岡 山 医 学 会 雑 誌 第117巻May2005,pp.9-15
平成15年度岡山大学医学賞(結 城賞)受 賞論文
糖 尿病 性 腎症 の発症 ・進 展 にお け る炎症 機 転 の 関与
岡 田 震 一*,四 方 賢 一,槇 野 博 史 岡 山大学 大学 院 医歯学 総合 研 究科 腎 ・免疫 ・内分 泌代 謝 内科 学 キ ー ワ ー ド:糖 尿 病 性 腎 症,マ ク ロ フ ァ ー ジ,ICAM-1,炎 症 は じ め に 戦 後 日本 は,目 覚 しい経 済 復 興 を遂げ た が,国 民 の 食 生 活 に は 欧 米化 の波 が押 し寄 せ,2型 糖 尿 病 の著 し い増加 をみ て い る.厚生 労 働 省 が ま とめ た 調査 に て は, 糖 尿病 と推 定 され る患 者 は平成9年 に690万 人 だったが, 平 成14年 に は740万 人 と ここ数 年 で も大 き く増 え た.糖 尿 病 は その 治療 の進 歩 に よ り生 存期 間 の延 長 が得 られ る よ うにな って きた が,そ の一 方 で全 身 の 血 管合 併 症 を併 発 す る こ とが 問題 とな っ て きた.特 に糖 尿 病 性 腎 症(以 下 腎症)は,そ うい っ た血 管合 併 症 の ひ とつ で あ り,糖尿病 患 者 の予 後 を左 右 す る重 要 な疾 患 で あ る. 腎症 に よ る新 規透 析 導 入 患者 数 は慢 性 糸球 体 腎炎 に よ る それ を追 い抜 き,原 因疾 患別 で第 一位 とな り,増 え 続 け る医 療 費 の 一 因 とな っ て い る.し たが って,腎 症 の発 症 ・進 展 の機 序 を解 明す る こ とは 医学 的 の み な らず 社 会 的 に も重 要 な 課題 と言 え る. 腎症 の 自然 歴 は,蛋 白尿 の増 加 と と もに 進行 性 に 腎 機 能 の悪 化 を きた し,末 期 腎不 全 に至 る とい う もの で あ る(図1)1).腎 機 能 は糸 球 体 濾 過 率 とい う指 標 で表 され るが,糖 尿 病 の発 症 初 期 に は これ はむ し ろ亢進 し て い る こ とが 知 ら れ て い る.時 間 と共 に,徐 々 に 蛋 白 尿 の 増 加 が 始 ま り,ご く早 期 に は 微 量 ア ル ブ ミ ン尿 と し て 検 出 す る こ とが で き る.し だ い に 蛋 白 尿 の 増 加 を き た し,腎 機 能 が 悪 化 し始 め,腎 不 全 期 と な り,透 析 が 必 要 な 段 階 へ と移 行 し て い く.ヒ トに お け る 腎 症 の 組 織 学 的 な 所 見 を 図2に 示 す が,ま ず 正 常 の 糸 球 体 に 比 べ て 糸 球 体 の サ イ ズ が 大 き くな る2).そ し て び 慢 性 病 変 と呼 ば れ る メ サ ン ギ ウ ム の 細 胞 外 基 質 の び 慢 性 の 増 加 が 起 こ り,糸 球 体 硬 化 が 進 行 す る が,さ ら に 進 行 す る と,細 胞 外 基 質 蛋 白 が 結 節 状 に 蓄 積 して 結 節 性 病 変 と呼 ば れ る所 見 を 呈 す る.ま た,凝 固 亢 進 に よ る滲 出 性 病 変 が 見 られ る こ と も あ る. 腎 症 に お け る マ ク ロ フ ァー ジ の 関 与 腎 症 の 発 症 進 展 の メ カ ニ ズ ム と し て は,高 血 糖 を最 上 流 と し て,蛋 白 ・脂 質 ・核 酸 な ど の 糖 化 ・酸 化 に よ る ス ト レ ス,糸 球 体 内 の 血 行 動 態 の 変 化 に よ る 内 皮 細 胞 障 害,PKC活 性 化 な ど細 胞 内 代 謝 異 常,こ れ ら が 相 互 に 影 響 し あ っ て,糸 球 体 の メサ ン ギ ウ ム 細 胞 ・間 質 の 細 胞 か ら の 細 胞 外 基 質 の 産 生 を増 加 さ せ,糸 球 体 硬 化 ・間 質 の 線 維 化 が 進 行 す る と い う ス トー リー が 考 え ら れ て い る. 