〈総説〉脳虚血における脳白質傷害

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(1)近畿大医誌（MedJKi nkiUni v）第36巻１号. ３∼７. 2 011. 3. 脳虚血における脳白質傷害中尾慎一近畿大学医学部麻酔科学教室. 抄. 録. 神経軸索やグリアで構成される脳白質の病変は加齢と共に進行し，認知機能障害や歩行障害やなどの臨床徴候との強い関連性がある．白質傷害は慢性の脳低灌流が原因であるが，近年，急性の脳虚血でも白質保護の重要性が認識されてきている．われわれは，脳白質病変を主体とするラット脳慢性低灌流モデルを用いて，過換気による低二酸化炭素血症が線条体の白質病変増悪を引き起こすことを見出し，長期の過換気が高齢者や脳血管障害患者のせん妄の一因である可能性を示した．さらに，この増悪を静脈麻酔薬ケタミンが抑制することも見出した．また，心肺停止・再潅流モデルを用いたラット急性全脳虚血において，海馬 CA1のミクログリアの活性化と神経細胞体傷害に遅れて神経軸索（広義の脳白質）の傷害が認められること，さらにエダラボン（ラジカット）が，虚血再灌流6 0 後の投与でもこれらの傷害をほぼ完全に抑制することを見出した． Ke ywords:脳白質，せん妄，全脳虚血，エダラボン. ＊白質病変の特徴. 頚動脈結紮し慢性的に脳血流を通常の407 0％程度に低下させることにより，約２週間で白質の稀薄. 大脳白質の主な構成成は軸索（axon）やグリア（特にミエリン形成細胞であるオリゴデンドログリ. 化と白質のアストログリアおよびミクログリアの活. ア）であり，神経細胞体やグリアが主である灰白質. のモデルでは，灰白質病変は極軽微である．白質病. とは異なる．Hachi ns kiらは CT で低吸収域，MRI の T2強調画像で高密度域として観察される白質病. 変は視神経や視索にもっとも強く，脳梁，前. 性化を主体とした白質病変が観察される．逆に，こ連，. 線条体に中等度に認められる．一般的に脳血流が正. 変を l e ukoar ai os i sと命名した．この病変は病理学. 常の2 0 ％以下になると梗塞が生じることが知られて. 的な白質病変とは必ずしも対応しない場合もある. いるが，このモデルは顕著な急性神経傷害を引き起. が，多くの場合，脱髄，グリオーシスや血管周囲腔. こさない範囲内で，慢性的な脳低灌流を来たすもの. の拡大など何らかの大脳白質の病理学的変化に対応. と. しているといわれている．大脳白質病変は認知機能障害や歩行障害などの臨床徴候との強い関連性が認. えられている．＊術後せん妄における脳白質病変増悪の関与. められ，加齢とともに増加し6 5 歳以上の高齢者では. 術後せん妄は，重篤な集中治療室や術後合併症の. 2 7 ％から87 ％と高率に認められている．白質病変. 一つであり，多くは短期の意識障害や認知障害を主. は，微小血管病変による慢性の脳虚血（脳低灌流）. 症状とする．しかし一部には症状の長期化や不可逆. が第一の病因であり，これらの病変を伴う高血圧や. 性の認知障害に発展する場合があり，それらは高齢. 糖尿病患者では高度の進行が報告されている．. 者や脳血管疾患患者に多く認められる．せん妄を起. ＊慢性脳低灌流モデルと白質病変. こす要因としては，高齢者や脳血管障害の患者，手術や麻酔の種類，周術期の低酸素や低二酸化炭素血. 急性脳虚血実験の多くはげっ歯類を用いて行われ. 症などが指摘されている．低二酸化炭素血症は脳血. てきたが，げっ歯類の脳は元々白質の占める割合が. 流を減らすが，人工呼吸中は低二酸化炭素血症にな. ヒトに比べて極端に少ないことや，これらを用いた. りやすい傾向にある．さらに，麻酔中は麻酔薬によ. 急性脳虚血モデルは灰白質病変が主体であり，白質. り脳の血流自動能が障害を受けている可能性もあ. 病変はほとんど認められないことが指摘されてい. り，血圧の変動により容易に脳血流の変動する可能. る．しかし近年，白質病変を主体とするラット慢性. 性がある．. 脳低灌流モデルが作成された．これはラットの両側. われわれは，高齢者や脳血管障害患者のせん妄の.

