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フィルゴチニブ
第
2 部 CTD の概要
2.2 緒言
目次
頁 略号一覧表 ... 4 1 緒言 ... 5 1.1 化学名及び化学構造 ... 7 1.2 薬理作用 ... 8 1.3 投与経路 ... 8 1.4 効能・効果 ... 9 2 参考文献 ... 103
表目次
頁 表 1 RA 患者におけるフィルゴチニブの有効性及び安全性を支持する主要な臨床試験 ... 6
略号一覧表
略号 英語 日本語
bDMARD biologic disease-modifying
antirheumatic drug
生物学的疾患修飾性抗リウマチ 薬
BID twice daily 1 日 2 回
csDMARD conventional synthetic
disease-modifying antirheumatic drug
従来型疾患修飾性抗リウマチ薬
CSR clinical study report 治験総括報告書
IL-6 interleukin-6 インターロイキン-6
IR inadequate responder 効果不十分
JAK Janus kinase ヤヌスキナーゼ
MTX methotrexate メトトレキサート
QD once daily 1 日 1 回
QW once weekly 週1 回
Q2W every two weeks 2 週に 1 回
RA rheumatoid arthritis 関節リウマチ
SC subcutaneous 皮下投与
STAT signal transducer and activator of
transcription
シグナル伝達兼転写活性化因子
TYK tyrosine kinase チロシンキナーゼ
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緒言
ギリアド・サイエンシズ株式会社は、中等度から重度の活動性関節リウマチ（RA）の成人患者 を対象とした、フィルゴチニブ 100mg 錠及び同 200mg 錠（フィルムコーティング錠）の製造販 売承認申請の資料として、本資料を提出する。 フィルゴチニブ（GS-6034、旧称 GLPG0634）は米国ギリアド・サイエンシズ社と Galapagos NV 社により共同開発されている。フィルゴチニブはヤヌスキナーゼ（JAK）に対する強力な選択的 阻害剤であり、1 日 1 回投与により、RA 患者において臨床的に意味のある臨床徴候及び症状の改 善、低疾患活性及び寛解の達成、並びに関節の構造的損傷の抑制をもたらす。フィルゴチニブに よる臨床的ベネフィットは、治療開始後 2 週間でみられ、RA の初期段階の患者と他の治療が失 敗した後期段階の患者の両方でみられた。JAK1 に対する選択的阻害は、臨床的有効性を維持し つつ、RA の治療薬として承認されている選択性の低い JAK ファミリー阻害剤に比べて安全性プ ロファイルが改善することが期待される。 JAK は細胞質内チロシンキナーゼ（TYK）であり、膜受容体からのサイトカインシグナルをシ グナル伝達兼転写活性化因子（STAT）へと伝達する。JAK ファミリーには、JAK1、JAK2、JAK3 及びTYK2 の 4 種類が知られている。サイトカインの結合により JAK は自己リン酸化及び／又は トランスリン酸化して膜受容体にSTATとの結合部位を形成する。次いで、STATがリン酸化され、 二量体を形成した後、核内へと移行し、エフェクター遺伝子群の転写を制御する。JAK1 をより 選択的に阻害することにより、サイトカイン（IL-6 を含む）誘導性の炎症性シグナル伝達の調節 が可能となる一方で、潜在的に望ましくない作用であるJAK2 及び JAK3 の下流に位置するシグ ナル伝達の阻害を回避することができる。すなわち、JAK1 の選択的阻害は、RA などの炎症性疾 患の治療において潜在的に重要な治療標的と考えられる1,2。 フィルゴチニブのグローバルRA 開発プログラムには、3,400 例を超える RA 成人患者で実施さ れた3 つの第 3 相試験が含まれ、MTX に未治療、MTX で効果不十分（MTX-IR）及び bDMARD で効果不十分又は不耐容（bDMARD-IR）の被験者が組み入れられた。 フィルゴチニブの安全性と有効性を支持する主要な試験は、RA 患者を対象とした 5 つの第 2 相試験と4 つの第 3 相試験である。第 2 相試験は MTX-IR の被験者を対象に、GLPG0634-CL-201 試験、GLPG0634-CL-202 試験、GLPG0634-CL-203 試験［DARWIN 1］、GLPG0634-CL-204 試験 ［DARWIN 2］、及び長期継続投与試験 GLPG0634-CL-205［DARWIN 3］）が実施された。第 3 相 試験は、MTX-IR の被験者を対象に GS-US-417-0301 試験［FINCH 1］、bDMARD-IR の被験者を対 象に GS-US-417-0302 試験［FINCH 2］、MTX に未治療の被験者を対象に GS-US-417-0303 試験 ［FINCH 3］、及び長期継続投与試験（GS-US-417-0304［FINCH 4］）が実施された。GS-US-417-0301 試験、GS-US-417-0303 試験及び GS-US-417-0304 試験は 2018 年 10 月 8 日まで のすべての安全性データをまとめた。また、GLPG0634-CL-205 試験は、2018 年 5 月 30 日までの 安全性データを要約する。GS-US-417-0301 試験及び GS-US-417-0303 試験は 24 週までの有効性デ ータを要約する。これらの試験のデザイン及び状態並びに被験者に関する情報を表 1 に示す。
表 1 RA 患者におけるフィルゴチニブの有効性及び安全性を支持する主要な臨床試験
Study Study Design Treatment Regimens Subject Population
Study Status; Type of Report a、b
GS-US-417-0301
