心臓移植の贈り物

総 説 東女医大誌 89(2): 50-56, 2019.4 第 84 回東京女子医科大学学会総会 シンポジウム「ここまで来た！心臓血管外科治療の最前線」

心臓移植の贈り物

The 84th Annual Meeting of the Society of Tokyo Women s Medical University Symposium“Up-to-Date Cardiovascular Surgery”

Present from Heart Transplantation Shinichi Nunoda

Department of Therapeutic Strategy for Severe Heart Failure,

Graduate School of Medicine, Tokyo Women s Medical University, Tokyo, Japan

There have been over 6,000 human heart transplants since the first transplant approximately 50 years ago. In Japan, 50-60 transplants have been performed annually since enforcement of the revised Organ Transplant Law; however, 600-700 people await transplantation, and even Status 1 patients wait over 1,000 days.

Post-transplant management is divided into two categories. One, related to transplantation itself, includes open heart surgery, denervation/re-innervation, donor heart ischemia, and issues resulting from recipient heart failure. The other consists of manageable factors such as rejection control, risk of infection or tumor under im-munosuppression, adverse effects of immunosuppressants, and frequent cardiac catheterization procedures.

After transplantation, patients receive combined treatment with a calcineurin inhibitor (e.g., tacrolimus or cyclosporine), mycophenolate mofetil, and a steroid. Antibody-mediated rejection and its relationship to cardiac allograft vasculopathy have received significant attention. Immunosuppressants contribute to infection with pathogens such as cytomegalovirus, Epstein-Barr virus, and hepatitis virus within 30 days after transplantation.

Cardiac allograft vasculopathy is characterized by diffuse coronary stenosis of mainly small- and medium-sized arteries. It is diagnosed by intravascular ultrasound observation of intimal hyperplasia, a lesion caused by immunologic and non-immunologic mechanisms and treated with mTOR (mammalian target of rapamycin) inhibi-tors.

Compliance with post-transplantation maintenance therapies and behaviors enables good long-term health. Heart transplantation is part of an ideal health care system, complemented by evidence- and narrative-based medicine.

Key Words: heart transplantation, ventricular assist device, cardiac allograft vasculopathy, narrative-based medi-cine, the transplant life

：布田伸一 〒162―8666 東京都新宿区河田町 8―1 東京女子医科大学大学院重症心不全制御学分野 E­mail: nunoda.shinichi@twmu.ac.jp

doi: 10.24488/jtwmu.89.2_50

Copyright Ⓒ 2019 Society of Tokyo Women s Medical University. This is an open access article distributed under the terms of Creative Commons Attribution License (CC BY), which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original source is properly credited.

Figure 1 Annual number of heart transplants worldwide according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018 . Adopted from reference 1.

