1．はじめに
Positron emission tomography（PET），single photon emission computed tomography（SPECT），functional MRI （fMRI）に代表される機能的イメージングテクニックは
脳エネルギー代謝変化を定量することにより神経変性 疾患の病態生理解明に有用である．従来 Statistical Parametric Mapping（SPM: http://www.fil.ion.uc.l.ac.uk/ spm/）や Three-Dimensional Stereotactic Surface Projections （3D-SSP）などのソフトウェアによる局所の 脳機能を検討した単変量解析が盛んであったが，近年 は主成分分析（principal component analysis: PCA）や独立 成分分析（independent component analysis: ICA）を基礎 とした多変量解析による疾患特異的な神経ネットワー クの描出が可能となっている．PCA では分散の差異を 利用して，ある集団における疾患・症候・遺伝子型な どの差異を脳機能画像上のボクセル間の差異として捉 え，因子特異的なネットワークパターンを描出するこ とが可能である1）．パーキンソン病（PD）を代表とする 神経変性疾患は神経回路機能異常症と位置づけられる ことから，その病態解明のためには神経機能画像の ネットワーク解析は適した手段と考えられる．PD の 運 動 症 状， と く に akinesia/rigidity に 関 連 し た Parkinson’s disease-related pattern（PDRP）2, 3），振戦に特 異的な Parkinson’s disease tremor-related pattern （PDTP）4），認知機能に関連した Parkinson’s disease cognitive pattern（PDCP）5, 6）などがあり，個々の症例で 各パターン発現度のスコア化が可能である．興味深い ことにそれらのスコアは脳深部刺激療法（deep brain stimulation: DBS）などの治療によって変化する．本稿 ではこれらのパターンの derivation process や性質，臨 床応用の可能性について報告する．
2．脳代謝ネットワークマッピング
主成分分析（principal component analysis: PCA）は多変 量解析法の一つであり，糖代謝や血流などの脳活動が 複数の直行するネットワークから成り立っていると仮 定し，最大の共分散を示す成分（神経ネットワーク）を 導く方法である．数十万個を超えるボクセルから成る 徳島大学脳神経外科 〒 770-8503 徳島市蔵本町 3 丁目 18-15 TEL: 088-633-7149 FAX: 088-632-9464 E-mail: hmure@tokushima-u.ac.jp doi: 10.16977/cbfm.27.2_313パーキンソン病における脳代謝ネットワークパターン
牟礼 英生
要 旨近年，PET や functional MRI などの機能的脳画像を用いてパーキンソン病やジストニア，アルツハイマー 病，強迫性障害などの神経疾患における神経回路の変性をマッピングする研究が活発である．これらの疾患で 神経回路変性を定量化することは診断や治療効果判定に重要である．Eidelberg らは PET 画像の多変量的ネッ トワーク解析によりパーキンソン病患者における運動関連脳代謝ネットワークパターンを確立し，パーキンソ ン病の画像診断の可能性を示唆している．我々はさらに症状特異的な神経ネットワークとして，パーキンソン 病振戦関連代謝パターンや，パーキンソン病患者の運動学習能関連パターンの存在を報告してきた．これらの ネットワークの存在を明らかにすることは疾患発現メカニズムの解明に役立つ．さらにネットワーク発現は脳 深部刺激療法などの治療介入によって変化を示すことから，不随意運動疾患の運動症状および周辺症状に対す る治療反応性の客観的指標となる可能性がある． （脳循環代謝 27：313～317，2016） キーワード : パーキンソン病，脳代謝ネットワーク，神経機能画像，振戦，ネットワーク解析
