資 料
臨床現場におけるクレアチニンとシスタチン C から算
出した推算 GFR の乖離
古川 聡子
1)河口 勝憲
1)岡崎希美恵
1)辻岡 貴之
1)通山 薫
1)佐々木 環
2) 1) 川崎医科大学附属病院中央検査部（〒 701-0192 岡山県倉敷市松島 577） 2) 川崎医科大学附属病院腎臓内科 要 旨2008年にクレアチニン（Cre）から算出した推算 glomerular filtration rate: GFR（eGFRcre）が，2012 年にはシスタチン C（Cys）から算出した推算 GFR（eGFRcys）が公表され，推算 GFR は臨床現場で簡便な腎機能の指標として活用されて いる。しかし，しばしば eGFRcre と eGFRcys が乖離する症例に遭遇する。そこで，今回 eGFRcre と eGFRcys はどの程度 一致するのか，また乖離症例にはどのような特徴があるのかを検証した。全症例（n = 226）での相関関係は回帰式 y = 0.92x + 2.44，相関係数 r = 0.868 と良好な結果であったが，CKD 重症度分類の GFR 区分における eGFRcre と eGFRcys の 一致率は 55.8%と約半数であった。不一致例は eGFRcre と比較し，eGFRcys の区分が軽い症例と重い症例が同等に存在 し，どちらか一方への偏りは認めなかった。さらに GFR 区分が 2 段階以上異なる症例は 8 症例で全体の 3.5%であった。 eGFRcys/eGFRcre比の比較では，その比が最も 1.00 に近かった 60 歳代を基準とすると，若年では高く，高齢では低くな る傾向を認めた。また，eGFRcys/eGFRcre 比は体表面積が大きいほど，血清アルブミンが高値なほど高くなる傾向を示 し，高度蛋白尿では低値となった。腎機能評価においては，各推算式の特徴や乖離要因を把握した上で使用することが重 要である。 キーワード 慢性腎臓病，クレアチニン，シスタチン C，推算糸球体濾過量 I はじめに
腎機能の評価は慢性腎臓病（chronic kidney disase; CKD）の診断・治療時はもちろんのこと，腎排泄性 薬剤の投与時や造影剤腎症発症リスクの評価などに 必要である。一般的に腎機能の評価は糸球体濾過量 （glomerular filtration rate; GFR）により行われており，
その標準的な測定法はイヌリンクリアランスである が，検査が煩雑なため，臨床の現場ではクレアチニ ン（creatinine; Cre）またはシスタチン C（cystatine; Cys） か ら GFR を 算 出 す る 推 算 糸 球 体 濾 過 量 （eGFR）が用いられている。しかし，Cre から算出 した推算 GFR（eGFRcre）と Cys から算出した推算 GFR（eGFRcys）は，必ずしも一致するわけではな い1)。そこで，今回 eGFRcre と eGFRcys の比較検討 を行い，乖離例の特徴を抽出し，臨床現場への情報 提供を目的に解析した。 II 対象および方法 対象は当院において 2014 年 1 月から 2016 年 9 月 の間に Cre と Cys を同時に測定した患者 226 名（男 性：117 名，女性：109 名，平均年齢：59.8 歳）とし た 。 Cre は 酵 素 法 試 薬 （ 和 光 純 薬 ） を 用 い LaboSPECT008（日立ハイテクノロジーズ）で，Cys は外注委託とし金コロイド凝集法（アルフレッサ ファーマ）で測定した。Cre および Cys を用いた
eGFRは Table 1 に示した推算式を，体表面積は DuBoisの式［体表面積 = 体重（kg）0.425 × 身長（cm） 0.725 × 0.007184］を用いて求めた。また，有意差検 定は Mann–Whitney 検定を用い，p < 0.01 で有意差あ りとした。なお，本研究は川崎医科大学・同附属病 院倫理委員会の承認（承認番号：2739）を得て行った。 III 結 果 1．相関性 eGFRcre（x）と eGFRcys（y）の相関性について 確認したところ，回帰式は y = 0.92x + 2.44，相関係 数は r = 0.868 となった（Figure 1）。 2．CKD 重症度分類の GFR 区分における一致率 CKD診療ガイドライン 2012 の重症度分類（Table 2）の GFR 区分に基づき，eGFRcre と eGFRcys を分 類した結果，一致率は 55.8%であった（Table 3）。ま た，eGFRcre での区分を基準とした場合，各区分で の一致率は G1：55.2%，G2：58.1%，G3a：33.3%， G3b：47.2%，G4：75.0%，G5：77.1%であった。不 一致症例については，eGFRcre より eGFRcys の区分 GFR推算式 eGFRcre（mL/min/1.73 m2） 男性：194 × Cre−1.094 × 年齢−0.287 女性：194 × Cre−1.094 × 年齢−0.287 × 0.739 eGFRcys（mL/min/1.73 m2） 男性：(104 × Cys−1.019 × 0.996年齢) − 8 女性：(104 × Cys−1.019 × 0.996年齢 × 0.929) − 8 Table 1 eGFRcys (mL/min/1.73 m 2) 0 50 100 150 200 0 50 100 150 200 eGFRcre (mL/min/1.73 m2) n = 226 y = 0.92x + 2.44 r = 0.868 eGFRcreと eGFRcys の相関 Figure 1 の方が軽い症例は 22.1%，逆の症例が 22.1%であっ た。