一 方 ,糸 球 体 腎 炎 で は,マ ク ロ フ ァ ー ジ が 腎 臓 に 著 明 に 浸 潤 し,こ れ が 腎 炎 の 発 症 と進 行 の 病 態 に 大 き く 関 与 し て い る こ とが 分 か っ て い た.糖 尿 病 に お い て も, 平 成16年12月 受 理 *〒700-8558岡 山 市 鹿 田 町2-5-1 電 話:086-235-7235FAX:086-222-5214 E-mai1:[email protected] ◆ プ ロ フ ィ ー ル ◆ 岡 田 震一 1996年 岡 山大 学 医 学部 卒 業.2004年 岡 山 大 学大 学 院 医歯 学 総 合研 究 科 博 士課 程 修 了.現 在,同 研 究 科客 員 研 究 員. こ こ半 世紀 で 日本 人 の疾 患 構 成 は大 き く様変 わ り しま した.ラ イ フス タイ ルの 変 化 に よ り糖尿 病 が 著増 してい るこ とは社 会 的 に も問題 となっ て い ます.糖 尿 病 は全 身 の血 管 合 併症 を併 発 し ます.な か で も糖 尿病 性 腎 症 は進 行 して末 期 腎 不全 に至 る と透 析 療 法 が必 要 にな り,生 命 予後 だ け で な くQOLの 面 か らも著 し く患者 の利 益 を損 な う疾 患 で す.そ こで 糖尿 病 診 療 に お いて は,い か に糖尿 病 性 腎 症 を含 め た合 併 症 の 発症 を抑 え るか が 治療 の 目標 の ひ とつ とな り ます.岡 山大 学 腎 ・免 疫 ・内 分泌 代 謝 内 科学(旧 内科 学 第 三)講 座 にお い て槇 野博 史 教 授 な らび に四 方 賢一 講 師 の ご指 導 の も とに糖 尿 病 性 腎症 の発 症 進展 の 機 序解 明 に関 す る研 究 に従 事 し,炎症 機 序 が それ に深 く関わ って い るの で は な いか とい う仮 説 の も とに 主 に動 物 実 験 に よ る検証 を お こな って き ま した.今 回 の研 究 は その成 果 で あ り ます が,こ れ を端緒 に さ らに臨 床 に フ ィー ドバ ック で き る よ うテ ー マ を追 求 して参 りた い と考 えて お ります.図1 糖 尿 病 性 腎症 の 臨 床 経 過(Diabetes Frontier7:385,1996よ り改 変) 腎 機 能 を 反 映 す る 糸 球 体 濾 過 率(GFR)は 糖 尿 病 発 症 初 期 に は 増 加 す る が,蛋 白尿 の 増 加 と と もに 進 行1生に 腎機 能 の 悪 化(GFRの 低 下)を き た し,末 期 腎 不 全 に 至 る. Furutaら3)が 初 め て 腎 症 患 者 の 腎 臓 に お け る マ ク ロ フ ァ ー ジ の 浸 潤 を 報 告 し た こ とか ら 腎 症 に お け る マ ク ロ フ ァ ー ジ の 関 与 が 注 目 さ れ る よ う に な っ た.同 様 に 糖 尿 病 モ デ ル 動 物 の 腎 組 織 で も,腎 臓 の 糸 球 体 と間 質 に マ ク ロ フ ァ ー ジ の 著 明 な 浸 潤 が 認 め られ る4).こ う した 事 実 か ら 腎 症 に お い て もマ ク ロ フ ァー ジ が 病 態 に 関 わ っ て い る 可 能 性 が 考 え ら れ た わ け で あ る. こ う し た 単 球 ・マ ク ロ フ ァー ジ を含 め た 白 血 球 の 血 管 外 遊 走 の メ カ ニ ズ ム(図3)と し て は,活 性 化 さ れ た 血 管 内 皮 細 胞 上 に 発 現 す る細 胞 接 着 分 子 の 役 割 が 重 要 で あ る.ま ず 血 管 内 で 内 皮 細 胞 と 白 血 球 の 問 に セ レ ク チ ン に よ る 緩 や か な 結 合(rolling)が 起 こ る.続 い て,intercellular adhesion molecule-1(ICAM-1)
