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原 著
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Branch atheromatous disease
（BAD）の症状増悪の予測：
CT
灌流画像の有用性
新井 直幸1） 笹原 篤1） 米山 1） 関根 千晶2） 菊池 麻美1） 高橋 祐一1） 横佐古 卓1） 村 知香1） 大渕 英徳1） 広田 健吾1） 萩原 信司1） 谷 茂1） 糟谷 英俊1）
要旨：今回，我々は branch atheromatous disease（BAD）の初診時の CT 灌流画像の平均通過時間にお
ける梗塞巣の左右差ならびに MRI による梗塞巣のサイズ，危険因子について検討を行った．その結 果，レンズ核線条体動脈領域の梗塞については，症状の増悪は梗塞巣のサイズによらず，症状の増 悪例は全例 MTT にて左右差を認めており，このような症例は症状の増悪に備えた治療が必要である と考えられた．
Key words: branch atheromatous disease, CT perfusion, deterioration
1）東京女子医科大学東医療センター脳神経外科 2）同 リハビリテーション科 （2016 年 12 月 22 日受付，2017 年 4 月 10 日受理） doi: 10.3995/jstroke.10524 はじめに 昨今，急性期の脳梗塞の治療において，アルテプラー ゼ静注療法の適応の拡大や血管内治療における急性期血 行再建術の進歩により，初診時の画像診断の重要性は以 前にも増して高まっている．脳梗塞の診断，治療にはい かに迅速に病型診断ならびに適切な治療を開始できるか 否かが，患者の予後を左右するといっても過言ではない． 従来脳梗塞の病型分類には Trial of Org 10172 in Acute
Stroke Treatment（TOAST）の診断基準によって診断・分
類されてきたが1），比較的新しい脳梗塞の病型で branch
atheromatous disease（BAD）が 4 つ目の病型分類として
1989年，Caplan により報告された．これによると BAD はアテローム硬化によって穿通枝の分枝の入り口部分が 狭窄あるいは閉塞するものであるとされており，病理学 的には分枝を閉塞する主幹動脈のプラーク，分枝に進展 する接合部プラーク，分枝入口内部に形成される微小ア テロームの 3 つの病変を提唱している2）． BAD の臨床上の問題点は，初診時ラクナ梗塞（lacunar infarction: LI）と診断されても入院中に BAD へ移行し症
状の悪化を来し，転帰不良となる症例があることであ る．こういった症例は発症早期に来院しても初診時 Na-tional Institute of Health Stroke Scale（NIHSS）が 低 く，
rt-PAの静注療法の適応とならず入院するものの，入院 後梗塞の症状が増悪した場合，発症からの時間の制約か ら抗凝固療法の治療対象とならないことが多く，また穿 通枝病変のため血管内治療による血行再建の対象ともな らない． J-BAD Registry の 検 討 で は 症 状 が 進 行 し た 症 例 で
modified Rankin Scale（mRS）が 0 ないし 1 の症例は外側
線条体動脈（lenticulostriate artery: LSA）領域で 40.5％，傍 正中橋動脈（paramedian pontine artery: PPA）領域は 36.5％
と不良である3–5）．こういった BAD の臨床像から，症状 が急激に進行する症例を見抜くことが臨床家には求めら れる． 今回，我々は最終的に BAD と診断された症例の画像 所見を retrospective に検討し，症状増悪の予測について CT灌流画像（CT perfusion: CTP）の有用性を検討したの で報告する． 対象と方法 2010 年 10 月から 2015 年 9 月までに当院に脳卒中の 疑いにて搬送された患者にまず単純 CT を施行した．そ の後引き続きヨードアレルギー，腎機能障害の患者を除 き CTP，CT 血 管 撮 影（CT angiography: CTA）を 撮 影 し
た．CTP，CTA の撮影順序は CTP に残存造影剤の影響 が出ないように，より精度を上げるため CTP，CTA の 順に撮影した．CT は GE Healthcare 社製の装置（Light-Speed VCT XT）を 用 い た．CTP に お い て 管 電 圧 は 80 KeV，管電流は 180 mA，ヨード造影剤は 40 ml を秒 速 4 ml で静脈内に注入し 5 mm スライスで 16 枚撮影し た．また CTA において管電圧は 120 KeV，管電流は 120 mA，ヨード造影剤は 60 ml を秒速 4 ml で静脈内に 注入し，スライス厚 0.625 mm で撮影した．ヨード造影 剤はヨード 370 mg/ml の造影剤を用いた（イオパミロ ン，エーザイ）．CTP では standard singular-value
decom-position（sSVD）のアルゴリズムで計算した画像で脳血流
量（cerebral blood flow: CBF）， 脳 血 液 量（cerebral blood volume: CBV）お よ び 平 均 通 過 時 間（mean transit time: MTT）を測定した．脳梗塞と診断され，入院となった患 者には MRI の禁忌症例を除いて全例 48 時間以内に
