

下痢

11 (7)

11 (7)

12 (8)

9 (6)

口内乾燥

9 (6)

3 (2)

代謝/栄養系

体重増加 14

(9)

7

(5)

筋骨格系

筋痛

7 (4)

8 (5)

神経系

不眠症

47 (30)

50 (32)

不安

40 (25)

31 (20)

激越

28 (18)

24 (15)

精神病

17 (11)

23 (15)

傾眠

36 (23)

13 (8)

頭部ふらふら感

18 (11)

11 (7)

アカシジア 5

(3) 10

(6)

幻覚 10

(6)

9

(6)

統合失調症反応

9 (6)

8 (5)

神経過敏

6 (4)

8 (5)

妄想反応

5 (3)

8 (5)

抑うつ 12

(8)

8

(5)

錐体外路症候群

8 (5)

7 (5)

呼吸器系

上気道感染 10

(6) 8

(5)

Protocol CN138-002

引用元：総括報告書 Table 12.1A, Appendix 12.1A

a 2 件以上の有害事象を経験した患者は，総計では 1 回のみ計算された。

治験期間中，死亡例が 1 例報告された（絞扼，アリピプラゾール群）が，担当医は治験薬との関

連性はないと判断した。26 週間の投与期間中あるいはその後 30 日の追跡期間に重篤な有害事象

が 1 件以上報告された症例は 67 例であり，オランザピン群で 30 例（19%），アリピプラゾール群

では 37 例（24%）であった。治験中，妊娠の報告はなかった。

薬剤別関連性別有害事象（随伴症状，併発疾患）発現率及び薬剤別関連性別重篤有害事象発現率

を，それぞれ，次表及び次々表に示す。

薬剤別関連性別有害事象（随伴症状，併発疾患）発現率

オランザピン アリピプラゾール 器官分類 すべての 有害事象# 関連性の否定で きない有害事象# すべての 有害事象# 関連性の否定で きない有害事象# 基本語 * 評価 例数 発現率 例数 件数 発現率 例数 件数 * 評価 例数 発現率 例数 件数 発現率 例数 件数 有害事象#_発現例 159 89.31 142 1161 67.30 107 514 155 90.97 141 991 59.35 92 410 全身系 臨床検査異常 159 1.26 2 4 0.63 1 2 膿瘍 155 0.65 1 1 事故による外傷 159 3.14 5 6 155 2.58 4 5 アレルギー反応 159 0.63 1 2 無力症 159 6.92 11 17 5.66 9 15 155 2.58 4 5 1.29 2 2 悪寒 155 0.65 1 1 0.65 1 1 死亡 155 0.65 1 1 末梢性浮腫 159 0.63 1 1 155 0.65 1 1 発熱 159 1.26 2 2 155 1.94 3 5 足部裂傷 155 0.65 1 1 インフルエンザ症候群 159 0.63 1 2 155 2.58 4 5 頭痛 159 32.08 51 101 15.72 25 49 155 23.23 36 55 10.32 16 28 ヘルニア 155 0.65 1 1 感染 159 3.14 5 5 155 5.16 8 9 故意の損傷 155 1.29 2 4 倦怠感 159 0.63 1 1 片頭痛 159 0.63 1 1 155 0.65 1 1 過量投与 159 1.26 2 2 155 1.29 2 2 疼痛 159 5.03 8 15 1.26 2 3 155 3.23 5 6 0.65 1 1 腹痛 159 3.14 5 7 2.52 4 5 155 3.87 6 8 0.65 1 2 背部痛 159 4.40 7 8 1.26 2 2 155 4.52 7 8 0.65 1 1 胸痛 159 1.26 2 3 155 2.58 4 5 0.65 1 1 四肢痛 159 6.92 11 16 0.63 1 1 155 3.23 5 7 0.65 1 1 顎痛 155 0.65 1 1 頸部痛 159 1.89 3 3 1.26 2 2 155 1.29 2 2 0.65 1 1 光線過敏 159 0.63 1 1 155 0.65 1 2 0.65 1 2 社会心理学的補助療法 159 2.52 4 4 155 2.58 4 4 0.65 1 1 固縮 159 0.63 1 2 0.63 1 2 155 2.58 4 6 2.58 4 6 上肢固縮 159 0.63 1 1 0.63 1 1 155 0.65 1 1 0.65 1 1 下肢固縮 155 0.65 1 2 0.65 1 2 頸部硬直 159 1.26 2 2 0.63 1 1 こわばり感 159 2.52 4 5 1.89 3 3 155 2.58 4 5 1.94 3 3 自殺企図 159 0.63 1 1 155 0.65 1 1 顎部緊張 159 0.63 1 2 0.63 1 1 心血管系 ECG 異常 155 1.29 2 2 1.29 2 2 洞性徐脈 159 0.63 1 2 155 1.29 2 2 1.29 2 2 期外収縮 159 0.63 1 1 高血圧 159 4.40 7 9 3.14 5 6 155 1.29 2 5 1.29 2 5 低血圧 159 1.26 2 2 155 1.29 2 2 起立性低血圧 159 0.63 1 1 155 0.65 1 1 起立性頭部ふらふら感 159 1.26 2 3 1.26 2 3 155 0.65 1 2 0.65 1 2 動悸 155 1.29 2 2 0.65 1 1 失神 159 0.63 1 1 0.63 1 1 頻脈 159 5.03 8 18 2.52 4 13 155 3.23 5 6 0.65 1 1 血管迷走神経性反応 155 0.65 1 1 消化器系 肝機能検査異常 159 1.26 2 4 0.63 1 2 155 0.65 1 1 0.65 1 1 歯周膿瘍 159 0.63 1 1