さらに GFR 区分が 2 段階以上異なる症例は 8 症 例で全体の 3.5%であり，その症例については Table 4に示した。 3．各種関連因子における eGFRcys/eGFRcre 比の 比較 性別，年齢，体表面積，栄養状態の指標として血 清アルブミン（ALB）および CKD 診断時に考慮す る尿所見として尿定性検査の蛋白と潜血をそれぞれ 群分けし，各群における eGFRcys/eGFRcre 比の比較 を行った。群分け方法は，年齢が年代別，体表面積 （m2）は 1.43 未満，1.43～1.62，1.63～1.82，1.83 以 上，ALB（g/dL）は 2.1 未満，2.1～3.0，3.1～4.0， 4.1以上，尿検査は定性結果別とした。 eGFRcys/eGFRcre比は，性別では有意差を認めず， 年齢で 60 歳代が最も平均値が 1.00 に近く，60 歳代 に比較し 50 歳未満で有意に高値，80 歳代以上で有 意に低値であった（Figure 2）。また，体表面積では 1.43～1.62 m2で最も平均値が 1.00 に近く，体表面積 が大きくなるほど高値となる傾向を認めた。ALB で は基準範囲内（4.1～5.0 g/dL）での eGFRcys/eGFRcre 比の平均値は 1.12 となり，4.0 g/dL 以下の群と比較 CKD重症度分類の GFR 区分 GFR区分 GFR測定値 （mL/min/1.73 m2） G1 正常または高値 ≥ 90 G2 正常または軽度低下 60～89 G3a 軽度～中等度低下 45～59 G3b 中等度～高度低下 30～44 G4 高度低下 15～29 G5 末期腎不全（ESKD） < 15 『CKD 診療ガイドライン 2012』より Table 2 CKD重症度分類における GFR 区分の一致率 eGFRcre 合計 G1 G2 G3a G3b G4 G5 eGFRcys G1 16 8 1 25 G2 13 25 20 1 1 60 G3a 8 17 8 33 G3b 2 10 17 3 32 G4 3 10 24 8 45 G5 4 27 31 合計 29 43 51 36 32 35 226 グレーのシャドーが分類一致 Table 3
し，有意に高値となった（Figure 3）。尿検査では蛋 白の定性結果が（−）の群と比較し，（3+）の群で eGFRcys/eGFRcre比は有意に低値であり，潜血では いずれの群も有意差を認めなかった（Figure 4）。 IV 考 察 2008年に eGFRcre が，2012 年には eGFRcys が公 表され，eGFR は臨床現場において簡便な腎機能の 指標として活用されているが，しばしば eGFRcre と eGFRcysが乖離する症例に遭遇する。そこで，今回 eGFRcreと eGFRcys はどの程度一致するのか，また 乖離症例にはどのような特徴があるのかを検証した。 全症例での相関係数は r = 0.868 と荒川ら2)の報告 （相関係数 r = 0.881）とほぼ同程度であり良好な結果 となった。しかし，CKD 重症度分類の GFR 区分に おける eGFRcre と eGFRcys の一致率を確認したとこ ろ，一致率は 55.8%と約半数に留まった。特に腎臓 専門医への紹介，治療介入のタイミング，末期腎不 全のリスクなどにおいて重要な区分となる G3a（GFR: 45～59 mL/min/1.73 m2），G3b（GFR: 30～44 mL/min/ 1.73 m2）3)での一致率が低い結果となった。不一致例 は eGFRcre と比較し，eGFRcys の区分が軽い症例と 重い症例が同等に存在し，どちらか一方への偏りは 認めなかった。また，GFR 区分が 2 段階以上異なる 症 例 に つ い て 確 認 す る と ， eGFRcre と 比 較 し ， eGFRcysの区分が重い症例は 5 症例，軽い症例が 3 症例であった。eGFRcre は Cre 産生が筋肉量の影響 を受けるため，筋肉量が極端に少ない場合に過大評 価となることは周知のとおりである4)。eGFRcre と比 GFR区分が eGFRcre と eGFRcys で 2 段階以上異なる症例 年齢 性別 eGFRcre eGFRcys 疾患 備考 eGFRcreと比較し eGFRcys の GFR 区分が重い症例 症例 1 70 代 男性 G2（63.3） G3b（33.1） 腎硬化症 筋力低下・介助必要 症例 2 70 代 女性 G2（62.3） G3b（37.8） ネフローゼ症候群 筋力低下・一部介助必要 症例 3 90 代 女性 G3a（57.3） G4（21.7） 腹部大動脈瘤破裂術後 筋力低下・介助必要 症例 4 40 代 女性 G3a（51.1） G4（22.5） SLE（18 歳時に発症） 筋力低下・一部介助必要 症例 5 90 代 男性 G3a（49.1） G4（23.2） 膜性腎症 筋力低下・介助必要 eGFRcreと比較し eGFRcys の GFR 区分が軽い症例 症例 6 30 代 男性 G3a（55.7） G1（96.6） Cre 