を 介 す る 強 固 な 結 合 が 起 こ り組 織 へ のmigrationが そ れ に 続 く.ICAM-1はimmunogloblinス ー パ ー フ ァ ミ リー に 属 す る接 着 分 子 で あ り,血 管 内 皮 細 胞 な ど に 発 現 して,LFA-1やMac-1と い っ た 白血 球 上 の リガ ン ド と結 合 す る こ と が 知 ら れ て い る(図4).そ の 発 現 の 誘 導 は 炎 症 性 サ イ トカ イ ン,リ ポ ポ リサ ッ カ ラ イ ド, ず り応 力 な ど の 刺 激 が 報 告 さ れ て い る. 我 々 は 腎 症 患 者 の 腎 組 織 に お い て も,糸 球 体 内 皮 細 胞 に お い てICAM-1の 発 現 が 亢 進 して い る こ と を明 ら か に し,こ の こ とか ら マ ク ロ フ ァー ジ の 糸 球 体 内 へ の 浸 潤 がICAM-1を 介 し た もの で あ る と推 定 し た5).ラ ッ トの 糖 尿 病 モ デ ル を 用 い た 実 験 に お い て も同 様 に, ICAM-1の 発 現 亢 進 とマ ク ロ フ ァー ジ の 腎 浸 潤 が 生 じ る こ と を確 認 し た(図5)4).つ ま り ラ ッ トに ス トレ プ トゾ トシ ン と い う催 糖 尿 病 作 用 の あ る薬 物 を投 与 して 1型 糖 尿 病 モ デ ル を作 成 し,経 時 的 に 観 察 す る と,糖 尿 病 発 症 数 日後 か らICAM-1の 発 現 亢 進 が 生 じ,そ れ に 伴 っ て,マ ク ロ フ ァ ー ジ の 浸 潤 が 起 こ り,そ れ が 持 続 して い る こ と が 分 か っ た.ICAM-1の 発 現 亢 進 に は 糸 球 体 過 剰 濾 過 が 重 要 で あ る が,ICAM-1に 対 す る特 異 的 阻 害 抗 体 で マ ク ロ フ ァ ー ジ の 浸 潤 が 抑 制 さ れ た こ とか ら,腎 症 に お け る マ ク ロ フ ァー ジ の 浸 潤 に はICAM -1の 発 現 亢 進 が 重 要 で あ る こ と が 示 さ れ た.さ ら に, イ ン ス リ ン投 与 で 血 糖 を正 常 化 す る とマ ク ロ フ ァ ー ジ の 浸 潤 が 抑 え られ た こ とか ら ス トレ プ トゾ トシ ン に よ る 直 接 作 用 で マ ク ロ フ ァ ー ジ の 浸 潤 が 生 じ た の で は な い こ と も分 か る. さ ら に,マ ク ロ フ ァ ー ジ と 腎 症 と の 関 わ りに つ い て は い くつ か 他 の グ ル ー プ か ら も報 告 が あ り,放 射 線 照 射 に よ り 白血 球 を 消 失 させ た ラ ッ トを 糖 尿 病 に し た 報 告6)で は,腎 症 で の 糸 球 体 硬 化 に 関 わ るtransforming growth factor-β(TGF-β)やIV型 コ ラ ー ゲ ン な ど の 遺 伝 子 発 現 が 抑 制 さ れ,ま たin vitroの 検 討7)で も, マ ク ロ フ ァー ジ の 培 養 上 清 が メ サ ン ギ ウ ム 細 胞 か ら の 細 胞 外 基 質 蛋 白 の 産 生 を 増 加 させ る こ とが 示 さ れ て い る. こ れ ら の 過 去 の 知 見 か ら,マ ク ロ フ ァ ー ジ が 腎 症 の
糖 尿 病 性 腎 症 の 発 症 ・進 展 に お け る 炎 症 機 転 の 関 与:岡 田震 一,他2名 正常 糸球 体 滲 出性 病変 び慢性病 変 結節性 病 変 図2 糖 尿 病 性 腎 症 の 組 織 学 的 所 見 の 特 徴 正 常 の 糸 球 体 に 比 べ て 糸 球 体 の サ イ ズ が 大 き くな る(糸 球 体 肥 大).び 慢 性 病 変:メ サ ン ギ ウ ム の 細 胞 外 基 質 の び慢 性 の 増 加.結 節 性 病 変:細 胞 外 基 質 蛋 白 が 結 節 状 に 蓄 積.滲 出 性 病 変:凝 固 亢 進 に よ る病 変.