(FINCH 1) Phase 3、 randomized、 double-blind、 placebo- and active-controlled study Filgotinib 200 mg、 QD; filgotinib 100 mg、 QD; adalimumab 40 mg SC、 Q2W; or placebo for up to 52 weeks. Subjects were on a stable dose of 7.5 to 25 mg MTX/week.
Adult subjects with moderately to severely active RA; MTX-IR Study ongoing; Interim Week 24 CSR GS-US-417-0302
(FINCH 2) Phase 3、 randomized、 double-blind、 placebo-controlled study
Filgotinib 200 mg、 QD; filgotinib 100 mg、 QD; or placebo for up to 24 weeks. Subjects were taking a stable dose of 1 to 2 permitted csDMARDs.
Adult subjects with moderately to severely active RA; bDMARD-IR
Study completed; Final CSR GS-US-417-0303
(FINCH 3) Phase 3、 randomized、 double-blind、 placebo- and active-controlled study Filgotinib 200 mg QD and MTX up to 20 mg QW; filgotinib 100 mg QD and MTX up to 20 mg QW; filgotinib 200 mg QD; or MTX up to 20 mg QW for up to 52 weeks
Adult subjects with moderately to severely active RA; MTX-naive Study ongoing; Interim Week 24 CSR GS-US-417-0304
(FINCH 4) Phase 3、 double-blind、 long-term-extension study
Filgotinib 200 mg QD or filgotinib
100 mg QD for up to 6 years Eligible subjects who had completed 1 of the 3 parent RA studies c (GS-US-417-0301、 GS-US-417-0302、 or GS-US-417-0303) Study ongoing; Interim 1 CSR on safety readouts only GLPG0634-CL-201 Phase 2a、 randomized、 double-blind、 placebo-controlled study Filgotinib 200 mg QD; filgotinib 100 mg BID; or placebo for up to 4 weeks
Subjects were on a stable dose of 7.5 to 25 mg MTX/week.
Adult subjects with active RA; MTX-IR Study completed; Final CSR GLPG0634-CL-202 Phase 2a、 randomized、 double-blind、 placebo-controlled、 add-on study Filgotinib 30 mg QD; filgotinib 75 mg QD; filgotinib 150 mg QD; filgotinib 300 mg QD; or placebo QD for up to 4 weeks
Subjects were on a stable dose of 7.5 to 25 mg MTX/week.
Adult subjects with active RA; MTX-IR Study completed; Final CSR GLPG0634-CL-203
(DARWIN 1) Phase 2b、 randomized、 double-blind、 placebo-controlled、 dose-finding、 add-on study
Filgotinib 25 mg BID; filgotinib 50 mg QD; filgotinib 50 mg BID; filgotinib 100 mg QD; filgotinib 100 mg BID; filgotinib 200 mg QD; or placebo BID for up to 24 weeks
Adult subjects with moderately to severely active RA; MTX-IR
Study completed; Final CSR
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Study Study Design Treatment Regimens Subject Population
Study Status; Type of Report a、b
GLPG0634-CL-205
(DARWIN 3) Phase 2、 open-label、 multicenter、 long-term extension study
Filgotinib 200 mg QD、 filgotinib 100 mg BID、 or filgotinib 100 mg QD (US males) for approximately 96 months Subjects could be switched to filgotinib 100 mg QD when deemed necessary by the investigator.