MRIを施行した．MRI は GE Healthcare 社製の 1.5 TMRI
にて 5 mm スライスで検査を行った．脳梗塞の病型診断 は MRI およびその他の臨床検査所見をもとに，LI，ア テローム血栓性脳梗塞（atherothrombotic brain infarction: ABI），BAD，脳塞栓症（cerebral embolism: CE）の 4 つに 分類した．
2010 年 10 月から 2015 年 9 月までに当院で治療を受 けた急性期脳梗塞と診断された症例は 462 人 469 例で あり，LI 95 例（20.3％），BAD 40 例（8.5％），ABI 133 例 （28.4 ％），CE 187 例（39.9 ％）， そ の 他 14 例（2.9 ％）で あった．BAD の定義は J-BAD Registry によって定めら れた「LSA 領域梗塞では水平断で 3 スライス以上（頭尾 方向で 20 mm 以上）にわたる梗塞巣，PPA 領域梗塞では 橋腹側に接する特徴的な梗塞巣を呈し，病側の主幹動脈
狭窄や心房細動を合併しないもの」3–5）に則り診断した．
40 例の BAD を MRI 拡散強調画像（diffusion weighted image: DWI）を用いて診断された LSA 領域と PPA 領域 の限局する BAD に分類したところ，LSA 領域の BAD は 30 例（75.0％），PPA 領域は 10 例（25.0％）であった． そのうち発症 6 時間以内に CTA，CTP が施行でき，か つ発症 48 時間以内に MRI を施行できた症例は 36 例 （90.0％）であり，この 36 例を解析に用いた．
DWI で最終的に BAD
と診断された症例のうち，ret-rospectiveに初回の CTP における梗塞部位の CTP map に
おいて，MTT map が鋭敏に梗塞巣を検出するとの報告
があるため6, 7），平均通過時間（mean transit time: MTT）の
mapについて，また初診時より神経症状が増悪した症例
について初診時の CTP 所見と最終診断となった MRI 所 見について検討を行い，症状増悪を予測できるか検討を
行った．
神経症状の増悪は四肢の麻痺にて判断し，徒手筋力テ スト（manual muscle testing: MMT）の 2 段階以上の増悪を もって増悪と判断した．MTT map の評価は 3 人の脳神 経外科医によって行われた．評価方法は最終的な MRI の結果および臨床情報が評価者にわからない状態で，① CTPの画像のみから視覚的に正常ならば暖色系の部位 に明らかに寒色系の部位があり，その左右差がある場合 をその部位の MTT の延長と定義し，これが MTT map で 2 スライス以上延長部位がある症例であること，② 3 人全員が MTT の延長があると判断した部位が最終的な MRIの DWI 画像の梗塞巣と一致し，かつ 3 人で確認・ 合意できた症例であること，以上①②を満たした症例を CTP陽性とした．また MRI の DWI における梗塞巣のサ イズとして体積を測定した．体積の測定には本来脳内血 腫の血腫量を測定する方法として頻用される ABC/2 法 を用いた8）．統計学的解析は神経症状の増悪を認めた群 と認めなかった群および CTP にて陽性，陰性と判定さ れた群の症例数を 2×2 の χ 二乗検定にて検定し，p 値 <0.05を以って有意差ありと判定した．またその他の脳 梗塞の危険因子についても同様に，神経症状の増悪を認 めた群と認めなかった群および危険因子を有する群と有 さない群の症例数を 2×2 の χ 二乗検定にて検定し，p 値 <0.05を以って有意差ありと判定した．統計学的解析ソ フトには JMP Pro12 を用いた． 結 果
36 例のうち，LSA 領域の BAD は 28 例（77.8％），PPA 領域の BAD は 8 例（22.2％）であり，そのうち入院後症 状の増悪を来した症例は LSA 領域で 11 例（39.3％），
PPA領域で 2 例（25.0％）であった．CTP における MTT
mapを用いた BAD の梗塞部位の左右差の評価を
retro-spectiveに LSA 領域梗塞，PPA 領域梗塞に分けて行った
結果，LSA 領域で CTP 陽性を認めた症例が 28 例中 21 例（75.0％），認めない症例が 7 例（25.0％）であったが， PPA領域で CTP 陽性を認めた症例はなかった．またこ の 36 例についてその他の脳梗塞発症の危険因子につい ても検討した（Table 1）． LSA 群において梗塞巣の体積と症状増悪について有 意差は認めなかった（Fig. 1）．また症状の増悪の有無と その危険因子について検討すると，高血圧，糖尿病，脂 質異常症，喫煙の有無については症状増悪群と不変群の 間で有意差は認めず，初診時の CTP 陽性についてのみ 有意差を認め（p=0.0036，χ 二乗検定 Pearson 6.039，尤 度比 8.456），症状の増悪をみた症例は全例初診時の
CTPで梗塞巣に MTT の延長を認める CTP 陽性を認め ていた（Fig. 2，Table 2）．この結果より感度（sensitivity） は 100 ％， 特 異 度（specificity）は 37 ％ で あ っ た． ま た
ROC曲 線 の お け る area under curve（AUC）は 7.0558 で