ステップ1
セ レ ク チ ン を 介 す る緩 や か な接 着(rolling)ステップ1
ICAM-1,VCAM-1を 介 す る 強 固 な 接 着(sticking) 図3 白血 球 の 血 管 外 遊 走 の メ カ ニ ズ ム 進 展 に 重 要 な役 割 を果 た し て い る こ と が 示 唆 され る が, こ れ を直 接 的 に 証 明 し た 報 告 は な い.我 々 は,マ ク ロ フ ァー ジ を 中 心 とす る,い わ ゆ る 炎 症 メ カ ニ ズ ム が 腎 症 の 加 速 因 子 と し て 関 与 して い る とい う仮 説(図.) を提 唱 し て い る.こ の 仮 説 の 一 部 を 証 明 す る た め に 今 回 の 検 討 を行 っ た. ICAM-1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス に お け る 検 討 実 際 にICAM-1を 介 した マ ク ロフ ァー ジ の 腎 浸 潤 が 腎 症 の 発 症 進 展 に 影 響 を 与 え るの か ど うか とい う こ と を検 証 す る 目的 で,今 回 の 実 験 を 行 っ た.阻 害 抗 体 な ど を用 い た 検 討 で はICAM-1の 発 現 を 長 期 間 に わ た っ図4 Intercellular adhesionmolecule-1(ICAM-1)の 分 子 構 造 Ig様 領 域 を5つ 有 す る,Igス ー パ ー フ ァ ミ リー に 属 す る 接 着 分 子.分 子 量:76-114kDa.リ ガ ン ド:LFA-1,Mac-1.発 現 細 胞:血 管 内 皮 細 胞,白 血 球.発 現 誘 導:炎 症 性 サ イ ト カ イ ン, LPS,ず り応 力. 図6糖 尿 病 性 腎 症 の 成 因 と炎 症 メ カ ニ ズ ム(仮 説) 我 々 は,こ れ ま で 報 告 さ れ て い る 腎 症 の 発 症 ・進 展 の メ カ ニ ズ ム に,炎 症 メ カ ニ ズ ム が 関 与 して い る こ と を提 唱 し て い る.
図5糖 尿 病 性 腎 症 の 糸 球 体 に お け るICAM-1発 現 とマ ク ロ フ ァー ジ浸 潤(ラ ッ ト)(Sugimoto H et al.Diabetes 46,1997よ り改 変) 糖 尿 病 発 症 後 早 期 か ら腎 糸 球 体 内 のICAM-1の 発 現 が 亢 進 す る.そ れ に 伴 い マ ク ロ フ ァー ジ の 腎浸 潤 の 増 加 が 生 じ た.さ らに そ れ は イ ン ス リ ン投 与 や 阻 害 抗 体 の 投 与 に よ り抑 制 さ れ た.(Mean±SEM,*P<0.05,**P<0.01,***P<0.005) て 抑 制 す る こ と が 困 難 で あ っ た た め,ICAM-1を 介 し た マ グ ロ フ ァー ジ の 浸 潤 が 腎 症 に 与 え る影 響 を直 接 に 検 証 す る こ と は 難 しか っ た が,ICAM-1ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で は,糖 尿 病 発 症 後 の 糸 球 体 へ の マ ク ロ フ ァ ー ジ の 浸 潤 が 長 期 間 に わ た っ て 抑 制 さ れ る と予 想 さ れ る た め,糖 尿 病 性 腎 症 に お け る マ ク ロ フ ァ ー ジ の 役 割 を 解 明 す る た め の よ い モ デ ル と考 え ら れ る. 今 回 我 々 はICAM-1ノ ッ クア ウ トマ ウ ス と野 生 型 マ ウ ス を用 い て,そ れ ぞ れ 糖 尿 病 モ デ ル を作 製 し,非 糖 尿 病 群 と と もに 全 部 で4群 を6ヶ 月 観 察 し た. 血 圧 は4群 間 に 差 は 認 め な か っ た.HbAlcと ク レ ア チ ニ ン ク リア ラ ン ス は 糖 尿 病 群 で は 増 加 し て い た が,
糖 尿病性 腎症 の発 症 ・進展 に おけ る炎症機 転 の関 与:岡 田震 一,他2名 野 生 型 マ ウ ス と ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス の 間 に は 有 意 差 を 認 め な か っ た.つ ま り同 程 度 の 糖 尿 病 と 同 程 度 の 糸 球 体 内 の 血 行 動 態 で あ っ た と考 え ら れ る.糖 尿 病 群 で は 体 重 あ た りの 腎 重 量 は 有 意 に 増 加 し て い た が,野 生 型 マ ウ ス に 比 べ て ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は そ の 増 加 が 有 意 に 抑 制 さ れ て い た.