(2) 4. 中. 一因に低二酸化炭素血症があるという仮説をたて，. 尾. 慎. 一. 受容体拮抗薬は幻覚・妄想などの精神賦活作用を引. 脳慢性低灌流ラットを用いて過換気により低二酸化. き起こし. 炭素血症を作成し，白質病変の増悪が認められるか. ヒトでも脳後帯状・脳梁膨大後皮質の神経細胞傷害. どうかを調べた．正常ラットでは低二酸化炭素血. を引き起こす可能性が示唆されている. 症（PaCO ：2 0 -2 5mmHg）単独では脳白質，灰白質ともに傷害は全く認められなかったが，脳慢性低. うなことを防ぐためには GABA 受容体を活性化. 灌流ラットでは，すでに白質病変が進行している線. ル，ベンゾジアゼピン誘導体の併用が必要であると. 条体でその増悪と軽度の灰白質（神経細胞体）傷害の進行も認められた（図１）．線条体は前頭葉や側頭葉，頭頂葉からの入力を受け，淡蒼球や他の大脳基. ，耽性を有し. ，ラットのみならず．このよ. するような薬剤，例えば吸入麻酔薬やプロポフォーえられる. ．. ＊急性脳虚血時の白質と灰白質傷害の違い. 底核へ神経線維を投射していて，認知機能やワーキ. ヒトの急性脳虚血による脳傷害においても白質傷. ングメモリーに深く関与していることが報告されて. 害そのもの重要性が認識されてきている．その第一. いるため，その傷害は認知機能障害につながる可. の理由は，動物（特にげっ歯類）で有効であると判. 能性が示唆される．さらに NMDA 受容体拮抗薬で. 断された薬物のほとんどが，臨床の場では全く無効. ある静脈麻酔薬ケタミンの前投与が，この線条体白. である原因の一つとして，有効性の判定の多くが灰. 質傷害増悪を有意に抑制することも明らかにし. 白質に対する効果でなされ，白質に対する有効性が. た．しかし，臨床においては NMDA 受容体拮抗薬. ほとんど調べられていないことが挙げられてい. の急性脳急血に対する有用性は否定されているた. る．実際，白質を構成する神経軸索やオリゴデンド. め，投与量，投与時期や投与法を再検討することが. ロサイトも虚血に対して非常に脆弱であるが，虚. 重要である．また，ケタミンを含む非競合性 NMDA. 血による白質傷害は灰白質傷害とはメカニズムや薬. 図. 低二酸化炭素血症による慢性脳低灌流ラットの線条体白質病変増悪（文献1 0 より改変し引用）Ｃ)，CD1 Ｆ），βAPP（Ｇ-Ｈ） Kl uve r Bar r er a染色（Ａ1 b（Ｄ慢性脳低灌流ラットに過換気（PaCO ：2 0 2 5mmHg）を行った群：Ａ，Ｄ，Ｇ慢性脳低灌流ラットに正常換気（PaCO ：3 5 4 0mmHg）を行った群：Ｂ，Ｅ，Ｈ正常脳灌流ラットに過換気（PaCO ：2 0 2 5mmHg）を行った群：Ｃ，Ｆ，Ｉ慢性の脳低灌流により線条体のミクログリアの活性化（Ｄ，Ｅ）や βAPPの蓄積（Ｇ，Ｈ），神経線維の断裂（Ｂ）が認められるが，過換気によりさらに傷害が進行し顕著な空胞変性が認められるようになる（Ａ）．＝3 0m Bar.