あった． 考 察 脳梗塞の病型診断において最も重要な放射線学的検査 が MRI であることに論は待たないが，臨床の現場では 救急病院の全施設で MRI が 24 時間稼働しているわけで はない．Nagakane らは放線冠に発症した梗塞では 26％ の症例が症状の増悪を呈し，それは MRI で検査し， ベッドサイドでの患者の神経所見の推移をみることが症 状悪化を予測できる因子であった，と報告している9） が，超急性期に明らかな所見を呈さない単純 CT および その他の検査所見，神経症候を総合して病型診断をせざ るを得ない施設も少なくないと考えられる．CT におい ては現在，造影剤を使用し CTA，CTP が広く浸透して きており，MRI 撮像不可の施設においても閉塞血管の 確認，脳灌流状態および虚血範囲の同定に活用されてい
Fig. 1 The relationship between infarction volume deterioration of symptoms.
The deterioration- positive/negative group and CTP- positive/negative group is shown. There was no signifi-cant difference in infarction volume between the deterioration-positive group and deterioration-negative group (p=0.8544).
Table 1 Clinical characteristics of patients with BAD who were examined both CTP and MRI within 48 hours of onset
Total BAD LSA group PPA group
Number 36 28 8 Age (y/o) 69.8±11.6 69.3±11.8 75.5±6.9 M:F 21:15 18:10 2:6 HT 28 20 8 DM 8 4 4 DL 14 11 3 Smoking history Past 15 13 2 Never 21 15 6 CTP laterality-positive 21 21 0 Deterioration- positive 13 11 2
y/o: years old, M: male, F: female, HT: hypertension, DM: diabetes mellitus, DL: dyslipidemia, LSA: lenticulostriate ar-tery, PPA: paramedian pontine artery
る．CTP は 1990 年代より急速に臨床の現場で広く使用 されており，脳血管障害のみならず頭部外傷，脳腫瘍な どにも広く脳神経外科の領域でも応用されている10）． 急性期脳梗塞例の CTP によるパラメーターの評価に はカラーマップによるソフトウェアによる定性的解析11） とワークステーションを用いた定量的解析12）の報告があ るが，定量的解析は客観的に数値で測定結果を示される ものの，画像撮影から解析までに時間を要し，救急外来 で迅速に判断するのには適さないと考えられる．これに 対し，定性的解析の特異度はカラーマップを使用するこ とで 80％まで上昇し，ペナンブラ領域の描出が可能で あったと報告されている9）．大半が救急患者として搬送 される脳梗塞の患者で，迅速にこれらの患者を振るい分 けるには撮影時間が短く，簡便に判別できる CTP の定 性的解析が優れていると考えられる．今回の我々の studyにおいて初診時症状が軽微であったが，その後症 状が増悪した例を検討すると，CTP において陽性を示 しており，これは CTP ペナンブラの領域が表現されて いると考えられる．このことから来院後脳梗塞の病型診 断のために CTP を行わずに直ちに MRI を行い，LI と診 断された場合はペナンブラの存在の情報がなく梗塞巣の 拡大を予知できず，治療が後手に回るケースも少なから ずあるのではないかと考えられる．脳梗塞の超急性期の 診断においての CTP の限界について検討すると，今回
Table 2 Predictors of deterioration for BAD involving the LSA region
Deterioration-positive Deterioration-negative p-value CTP laterality-positive (n) 11 10 0.0036* Volume of infarction (mm3 ) 2314.88±1389.76 2417.24±1564.8 0.8544 HT (n) 8 12 0.9026 DM (n) 0 4 0.0823 DL (n) 2 9 0.0659 Smoking history Past (n) 5 8 0.9337 Never (n) 6 9 Total 11 17
HT: hypertension, DM: diabetes mellitus, DL: dyslipidemia, LSA: lenticulostriate artery *p<0.05
Fig. 2 Representative case of BAD involving the LSA region.
A 62-year-old male complained of mild right hemiparesis.