腎 肥 大 は 糖 尿 病 性 腎 症 の 特 徴 で あ る. 糸 球 体 内 のICAM-1の 発 現(図7)で あ るが,糖 尿 病 野 生 型 マ ウ ス で は,ICAM-1の 発 現 が 亢 進 し て い た が,ICAM-1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は 発 現 は み られ な い.ICAM-1の 発 現 と平 行 して,糸 球 体 内 へ の マ ク ロ フ ァ ー ジ の 浸 潤(図7)は 糖 尿 病 の 野 生 型 マ ウ ス で は 著 明 に 増 加 し て い た が,糖 尿 病ICAM-1ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス で は 野 生 型 マ ウ ス に 比 べ て マ ク ロ フ ァー ジ の 浸 潤 増 加 は 抑 制 さ れ て い た. 糖 尿 病 性 腎 症 の 指 標 で あ る尿 中 ア ル ブ ミ ン排 泄(図 8) は糖 尿 病 群 で 増 加 し,野 生 型 マ ウ ス で は3ヶ 月 目 以 降 プ ラ トー に 達 す る.一 方,ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で も1ヶ 月 目 ま で は 同 様 に 増 加 す るが,そ れ 以 降 の 増 加 は 野 生 型 マ ウ ス と比 べ て 有 意 に 抑 制 さ れ て い た.こ こ で 注 目 し た い の は ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で も1ヶ 月 目 ま で は 野 生 型 マ ウ ス とア ル ブ ミン 尿 の 増 加 に 差 が な い こ と で,初 期 の ア ル ブ ミ ン尿 に は 高 血 糖 に 伴 う糸 球 体 内 の 血 行 動 態 の 変 化 が 反 映 さ れ て い る も の と考 え られ た. 糖 尿 病 の 野 生 型 マ ウ ス は 糸 球 体 サ イ ズ の 増 加 と と も にPAM陽 性 で 示 さ れ る メ サ ン ギ ウ ム 基 質 も増 加 し て い た(図9).糸 球 体 サ イ ズ の 増 加 と メ サ ン ギ ウ ム 基 質 の 増 加 は,い ず れ も糖 尿 病 性 腎 症 の 特 徴 で あ る.一 方 ICAM-1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は 糸 球 体 サ イ ズ,基 質 図8 尿 中 ア ル ブ ミン 排 泄 量 の 推 移 糖 尿 病 群 で は 尿 中 ア ル ブ ミ ン排 泄 量 は 著 明 に 増 加 す る が,野 生 型 マ ウ ス に 比 べ てICAM-1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は3ヶ 月 以 降 の 増 加 が 有 意 に 抑 制 さ れ て い た. の 増 加 は と も に 有 意 に 軽 度 だ っ た.ま た,間 質 の 線 維 化 をAzan染 色 で 評 価 し た が,こ こ に 示 さ れ る よ うに 間 質 の 線 維 化 も ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は 軽 度 だ っ た. 糸 球 体 内 に お け るTGF-β お よ びIV型 コ ラー ゲ ン の 発 現 を免 疫 組 織 化 学 的 に 評 価 し た(図10).TGF-β は 糖 尿 病 性 腎 症 に お け る メ サ ン ギ ウ ム 基 質 の 産 生 に 中 心 的 な 役 割 を 果 た し て い る と考 え ら れ,ま たW型 コ ラ ー ゲ ン は 基 質 の 主 要 成 分 と さ れ て い る.野 生 型 マ ウ ス で は 糖 尿 病 に す る とTGF-β の 発 現 は 著 明 に 増 加 す るが, ICAM-1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は そ の 増 加 は 抑 制 され て い た.そ れ に 伴 い,メ サ ン ギ ウ ム 基 質 を構 成 す るIV 型 コ ラ ー ゲ ン の 発 現 も野 生 型 マ ウ ス の 糖 尿 病 群 に お い て 増 加 し た が,ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は そ の 増 加 は 抑 制 さ れ て い た.こ れ は 腎 臓 か ら抽 出 し た 蛋 白 を用 い て 行 っ たwestern blotの 結 果 か ら も確 認 さ れ た. つ ま りICAM-1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は,糖 尿 病 発 症 後 の 腎 症 の 進 行 が 著 明 に 抑 制 さ れ て い た. 