0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 5500 6000 Number of tr ansplan ts Other North America Europe はじめに 今から約 50 年前の 1967 年 12 月 3 日に，南アフリ カ共和国で行われたヒトにおける心臟移植第 1 例目 以降，数年続いた心臟移植ブームは，1 年生存率が 20％ に満たない成績であり，たちまち下火となって いった．しかしながら，心臓外科医の Shumway 医師 を中心とするグループは地道に活動を続け，1972 年の心内膜心筋生検法の拒絶反応診断方法への応 用，1980 年代に画期的な免疫抑制薬であるシクロス ポリンの臨床応用にて今日の発展の礎が出来た．今 では，年間 6,000 例以上の実施例数という安定期を 迎えている（Figure 1）１） ． 移植を受けた後の「移植人生」の管理は，医療者 と患者および患者家族が二人三脚で行っていくが， その管理には多職種が関与する．本稿では，心臓移 植前後の管理について概説する． 心臓移植前の管理 1．心臓移植適応判定 心臓移植適応となる難治性心不全の対象疾患は， 拡張型心筋症，拡張相肥大型心筋症，拘束型心筋症 に代表される心筋症がわが国では代表疾患であり， 欧米では適応の半数に値する虚血性心疾患の割合は まだ低い．しかし，その割合は今後増えていくこと が想定される． 心臓移植適応を検討する際に重要なポイントは， ①まず，医学的に移植以外に患者の命を助ける有効 な治療手段（代替療法）はないのかという点である． 塩分，水分制限等の基礎治療，アンジオテンシン変 換酵素（angiotensin-converting enzyme：ACE）阻 害薬，抗アルドステロン薬，β 遮断薬，等の心不全基 礎薬，そして非薬物治療としての心臓再同期療法 （cardiac resynchronization therapy：CRT），植込み 型除細動器（implantable cardioverter defibrillator： ICD），等まで検討されているか否かが問われる．② そして，移植治療を行わない場合，どの位の余命が あるか，つまり，NYHA（New York Heart Associa-tion）心機能分類や米国心臓病学会/米国心臓協会 （ACC/AHA）の Stage 分類，補助人工心臓（ven-tricular assist device：VAD）か ら み た INTER-MACS（Interagency Registry for Mechanically As-sisted Circulatory Support）Profile 分類〔日本におけ る補助人工心臓に関連し た 市 販 後 の デ ー タ 収 集 （Japanese registry for Mechanically Assisted Circu-latory Support：J-MACS）分類に相当〕，Peak VO 2 値，等による様々な評価（Figure 2）がなされ，③ 移植手術後の免疫抑制療法，その他の治療管理が医 学的に遂行できる患者か否か，つまり禁忌事項がな いか否かが確認され，最後に，④患者本人が移植の 必要性を認識し，移植医療を積極的に希望すると共 に家族の協力が期待できるかで最終判断がなされ る．この適応判定のプロセスにおいては，循環器内 科医はもとより，腎臓内科医，糖尿病・代謝内科医， 消化器内科医，肝臓内科医，神経内科医，呼吸器内 科医，血液内科医，等の専門医が参加する．そして 移植後長期間にわたる移植後管理を本人ばかりでな く，支える家族も遂行できるか否かの判断には，心 療 内 科 医 や レ シ ピ エ ン ト＆VAD コ ー デ ィ ネ ー ター，そしてソーシャルワーカー，等の多職種が参

Figure 2 Determination of treatment strategies before heart transplantation based on re-lationships between New York Heart Association (NYHA) classification, ACC/AHA stage classification, INTERMACS (J-MACS) profiles, and heart transplant waiting status.

NYHA, New York Heart Association; ACC/AHA, American Heart Association/American College of Cardiology; INTERMACS, Interagency Registry for Mechanically Assisted Cir-culatory Support; J-MACS, Japanese registry for Mechanically Assisted CirCir-culatory Sup-port; VAD, ventricular assist device; IABP, intra-aortic balloon pumping; PCPS, percutane-ous cardiopulmonary support; VAB, veno-arterial bypass.

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タイミング判定に使われている５）

．数時間後には死に

至 る よ う な clinical cardiogenic shock（crash ＆ burn）の profile 1 の患者においては，植込み型 VAD の適応にならないことが多くの一致した見解であ り，profile 2 以降が植込み型 VAD の適応となる．た だし，profile 2（progressive decline）ではニックネー ムが sliding fast とあるように， 時間的猶予はなく， 直ちに植込みを実施しなければならない．長い待機 期間を要する心臓移植の現状を考慮すると，植込み 型 VAD の良いタイミングとしては，強心薬持続静 注に依存した状態，すなわち stable but inotropic de-pendent である profile 3 や，入退院を繰り返す，いわ ゆる frequent flyer の profile 4 であろうと思われる．

心臓移植後における管理 心臓移植手術を契機に患者管理は一変する．移植 後は，拒絶反応や免疫抑制状態からくる感染症や腫 瘍の診断と治療，免疫抑制薬の有害事象への対応， 等に変わる．移植前以上に移植後は全身管理となる． ここで，心臓移植後の管理に及ぼす因子をカテゴ リー的に列記すると，①開心術後管理，②除神経に

Figure 3 Current number of people awaiting heart transplantation in the Japan Organ Transplant Network (JOT), the actual numbers of heart transplants in Japan, and matters concerning organ transplantation.

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係がある８） ． 移植後は拒絶反応を予防するため生体の免疫を抑 制する免疫抑制薬が投与されるが，そのため同時に 感染症への注意が必要である．国際心肺移植学会レ ジストリー１） によると，心臓移植後の生存率は，移植 後最初の段階，とりわけ術後 30 日以降 1 年以内にお いて生存率を低下させる主原因が感染症である．成 人においては移植後 30 日以降 1 年以内の死亡原因 のなかでは感染症が死因の 1/3 を占め最多である （Figure 4）１） ．小児においても移植後 30 日以降 1 年 以内の死因のなかでは多い１） ．心臓移植後の感染症の 特徴としては，各時期によって原因となる病原体や 発症機序が異なる点があげられる．移植術後 30 日以 内の急性期は，一般の開心術後の合併症としての感 染症が主であり，細菌や真菌による手術創部の感染， 肺炎，尿路感染が多い．一方で 30 日以降は免疫抑制 療法に伴う感染症が多いのが特徴であり，内因性の 病原体の活性化やドナー由来の病原体による感染症 への注意が必要である．とくに，サイトメガロウイ

Figure 4 Relative incidences of leading causes of death in adult heart transplant patients from January 1994 to June 2017 according to the Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation-2018.