脳画像より，種々の因子に特異的な神経ネットワーク を視覚化できる．PD は中脳黒質ドパミン産生細胞の 変性により線条体，淡蒼球，視床下核，視床，大脳皮 質を結ぶ神経回路の異常を生じる疾患である．各部位 毎の神経代謝活動は SPM ソフトウェアを用いた単変 量的解析で同定可能であったがネットワークレベルで の異常同定は困難であった．1990 年代より Moeller らに より Scaled Subprofile Model（SSM）/Principal component analysis （PCA）理論を用いた多変量ボクセル解析は7）， 複雑で巨大なデータである脳機能画像からいくつかの 独立した神経ネットワークを抽出することを可能と し，さらに導き出されたネットワークパターンの各個 人における表現度をスコア化することを可能とし た8~10）．スコア化することによって画像パターンと臨 床スケールとの相関性を検証することが可能となり， 疾患・症候特異性を証明できる． 後述するように PD のような神経ネットワーク機能 異常を基盤とする疾患に於いては，脳病変領域間の連 結性を加味したネットワーク解析はその病態や治療効 果を客観的に捉えるうえで適していると考えられる．
3．Parkinson’s disease-related pattern
（PDRP）
黒質線条体におけるシナプス前ドパミン欠乏によ り，大脳皮質－線条体―淡蒼球－視床回路の機能異常 が PD の 病 理 モ デ ル と し て 提 唱 さ れ て い る11）． Eidelbergら2）は PD 33 例と健常者 33 例の FDG-PET 画 像を先述の PCA 法により比較分析し，その第 1 成分 パターンとして PDRP を報告している3, 4）．PDRP は淡 蒼球・視床・小脳・橋の糖代謝増加，運動前野，補足 運動野，頭頂後頭連合野の糖代謝低下を特徴としてい る3, 5）（Fig. 1a）．PD においてドパミン神経現症は淡蒼 球・視床への抑制系投射が更新するが，PDRP におけ る淡蒼球・視床での糖代謝増加はこれに対応したもの と考えられる．PDRP の導出は別の PD 患者コホート や脳血流画像を用いた解析でも再現されている12）． 個々の症例で PDRP 発現をスコア化したところ Unified Parkinsons Disease Rating Scale （UPDRS）運動スコアと 相関し，とくに寡動・筋強剛スコアとよく相関するこ とがわかった3, 13）（Fig. 1b）．また，視床下核刺激術を 行った PD 患者において刺激 ON で有意に PDRP スコ アは低下し治療効果判定の客観的指標と成る可能性も 示唆されている．さらには，PDRP は疾患の進行に伴 い左右対称性に上昇し，疾患の進行に伴うネットワー ク異常の顕在化は 10 年以上継続すると報告されてい る14, 15）．4．Parkinson’s disease-related tremor
pattern （PDTP）
安静時振戦は PD 患者の 75％以上で発現するといわFig. 1．Neuroimaging analysis on Parkinson’s disease-related pattern
(a) Parkinson’s disease-related pattern (PDRP). This spatial covariance pattern of motor-related metabolism was iden-tified by a multivariate analysis of [18F]fluorodeoxyglucose (FDG)-positron emission tomography (PET) scans from
33 patients with PD and 33 age-matched normal control subjects. This pattern is characterized by hypermetabolism (red) in the thalamus, globus pallidus (GP)/putamen (Put), pons, and primary motor cortex and relative metabolic reductions (blue) in the lateral premotor (PMC) and posterior parietal cortex. (b) The scores of the PDRP expression in the subjects correlated with the motor subscale scores on the Unified Parkinson’s Disease Rating Scale (UPDRS) from a combination of patients with PD from three independent cohorts (n=65; r=0.68; p<0.001). (From Eidelberg D. Metabolic brain networks in neurodegenerative disorders: A functional imaging approach. Trends Neurosci. 2009; 32: 548–557, with permission from Elsevier).