Subjects may have been on a stable dose of MTX.
Eligible subjects who had completed 1 of the 2 parent RA studies (GLPG0634-CL-203 or GLPG0634-CL-204) Study ongoing; Interim 1 CSR
a. bDMARD = biologic disease-modifying antirheumatic drug; BID = twice daily; csDMARD = conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drug; CSR = clinical study report; IR = inadequate responder; MTX = methotrexate; Q2W = twice weekly; QD = once daily; QW = every two weeks; RA = rheumatoid arthritis; SC = subcutaneous; US = United States
b. Safety data through 08 October 2018 are summarized for ongoing Studies GS-US-417-0301、 GS-US-417-0303、 and GS-US-417-0304. For ongoing Study GLPG0634-CL-205、 safety data through 30 May 2018 is summarized. c. Efficacy data through Week 24 for Studies GS-US-417-0301 and GS-US-417-0303 are summarized.
d. Subjects who discontinued blinded study drug in GS-US-417-0302 due to inadequate response of their RA were allowed to be enrolled into Study GS-US-417-0304.
本資料には、フィルゴチニブ 100mg 錠及び同 200mg 錠（フィルムコーティング錠）の関節リ ウマチに対する製造販売承認申請を支持する完全な品質データ、非臨床データ及び臨床データが 含まれている。
1.1
化学名及び化学構造
フィルゴチニブは、フィルゴチニブマレイン酸塩として製剤に含有される。原薬フィルゴチニ ブマレイン酸塩の命名法、実験式、相対重量及び化学構造に関する情報を以下に示す。 IUPAC: N-(5-{4-[(1、1-Dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]phenyl}[1、2、 4]triazolo[1、5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide (2Z)-but-2-enedioate CAS: Cyclopropanecarboxamide、 N-[5-[4-[(1、 1-dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl][1、2、4]triazolo[1、 5-a]pyridin-2-yl]-、(2Z)-2-butenedioate (1:1) JAN: N-(5-{4-[(1、1-Dioxo-λ6-thiomorpholin-4-yl)methyl]phenyl}[1、2、 4]triazolo[1、5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide monomaleate CAS 登録番号: 1802998-75-9INNM: Filgotinib maleate USAN: Filgotinib maleate
JAN: 日本名：フィルゴチニブマレイン酸塩、英名：Filgotinib Maleate Gilead コード番号: GS-6034-02
分子量
:
541.6
構造式:
N N N NH O N S O O CO2H CO2H また、原薬の遊離塩基であるフィルゴチニブの命名法、分子式及び相対分子量に関する情報を 以下に示す。 IUPAC: N-(5-{4-[(1、1-Dioxidothiomorpholin-4-yl)methyl]phenyl}[1、2、 4]triazolo[1、5-a]pyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide CAS: Cyclopropanecarboxamide、N-[5-[4-[(1、 1-dioxido-4-thiomorpholinyl)methyl]phenyl][1、2、4]triazolo[1、 5-a]pyridin-2-yl]-CAS Registry Number: 1206161-97-8
INN: Filgotinib
USAN: Filgotinib Gilead Code Number: GS-6034 Molecular Formula: C21H23N5O3S Molecular Weight: 425.5
1.2
薬理作用
フィルゴチニブは経口投与可能な、JAK の触媒ドメインに結合するアデノシン三リン酸（ATP） に対する選択的競合阻害剤である。フィルゴチニブは選択的に JAK1 が仲介する STAT 蛋白質の リン酸化を抑制する。JAK1 は、自然免疫応答及び獲得免疫応答に関与する複数のサイトカイン、 成長因子、及びケモカイン受容体の下流のシグナル伝達の重要なメディエーターである。フィル ゴチニブは、JAK1 依存性シグナル伝達を阻害してサイトカイン受容体のシグナル伝達を阻害す9
1.4
効能・効果
フィルゴチニブの申請効能・効果を以下に示す。
［効能・効果］
2
参考文献
1 Banerjee S, Biehl A, Gadina M, Hasni S, Schwartz DM. JAK-STAT Signaling as a Target for Inflammatory and Autoimmune Diseases: Current and Future Prospects. Drugs 2017;77:521-46. 2 Vainchenker W, Dusa A, Constantinescu SN. JAKs in pathology: role of Janus kinases in
hematopoietic malignancies and immunodeficiencies. Seminars in cell & developmental biology 2008;19 (4):385-93.