PTLD, posttransplant lymphoproliferative disorders; CAV, cardiac allograft vasculopathy. Modified from reference 1.

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Figure 5 Coronary angiogram and intravascular ultrasound (IVUS) images obtained 2 years after heart transplantation in a 46-year-old recipient. The coronary angiogram showed slight irregularity of the vessel wall, but diffuse intimal hyperplasia was observed by IVUS from the proximal to distal coronary vessels. Modified from reference 10.

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Figure 6 Role of the physician in heart transplantation.

EBM, evidence-based medicine; NBM, narrative-based medicine; mTOR, mammalian target of rapamycin; mTOR, mammalian target of rapamycin.

Adopted from reference 18, licensed, under Creative Commons Attribution 4.0 Internation-al License. ᚰ⛣᳜ 䖃 ᚰ⮚⛣᳜௨እ䛻἞⒪ἲ䛿䛺䛔䛛 䖃 䛹䛾఩䛾వ࿨䛜䛒䜛䛛 HF (Stage C) HF (Stage D) 䕔 ᚰ⮚⛣᳜㐺ᛂ 䋻㻌⛣᳜ᚅᶵ 䕔 ⿵ຓேᕤᚰ⮚ 䖃 ⸆≀䞉㠀⸆≀ⓗᚰ୙඲἞⒪ HF (Stage B) ⸆๣ ๪స⏝ ᚰ➽⏕᳨ྜే⑕ ᣄ⤯཯ᛂ ឤᰁ⑕ 䖃 ᚰ⮚⛣᳜ᚋᛴᛶᮇ䛾⟶⌮ ᶆ‽ⓗ୕⸆ే⏝⒪ἲ 㼙㼀㻻㻾㜼ᐖ⸆ ឤᰁ⑕ண㜵䚸➼ ៏ᛶᣄ⤯཯ᛂ䠄⛣᳜ᚰෙື⬦⑓ኚ㸧 ᝏᛶ᪂⏕≀ ᝏᛶ᪂⏕≀ ⭈ᶵ⬟㞀ᐖ 䖃 ᚰ⮚⛣᳜ᚋ៏ᛶᮇ䛾⟶⌮ ୕኱ྜే⑕ᑐ⟇ 䜰䝗䝠䜰䝷䞁䝇⥔ᣢ䚸➼ ⛣᳜ᚅᶵᮇ㛫୰䛾㐺ᛂ⥔ᣢ἞⒪ EBM EBM EBM NBM NBM がなかったが１３）

，proliferation signal inhibitor である mTOR（mammalian target of rapamycin）阻害薬の

エベロリムス１４）

は，免疫抑制作用と抗腫瘍作用を兼 ね備えた移植後慢性期に問題となる合併症に対して

は理にかなった薬剤と思われる．またエベロリムス を併用しカルシニューリン阻害薬投与量を減じるこ とでカルシニューリン阻害薬がもたらす腎機能障害 を軽減させることも可能である１５）１６） ．このように心臓 移植後慢性期の管理においても様々な専門分野の内 科医が参加することとなる． なお，心臓移植後慢性期において注意しなければ ならないものにノンアドヒアランスがある．欧米で は年長児心移植の予後を規定する大きな因子にも なってきている．ノンアドヒアランスの患者側のリ スクファクターとしては，①服薬遵守における意志 の弱さ，②20 歳以下，③移植後長期間経過，④移植 以前の予約診察を受診しなかった履歴の存在，⑤精 神・心理的障害，⑥社会的孤立や社会的支援の欠如， ⑦薬物乱用といった点が挙げられている１７） ． おわりに Stage B の心不全状態から，数多くの EBM をもと に薬物療法が行われ，Stage C の段階から非薬物療 法も併せて治療が行われてきた患者のうち，残され た将来の治療として心臓 移 植 適 応 の あ る 患 者 は 1,000 日以上の長い待機期間を経て，ようやく心臓移 植を受けることになる．その待機期間は補助人工心 臓に支えられることも多い．そして，心臓移植が行 われれば，その後の「移植人生」を全うするため， 移植後急性期の拒絶反応の検査および治療，感染症 のコントロール，さらには薬剤有害事象への介入， 慢性期に至っては，移植心冠動脈病変，悪性腫瘍， 腎機能障害，アドヒアランス維持，精神発達，等に 対して，多くの多職種とともにこの長い「移植人生」 を進んでいくことになる（Figure 6）１８） ． 心臓移植は，「命」の贈り物ばかりでなく，多くの