考 察 こ の こ とか ら,糖 尿 病 性 腎 症 に お け る マ ク ロ フ ァー ジ の 役 割 に つ い て 我 々 は こ う考 え て い る(図11).最 上 流 の 高 血 糖 か ら,特 に 糸 球 体 過 剰 濾 過 に よ る 内 皮 細 胞 障 害 に よ りICAM-1の 発 現 増 加 が 起 こ り,マ ク ロ フ ァ ー ジ が 腎 臓 内 に 浸 潤 して く る.マ クロ フ ァー ジ は種 々 の サ イ トカ イ ン を介 して,メ サ ン ギ ウ ム 細 胞 や 間 質 の 細 胞 か ら の 細 胞 外 基 質 の 産 生 を促 し,糸 球 体 硬 化 や 問 糖 尿 病 性 腎 症 の成 因 にお け る炎 症 メ カ ニズ ム の 関与 と マ ク ロ フ ァー ジ の役 割 図11糖 尿 病 性 腎 症 に お け る マ ク ロ フ ァ ー ジ の 関 与(仮 説) 糖 尿 病 で は 腎 で のICAM-1や ケ モ カ イ ン の発 現 増 加 に伴 い,マ ク ロ フ ァー ジが 腎 へ 浸 潤 す る.マ ク ロ フ ァー ジ は サ イ トカ イ ン な ど を 介 して,糸 球 体 ・間 質 の 細 胞 か ら細 胞 外 基 質 の 産 生 を増 加 させ て,糸 球 体 硬 化 ・間 質 の 線 維 化 が 進 行 す る と考 え ら れ る.
図7
図9
糖 尿病性 腎症 の発 症 ・進 展 におけ る炎症 機転 の 関与:岡 田震一,他2名 図7 糸 球 体 内 のICAM-1の 発 現 とマ ク ロ フ ァー ジ の 浸 潤 上 段:ICAM-1.糖 尿 病 の 野 生 型 マ ウ ス で は 糸 球 体 内発 現 が 著 明 に 亢 進 した が,ICAM-1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は 発 現 が み ら れ な い.下 段:マ ク ロ フ ァ ー ジ の 浸 潤.糖 尿 病 の 野 生 型 マ ウ ス で は 糸 球 体 内 へ の マ ク ロ フ ァー ジの 浸 潤 が 著 明 で あ っ たが,ICAM -1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は 浸 潤 は 有 意 に 抑 制 さ れ て い た . 図9 光 顕 像 上 段:PAM染 色 糖 尿 病 の 野 生 型 マ ウ ス で は 糸 球 体 サ イ ズ の 増 加 と と もに メ サ ン ギ ウ ム 基 質 の 増 加 を 認 め た が,ICAM-1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は そ の 増 加 が 有 意 に 抑 制 され て い た.下 段: Azan染 色 糖 尿 病 の 野 生 型 マ ウ ス で は 間 質 の 線 維 化 が み られ た が,ICAM-1ノ ッ クア ウ トマ ウ ス で は 線 維 化 が 有 意 に 抑 制 され て い た. 図10 TGF-β とIV型 コ ラ ー ゲ ン の 発 現 上 段:TGF-β,下 段:Type IV collagerし い ず れ も糖 尿 病 群 で 著 明 に 増 加 す るが,ICAM-1ノ ッ ク ア ウ トマ ウ ス で は そ の 増 加 は 有 意 に 抑 制 さ れ た. 質 の 線 維 化 が 進 行 す る と考 え ら れ る. マ ク ロ フ ァ ー ジ の 培 養 上 清 が メ サ ン ギ ウ ム 細 胞 か ら の 細 胞 外 基 質 産 生 を促 進 す る とい う報 告 は こ れ を 支 持 す る.し か し,そ の 詳 細 な機 序 は 未 だ 不 明 で あ り,そ の 解 明 は 今 後 の 課 題 で あ る. 糖 尿 病 性 腎 症 の 発 症 ・進 展 の メ カ ニ ズ ム に つ い て は, こ れ ま でadvanced glycation end productsの 蓄 積, protein kinaseCの 活 性 化,TGF-β の 過 剰 発 現 な ど の 諸 説 が 提 唱 さ れ て き た.我 々 は こ れ ま で に,糖 尿 病 性 腎 症 患 者 の 糸 球 体 にICAM-1の 発 現 の 亢 進 とマ グ ロ フ ァー ジ の 浸 潤 が 認 め られ る こ と を示 し て き た が,今 回 の 研 究 で,腎 症 の 成 因 に は,ICAM-1を 介 し て 浸 潤 す る マ ク ロ フ ァ ー ジ が 重 要 な 役 割 を果 た す こ とが 明 ら か と な っ た. 我 々 は こ の 仮 説 に 則 り,炎 症 機 序 を抑 制 す る薬 剤 が 腎 症 を 改 善 す る こ と を 明 らか に して い る.