値上昇・精査目的 腎生検は正常組織像 症例 7 80 代 男性 G3b（38.9） G2（61.5） 2 型糖尿病・腎硬化症 超音波検査で慢性腎臓病の像 症例 8 30 代 女性 G4（25.5） G2（65.1） 甲状腺疾患・薬剤性の間質性腎炎 急激に腎機能低下（2 日前の GFRcre: 121.1） Table 4 eGFRcys/eGFRcre 性別 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 男性 女性 年齢 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 < 50 50∼ 59 60∼69 70∼79 80≤ eGFRcys/eGFRcre ※ ※ ※ ※ ※ ※ ※：p < 0.01 性別・年齢からみた eGFRcys/eGFRcre 比の比較 Figure 2
較し，eGFRcys の重症度が重い症例は高齢者に多く， いずれも筋力の低下に伴い日常生活において介助が 必要な症例であり，筋肉量低下による eGFRcre の過 大 評 価 と 考 え ら れ た 。 逆 に eGFRcre と 比 較 し ， eGFRcysの重症度が軽い症例では，症例 6 は腎生検 が正常組織像であることから eGFRcre の過小評価と 考えられた。eGFRcre が偽低値となる要因として， 筋肉量が多い症例，肉類の摂取後や尿細管分泌を抑 制する薬剤の服用例などが考えられるが，症例 6 に ついてはいずれの要因にも該当しなかった。症例 7 は約 20 年前より糖尿病を指摘され，これまでに 14 回の教育入院が行われている。今回，15 回目の教育 入院で超音波検査を施行したところ，両腎ともサイ ズが小さく，皮質の菲薄化や輝度の上昇があり，嚢 胞が散見された。また半年後の超音波検査，臨床症 状は特に変化は認めなかったが，eGFRcre と eGFRcys は そ れ ぞ れ 35.9 mL/min/1.73 m2（ G3a ） と 45.1 mL/min/1.73 m2（G3b）と乖離が小さくなっていた。 したがって，症例 7 は eGFRcys が過大評価であった 可能性が示唆された。症例 8 は eGFRcys が甲状腺機 能障害や妊婦で影響を受けること5),6)などが以前より 報告されていることから，甲状腺疾患治療により Cysの産生に影響があったことが推測された。しか し，eGFRcre と比較し eGFRcys の重症度が軽い症例 ALB (g/dL) eGFRcys/eGFRcre < 2.1 2.1∼3.0 3.1∼4.0 4.1≤ ※ 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 ※ ※ ※：p < 0.01 eGFRcys/eGFRcre ※ 体表面積 (m2) 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 < 1.43 1.43∼ 1.62 1.63∼ 1.82 1.83≤ ※ ※ ※：p < 0.01 体表面積・ALB からみた eGFRcys/eGFRcre 比の比較 Figure 3 （−） （±） （1+） （2+） （3+） 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 尿潜血定性 eGFRcys/eGFRcre eGFRcys/eGFRcre （−） （±） （1+） （2+） （3+） 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6 1.8 2.0 尿蛋白定性 ※ ※：p < 0.01 尿蛋白・尿潜血からみた eGFRcys/eGFRcre 比の比較 Figure 4
については，いずれも明確な乖離原因は不明であっ た。 eGFRcys/eGFRcre 比の比較では，その比が最も 1.00に近かった 60 歳代を基準とすると，若年では高 く，高齢では低くなる傾向を認めた。また，eGFRcys/ eGFRcre比は体表面積が大きいほど，ALB 値が高値 なほど高くなる傾向を示し，高度蛋白尿では低値と なった。したがって，年齢が若く体格・栄養状態が 良い症例は eGFRcys の方が高値に，高齢で小柄，ま た栄養状態が悪く，蛋白尿がある症例は eGFRcre の 方が高値となりやすいことが確認された。臨床現場 で eGFRcre と eGFRcys の乖離症例に遭遇した場合， 上記の要因を情報提供し，より正しい腎機能評価を 行うことが重要である。 V まとめ eGFRcreと eGFRcys の相関性は良好であったが， CKD重症度分類での GFR 区分の一致率は約半数で あった。腎機能評価においては，各推算式の特徴や 乖離要因を把握した上で使用することが重要である。 ■文献 1) 古川 聡子，他：「実測イヌリンクリアランスを基準とした日 本および米国における GFR 推算式の比較」，医学検査，2013; 62: 655–660. 2) 荒川 友美，他：「クレアチニン値およびシスタチン C 値を用 いた推算糸球体濾過量に関与する因子の検討」，埼玉透析医 学会会誌，2016; 5: 95–97. 3) 日本腎臓学会：「CKD の診断と意義」，エビデンスに基づく CKD診療ガイドライン 2013，1–13，一般社団法人日本腎臓 学会，東京医学社，東京，2013. 4) 日本腎臓学会：「腎機能の評価法：成人」，CKD 診療ガイド 2012，18–21，一般社団法人日本腎臓学会，東京医学社，東 京，2012. 5) 吉澤 辰一，他：「CKD 診療ガイド 2012 よりシスタチン C に よる GFR 推算式の有用性と問題点」，医療と検査機器・試 薬，2013; 36: 687–692. 6) 堀尾 勝：「腎臓病と臨床検査 GFR 推算式（eGFRcreat と eGFRcys）の臨床的意義」，臨床病理，2015; 63: 259–264. 本論文に関連し，開示すべき COI 状態にある企業等はありません。