れており PD 主要徴候の一つであるがその病態生理は 他の主要徴候である寡動・筋強剛と異なっていると考 えられている16）．PD の病期進行は寡動・筋強剛優位 PD患者の方が，振戦優位 PD 患者に比して早いとい われている17）．また振戦に対するドパミン補充療法の 効果は寡動・筋強剛に比して低いともいわれており， 黒質から線条体へのドパミン投射の低下とは異なる病 態生理が存在することが示唆されている18, 19）．実際， 先述の PDRP は UPDRS の寡動・筋強剛スコアと相関 したが，振戦スコアとの相関は認められなかったこと から，我々は振戦に関して PDRP とは異なった神経 ネットワークパターンが存在することを予想し，PD の振戦ネットワークの確立を行った．視床中間腹側核 （Vim）は振戦に対する標的神経核として確立されてい る20）．振戦優位型 PD 患者は Vim 核脳深部刺激療法 （Vim-DBS）を行われることが多いため，これらの患者 9名において刺激前後で FDG PET を撮影し，振戦症 状と関連する脳代謝パターンを描出した．この解析に は PCA 法を基盤とし被験者内解析に適した ordinal trends/canonical variate analysis （OrT/CVA）というソフ ト ウ ェ ア を 用 い た21）． こ の PD 振 戦 関 連 パ タ ー ン （PDTP）は刺激オフ時（振戦発現）が刺激オン時（振戦抑 制）に比べて小脳歯状核，橋背側部，1 次運動野，被殻 の糖代謝活性が優位に上昇していた4）（Fig. 2a）．PDRP とは異なり PDTP スコアは UPDRS 振戦スコアと相関 したが寡動・筋強剛スコアとは相関しなかった（Fig. 2b）．興味深いことに PDTP 発現は Vim-DBS によって 発現抑制が認められ，さらにそれは STN-DBS による 発現抑制よりも有意に大きいものであった（Fig. 2c）． かねてより小脳―視床―大脳皮質回路と振戦の関連性が 指摘されているが，PDTP は小脳と視床の間に線条体 が介在して PD 振戦特異的である可能性を示唆し，治
Fig. 2．Neuroimaging analysis on Parkinson’s disease tremor-related pattern
(a) PD tremor-related pattern (PDTP). This spatial covariance pattern was identified by an ordinal trends/canonical vari-ate analysis of the FDG-PET data from 9 patients with tremor-dominant PD who were scanned when they were on and off ventral intermediate nucleus (Vim) stimulation. The pattern is characterized by hypermetabolism in the primary motor cortex, anterior cerebellum/dorsal pons, and putamen. (b) PDTP expression correlated with the UPDRS subscale ratings for tremor in 40 patients with PD (r=0.54, p<0.001). (c) Treatment-mediated changes (ON–OFF) in PDTP expression (±SE) in the Vim DBS patients (black), STN DBS patients (gray), and test-retest PD control subjects (white). The changes in PDTP expression differed across the three groups (p<0.001; one-way ANOVA), with stimula-tion-mediated declines in network activity in both DBS groups (Vim: p<0.001; STN: p=0.01, relative to the test-retest control group). The PDTP changes were greater as a result of Vim stimulation compared with STN stimulation (p<0.05). (From Neuroimage, H. Mure et al., Parkinson’s disease tremor-related metabolic network: characterization, progression, and treatment effects, p1244–1253 Copyright 2011, with permission from Elsevier)
療効果の客観的指標となり得ると考えられた．
5．その他のパーキンソン病関連
脳代謝パターン
その他の PD 関連脳代謝パターンとして，PD 認知 パターン（PDCP）がある．PDCP は前頭・頭頂葉皮質連 合やの相対的糖代謝活性低下と小脳半球・歯状核の相 対的糖代謝活性増加を特徴とし，認知機能障害の強い PD患者ほど発現が高いことが報告されている5, 6）．筆 者は PD 患者の認知機能障害に関連して，運動系列学 習の低下が視床下核刺激療法により改善されることを H2O15PETを用いて解析した．この結果 STN-DBS によ る運動系列学習の改善は補足運動野の血流正常化と小 脳半球，海馬の血流増加パターンと関連があることを 報告した22）．6．おわりに
多変量的ネットワーク解析の手法を用いた神経画像 研究は疾患もしくは症候特異的な病態変化を見出し得 る．PD をはじめとする神経回路機能異常を基盤とす る疾患においてはとくに有用な手法と考えられ，今後 も病態生理の解明に寄与するとともに臨床現場での応 用（客観的診断，治療効果の判定）が期待される． 本論文の発表に関して，開示すべき COI はない． 文 献1） Hirano S, Yamada M: [Network analyses in neuroimaging studies]. Brain Nerve 65: 659–667, 2013
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