2.7 臨床概要 ⑤個々の試験のまとめ

オランザピン アリピプラゾール 器官分類 すべての 有害事象# 関連性の否定で きない有害事象# すべての 有害事象# 関連性の否定で きない有害事象# 基本語 * 評価 例数 発現率 例数 件数 発現率 例数 件数 * 評価 例数 発現率 例数 件数 発現率 例数 件数 食欲不振 159 2.52 4 4 155 2.58 4 9 1.29 2 6 食欲亢進 159 1.89 3 8 1.26 2 7 155 0.65 1 1 0.65 1 1 食道灼熱感 155 0.65 1 1 0.65 1 1 消化器癌 159 0.63 1 1 便秘 159 6.92 11 17 6.29 10 16 155 8.39 13 23 4.52 7 12 下痢 159 6.92 11 12 2.52 4 4 155 5.81 9 11 0.65 1 1 歯牙障害 159 3.77 6 7 155 1.94 3 3 胃腸障害 155 0.65 1 1 0.65 1 1 歯の障害 159 0.63 1 2 155 0.65 1 2 口内乾燥 159 5.66 9 13 5.66 9 12 155 1.94 3 3 1.29 2 2 消化不良 159 10.06 16 17 4.40 7 7 155 11.61 18 22 7.10 11 12 おくび 159 0.63 1 2 155 0.65 1 1 食道炎 159 0.63 1 1 歯肉炎 159 0.63 1 2 155 1.29 2 3 胃腸出血 159 1.26 2 2 肝炎 159 0.63 1 1 嘔気 159 5.03 8 8 2.52 4 4 155 7.74 12 21 4.52 7 16 嘔気・嘔吐 159 1.26 2 2 155 3.87 6 9 2.58 4 5 胃食道逆流 159 0.63 1 1 155 0.65 1 1 齲歯 155 0.65 1 1 口腔内潰瘍 159 0.63 1 2 嘔吐 159 6.92 11 18 3.14 5 8 155 7.74 12 17 3.87 6 9 内分泌系 甲状腺腫 159 0.63 1 1 0.63 1 1 プロラクチン増加 159 0.63 1 2 0.63 1 2 155 0.65 1 1 0.65 1 1 血液/リンパ系 斑状出血 155 1.29 2 2 白血球増加症 155 0.65 1 1 0.65 1 1 リンパ節症 159 0.63 1 1 0.63 1 1 血小板減少症 155 0.65 1 1 0.65 1 1 代謝/栄養系 アルコール不耐性 159 0.63 1 1 0.63 1 1 アルカリフォスフォター ゼ増加 159 0.63 1 1 クレアチンフォスフォ キナーゼ増加 159 3.14 5 5 1.26 2 2 155 3.87 6 6 3.23 5 5 脱水 155 0.65 1 1 糖尿病 159 0.63 1 1 0.63 1 1 浮腫 159 1.26 2 2 155 0.65 1 1 0.65 1 1 耐糖能低下 159 0.63 1 1 0.63 1 1 汗腺炎 159 0.63 1 1 高コレステロール血症 155 0.65 1 1 0.65 1 1 高血糖 159 0.63 1 3 0.63 1 3 高脂血症 155 1.29 2 2 1.29 2 2 乳酸脱水素酵素増加 159 0.63 1 3 0.63 1 3 血清 GOT 増加 159 1.26 2 3 1.26 2 3 血清 GPT 増加 159 1.26 2 3 1.26 2 3 口渇 159 0.63 1 2 0.63 1 2 155 0.65 1 1 0.65 1 1 体重増加 159 9.43 15 36 9.43 15 36 155 3.87 6 9 3.23 5 8 体重減少 159 2.52 4 4 1.26 2 2 155 4.52 7 10 2.58 4 5 筋骨格系 関節痛 159 0.63 1 1 0.63 1 1 155 0.65 1 1 筋痙攣 159 1.89 3 4 0.63 1 1