Material
Dissociation of eGFR from creatinine (eGFRcre) and eGFR from
cystatine C (eGFRcys) in clinical practice
Satoko FURUKAWA1) Katsunori KOHGUCHI 1) Kimie OKAZAKI1) Takayuki TSUJIOKA1)
Kaoru TOHYAMA1) Tamaki SASAKI2)
1)Department of Clinical Laboratory, Kawasaki Medical School Hospital (577, Matsushima, Kurashiki-shi, Okayama 701-0192, Japan)
2)Department of Nephrology, Kawasaki Medical School Hospital
Summary
Glomerular filtration rate (eGFR) estimated from creatinine (eGFRcre) and eGFR estimated from cystatine C (eGFRcys) were presented in 2008 and 2012, respectively. Even though eGFR is frequently used to estimate renal function in clinical practice, we often encounter some cases in which the eGFRcre is very different from eGFRcys. Therefore, we investigated the consistent probability between eGFRcre and eGFRcys or the features of the above cases in this study. Results showed that the correlative relationship was y = 0.92x + 2.44 and the coefficient of correlation was r = 0.868. On the other hand, the consistent probability of clinical stratification in chronic kidney disease determined on the basis of eGFRcre and eGFRcys was 55.8%. In inconsistent cases, the number of cases in which the severity determined from eGFRcre was higher than that determined from eGFRcys was the same as that of cases in which the severity determined from eGFRcre was lower than that determined from eGFRcys. Furthermore, cases diagnosed as different at two stages accounted for 3.5% (8 cases). The eGFRcys/eGFRcre ratio tended to be higher in young patients and lower in old patients than in those in their 60s (close to 1). The eGFRcys/eGFRcre ratio also tended to increase with increasing area of body surface and serum albumin level, but it is low in those with serious proteinuria. In conclusion, it is important to use the two estimation parameters while understanding their features and factors of dissociation when estimating renal function.
Key words: chronic kidney disease, creatinine, cystatine C, estimated glomerular filtration rate (eGFR)