多職種が関与する EBM と NBM（narrative based medicine）が補完的に関与する理想の医療体制を社 会にもたらすと思われる．

開示すべき利益相反はない．

文 献

1）Khush KK, Cherikh WS, Chambers DC et al: The International Thoracic Organ Transplant Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation : Thirty-fifth Adult Heart Trans-plantation Report-2018; Focus Theme: Multiorgan Transplantation. J Heart Lung Transplant 37: 1155― 1168, 2018

2）Fukushima N, Ono M, Saiki Y et al: Registry re-port on heart transplantation in Japan (June 2016).

Circ J 81: 298―303, 2017 3）（公社）日本臓器移植ネットワークホームページ http://www.jotnw.or.jp/datafile/index.html（ Acce-ssed Dec 14，2018） 4）布田伸一：第 62 回日本循環器学会学術集会 パネル ディスカッション I 心臓移植：現状と問題 心移植 サポートについて．循環器医 6：253―258，1998 5）Stevenson LW, Pagani FD, Young JB et al:

IN-TERMACS profiles of advanced heart failure: the current picture. J Heart Lung Transplant 28: 535― 541, 2009

6）布田伸一，福嶌教偉，中谷武嗣：我が国における心 臓移植免疫抑制療法：移植実施施設におけるプロ

トコール．「心臓移植」（布田伸一・福嶌教偉編，松田

暉監），pp233―237，丸善，東京（2013）

7）Hammond EH, Yowell RL, Nunoda S et al: Vascu-lar (humoral) rejection in heart transplantation: pa-thologic observations and clinical implications. J Heart Transplant 8: 430―443, 1989

8）Hammond EH, Yowell RL, Price GD et al: Vascu-lar rejection and its relationship to allograft coro-nary artery disease. J Heart Transplant 11: S111―S 119, 1992

9）Hosenpud JD, Shipley GD, Wagner CR: Cardiac al-lograft vasculopathy: current concepts, recent de-velopments, and future directions. J Heart Lung Transplant 11: 9―23, 1992

10）布田伸一：移植心冠動脈病変．「心臓移植」（布田伸

一・福嶌教偉編，松田 暉監），pp295―300，丸善，東 京（2013）

11）Schmauss D, Weis M: Cardiac allograft vasculopa-thy: recent developments. Circulation 117 : 2131 ― 2141, 2008

12）Nunoda S: Cardiac allograft vasculopathy― heart transplantation provides insights into pathogenesis and treatment of arteriosclerosis. Circ J 82: 2943― 2945, 2018

13）布田伸一，藤井千恵子，堀田典寛ほか：心移植遠隔 期における移植心冠動脈病変の検討．脈管学 41： 887―893，2001

14）Eisen HJ, Tuzcu EM, Dorent R et al: Everolimus for the prevention of allograft rejection and vascu-lopathy in cardiac-transplant recipients. N Engl J Med 349: 847―858, 2003

15）Lehmkuhl HB, Mai D, Dandel M et al: Observa-tional study with everolimus (Certican) in combina-tion with low-dose cyclosporine in de novo heart transplant recipients. J Heart Lung Transplant 26: 700―704, 2007

16）Rothenburger M, Teerling E, Bruch C et al: Cal-cineurin inhibitor-free immunosuppression using everolimus (Certican) in maintenance heart trans-plant recipients: 6 months follow-up. J Heart Lung Transplant 26: 250―257, 2007

17）Nunoda S, Suwa K, Shitakura K et al: Switching to tacrolimus extended-release improved the effec-tiveness of immunosuppressive therapy in a heart transplant patient : a case report. J Cardiology Cases 6: e26―e29, 2012

18）布田伸一：臓器移植における内科医の役割 心臓移 植における内科医の役割．移植 50：112―117，2015