The CTP image performed on arrival could not detect significant hypo-perfused region on CBF (a) nor CBV (b) but could detect prolonged MTT in the right LSA region (arrow) (c).
At 36 hours after the onset condition, he complained severe left hemi-paresis. MRI demonstrated the large infarction (arrow) (d).
The volume of infarction was 6075.0 mm3.
a b c d
の我々の study で LSA 領域では CTP 陽性を確認できた 症例は 30 例中 23 例（76.7％）であったが，PPA 領域では CTP陽性を確認できた症例は 0％であった．この結果に ついては Suzuki らの報告にあるように，後方循環系で は造影剤の到達速度が遅くなること，梗塞巣のスライス 幅が狭いこと，骨によるアーチファクトが影響している こと，などの原因により診断ができなかったものと考え られる7）．また Hana らの報告によると，225 例の急性期 脳梗塞に CTP を施行した結果，最初の CTP にて LI と 診断できた症例は 0％であったと報告している13）．以上 を踏まえると初診時に CTP を施行できた患者で，CTP 陽性を認めた場合は，たとえ症状が軽微でも症状の進行 を念頭に置き，治療を開始すべきなのかもしれない． 今回の我々の study では最終的に BAD と診断された 症例の中では，症状の進行と梗塞巣のサイズは必ずしも 一致しないことが判明した．このことについては LSA の分岐パターンに様々なタイプがあることや14），48 本 の中大脳動脈本幹から分岐する LSA は 2 本から 12 本 （平均 7.1 本）であったと本数についても個人差があるた め15），推測であるが錐体路に血流を供給していない LSAが閉塞し比較的大きな梗塞に陥った症例があるこ とも推測される． BAD の治療については，本邦における保険診療上血 小板凝集抑制剤，抗トロンビン剤の単独または併用しか 治療法がなく，これをどのように組み合わせた治療が有 効かは議論の的となっていたが16, 17），山本はアルガトロ バン，シロスタゾール・エダラボン併用療法が PPA 領 域の BAD に有効で，さらにこれに加え，クロピドグレ ルの loading dose を加えた治療が LSA 領域に有効であっ
たとしている18）．今回の我々の study は症例数が少な く，CTP の所見の判定も定性的な評価ではあるため， 今後はさらなる症例の蓄積が必要であるが，初診時の神 経症状が軽微でも，CTP にて明らかな左右差を認めた 場合は今後の神経症状の増悪も念頭に置き，治療を進め ることが肝要と考えられた． 結 語 初診時神経症状が軽微であっても CTP で MTT の延長 が明らかな症例は BAD に移行する可能性が高く，超急 性期より積極的な治療介入が望まれると考えられた． 著者は日本脳卒中学会への COI 自己申告を完了して おり，本論文の発表に関して，開示すべき COI はない． 参考文献
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Abstract
Usefulness of computed tomography perfusion (CTP) imaging for predicting the deterioration of branch atheromatous disease (BAD) Naoyuki Arai, M.D.,1) Atsushi Sasahara, M.D.,1) Taku Yoneyama, M.D.,1) Chiaki Sekine, M.D.,2)
Asami Kikuchi, M.D.,1) Yuichi Takahashi, M.D.,1) Suguru Yokosako, M.D.,1)
Chika Yoshimura, M.D.,1) Hidenori Ohbuchi, M.D.,1) Kengo Hirota, M.D.,1)
Shinji Hagiwara, M.D.,1) Shigeru Tani, M.D.,1) and Hidetoshi Kasuya, M.D.1)
1)Department of Neurosurgery, Tokyo Women s Medical University Medical Center East 2)
Department of Rehabilitation, Tokyo Women s Medical University Medical Center East
Background and Purpose: We retrospectively examined the efficacy of computed tomography perfusion imaging (CTP) for predicting the neurological deterioration of branch atheromatous disease (BAD). Methods: We treated 36 cases of BAD from October 2010 to September 2015. The patients were examined with both CTP and magnetic reso-nance imaging during the super acute stage. We divided the 36 cases into two groups; the lenticurostriate artery (LSA; n=28) and paramedian pontine artery (PPA; n=8) groups. In these two groups, we investigated the correlations be-tween neurological deterioration and CTP finding or other factors. Results: Neurological deterioration occurred in 11 cases in the LSA group and 2 cases in the PPA group. In the LSA group, unilaterality was observed on CTP in 21 cas-es, whereas no such laterality was seen in the PPA group. There was no significant difference in the volume of the in-farction between the deterioration-positive and -negative groups. All of the patients in the LSA group presented with unilateral neurological deterioration in mean transit time maps derived from CTP. Conclusions: Clinicians should carefully monitor the patients with BAD involving the LSA region who present with mild symptoms, but exhibit uni-laterality on CTP.