(3) 脳虚血と脳白質傷害. 物感受性において違いがあることが指摘されてい. 5. る．その違いの第一の理由は，軸索やミエリンでは. 質病変を調べた報告は非常に少ない．Li nらはラット前脳虚血モデル（両側内頚動脈結紮プラス低血圧）. グルタミン酸 NMDA 受容体の発現が無いことであ. を用いて，軸索傷害マーカー β-APPが虚血１週間. る．すなわち，白質傷害においては NMDA 受容体. 以降には新皮質に，２週間以降には海馬 CA1に，と. ではなく，non-NMDA 受容体や Naチャンネルを. いう長い時間経過で（狭義の）白質以外に発現して. 介した細胞内 Ca の負荷が主である．また，白質. くることを報告している．この理由として，β-. は脂質が豊富であり，髄. ロサイトが鉄イオンに富むために，よりフリーラジ. APPは神経細胞体で作られ，通常はすぐに運ばれたり除去されたりするため細胞質では検出限界以下で. カルによる傷害を受けやすい可能性がある．. あるが，虚血によりこの除去機能が低下したため細. を形成するオリゴデンド. ＊急性脳虚血における白質傷害の機序とその保護. 胞体でも検出されてくるのではないかと推測している．われわれは，ラットの心肺停止再灌流モデルを. Sc habi t zらは，ラットの一過性局所脳虚血モデル（脳梗塞モデル）を用いて，NMDA 受容体拮抗薬. 用いて，全脳虚血１週間後に海馬 CA1領域において. 1 02 が灰白質同様に白質に対しても保護的に CNS1 働くことを見出している．この理由として，白質に. るが，２週間後にさらなる増悪は認めないことを見. 対して直接保護的に働くのではなく，灰白質を保護. １週間後ではまだ軽度であるが，２週間後には有意. することにより，例えばワーラー変性を抑制すると. に増加することも見出した．エダラボンは再灌流直. 顕著なミクログリアの活性化と神経細胞傷害を認め出した．一方，海馬 CA1領域の βAPPの蓄積は虚血. いうように二次的に作用したのではないかと推測し. 後のみならず再灌流6 0 後投与でも，ミクログリア. ている．しかし Yam らは，脳が発達し白質の多いネ. の活性化と灰白質および白質の傷害を有意に，しか. コの急性局所脳虚血モデルでは，NMDA 受容体拮抗薬（MK）は灰白質障害を軽減したものの軸索 8 01. もコントロールレベルまで抑制した（図２) ．この. 傷害を軽減できないことを示し，このことが. 脳虚血のみに適用となっているが，蘇生後脳症のよ. NMDA 受容体拮抗薬が臨床で無効である理由ではないかと推測している．急性全脳虚血モデルで白. うな全脳虚血においても，虚血後の投与でも有効で. 図. 結果は，エダラボンは現在脳梗塞のような急性局所. ある可能性を示唆している．. 心肺停止・蘇生１週間および２週間後の海馬 CA1における各種マーカーの変化（文献2 9 より改変し引用），Edv0群（蘇生直後にエダラボンを Sham 群，I s c 1群（蘇生後１週間），I s c 2群（蘇生後２週間）投与した２週間後）および Edv60群（蘇生6 0 後にエダラボンを投与した２週間後）の代表的なクレシルバイオレット染色（A1）もしくは MAP2 （B1 ），βAPP（D1 ） 5 5とその強拡大 C1 5 5 および I ba-1（E1 5）の免疫組織染色の結果を示している．心肺停止・再灌流１週間後に神経細胞傷害（A2 ，B2 ，C2 ）とミクログリアの活性化（E2 ）が認められるが，神経軸索傷害（βAPPの蓄積）は認められない（D2）．２週間後には神経軸索傷害も認められようになる（D3 ）．エダラボンは再灌流直後（Edv0 ）に投与した場合のみならず6 0 後に投与した場合でも（Edv60），ミクログリアの活性化（E4 ，E5 ），神経細胞傷害（A4 ，A5 ，B4 ，，D5 ）がほぼ完全に抑制されている． B5，C4，C5）や神経軸索傷害（D4 ：50 m Bar.

(4) 6. 中. 文. 尾. 慎. 一 15.Nakao S,Mi yamot o E,Mas uzawa M,Kambar a T,. 献. )Ket Shi nguK (20 02 ami nei nduce dcFosexpr e s s i oni n. 1.Hachi )Le ns kiVC,Pot t erP,Mer s ke y H (1 987 ukoar ai os i s .Ar chNeur ol4 4:21-2 3 2.Mar s hal lVG,Br adl eyWG J r ,Mar s hal lCE,Bhoopat. t he pos t e r i or ci ngul at e and r et r os pl eni alcor t i ce si s medi at ednotonl yvi aNMDA r ec ept or sbutal s os i gma r e cept or s .Br ai nRes9 26:1 9119 6. ) De T,Rhode sRH (19 88 ep whi t e mat t eri nf ar c t i on:. 16.Yamada M,Nakao S,Sakamot o S,Takamor iY,. Cor r el at i on ofMR i magi ng and hi s t opat hol ogi cf i ndi ngs .Radi ol ogy16 7:51 7-5 22. Tamur aY,Mochi zuki OdaN,Kat aokaY,YamadaH, )Pr Shi nguK (20 06 opof olact sats i gma-1r ec ept orand. 3.Longs t r e t hWT Jr ,Manol i oTA,Ar nol dA,Bur keGL,. i nhi bi t s pe nt azoci nei nduce d cFos expr es s i on i nt he. 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