ま ず,高 脂 血 症 治 療 薬 で あ る ス タ チ ン が 腎 症 の 進 行 を抑 制 し,こ れ はNFμBの 活 性 化 抑 制 を介 し たICAM-1の 発 現 抑 制 に よ る も の で あ る こ と を 報 告 して い る.ま た,糖 尿 病 治 療 薬 で あ るPPARγ ア ゴ ニ ス トに は 血 糖 降 下 作 用 に よ ら ず に 腎 症 を改 善 す る 作 用 が あ る こ とや,免 疫 抑 制 薬 で あ る メ ト トレ キ セ ー トに もICAM-1の 発 現 抑 制 を介 し て 腎 症 を 改 善 す る こ とを 明 らか に して きて い る. ま た,同 様 にMycophenolate mofetilが 腎 症 の 改 善 効 果 が あ る とい う報 告8)も あ る. 結 論 本 研 究 は,糖 尿 病 性 腎 症 の 成 因 に マ ク ロ フ ァー ジ を 中 心 とす る 炎 症 メ カ ニ ズ ム が 関 与 す る こ と を 直 接 的 に 証 明 し た もの で あ り,さ ら に 炎 症 メ カ ニ ズ ム の 抑 制 が, 糖 尿 病 性 腎 症 の 新 し い 治 療 戦 略 と な る 可 能 性 を示 す も の で あ る. 謝 辞 今 回の研 究 にお き ま して,ご 指 導 とご支援 を頂 き ま した,槇 野博 史教 授,四 方賢 一講師,そ して糖尿 病 グル ープ の方 々 に深 謝 い た します. 文 献 1) 槇 野 博 史, 宮 武 伸 行, 四 方 賢 一: 糖 尿 病 性 腎 症 診 断 マ ー カ ー の 用 い 方, 評 価 の仕 方. Diabetes Frontier (1996) 7, 385. 2) 槇 野 博 史 編 著: わ か る糖 尿 病 性 腎症 (2002) p16.
3) Furuta T, Saito T, Ootaka T, Soma J, Obara K, Abe K and Yoshinaga K: The role of macrophages in diabetic glomerulosclerosis. Am J Kidney Dis (1993) 21, 480-485. 4) Sugimoto H, Shikata K, Hirata K, Akiyama K, Matsuda
M, Kushiro M, Shikata Y, Miyatake N, Miyasaka M and Makino H: Increased expression of intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) in diabetic rat glomer-uli: glomerular hyperfiltration is a potential mechanism of ICAM-1 upregulation. Diabetes (1997) 46, 2075-2081. 5) Hirata K, Shikata K, Matsuda M, Akiyama K, Sugimoto
H, Kushiro M and Makino H: Increased expression of selectins in kidneys of patients with diabetic nephropa-thy. Diabetologia (1998) 41, 185-192.
6) Sassy-Prigent C, Heudes D, Mandet C, Belair MF, Michel O, Perdereau B, Bariety J and Bruneval P: Early glomerular macrophage recruitment in streptozotocin-induced diabetic rats. Diabetes (2000) 49, 466-475.
7) Pawluczyk IZ and Harris KP: Macrophages promote prosclerotic responses in cultured rat mesangial cells: a mechanism for the initiation of glomerulosclerosis. J Am Soc Nephrol (1997) 8, 1525-1536.
8) Utimura R, Fujihara CK, Mattar AL, Malheiros DM, Noronha IL, Zatz R and De Lourdes Noronha I: Myco-phenolate mofetil prevents the development of glomer-ular injury in experimental diabetes. Kidney Int (2003) 63, 209-216.
