Title
Clinical implications of expression of ETS-1 in relation to
angiogenesis in ovarian cancers( 内容の要旨(Summary) )
Author(s)
SUFIA, KHATUN
Report No.(Doctoral
Degree)
博士（医学）甲 第570号
Issue Date
2004-03-25
Type
博士論文
Version
URL
http://hdl.handle.net/20.500.12099/14557
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氏 名(本籍) 学位の種類 学位授与番号 学位授与日付 学位授与の要件 学位論文題目 審 査 委 員 SUFIA KHATUN(バングラデシュ) 博 士(医学) 甲第 570 号 平成16 年 3 月 25 日 学位規則第4条第1項該当
CJinicalimpIications of expre$Sion of ETS-1in reIation to angiogenesis
ln OVarlan CanCerS (主査)教授 玉 舎 輝
彦
(副査)教授 中 島 茂 教授 小 澤 修 論文内容の要旨 〔緒言〕 癌遺伝子であるETS-1は,固形腫瘍の増殖や浸潤転移に不可欠な血管新生の転写因子として同定された｡そこで,卵巣癌においてETS-1が血管新生のメディエターとして働くかどうか,また今後の臨床応用の可能性を含め
検討した｡ 【対象と方法〕 卵巣癌組織(60例)の採取,患者の個人情報の守秘および研究内容に対して岐阜大学医学部医学研究倫理委員 会から承認を得たのち,すべての患者にからはインフォームド･コンセントを得ている｡症例は28から87歳で, 1995年10月と1999年12月に本学附属病院で手術を受けたstageI:15例,StageII:25例,StageIII:20例;mucinous cystadenocarcinoma:16例,SerOuS CyStadenocarcinoma:14例,endometrioid carcinoma:12例,
serous papillary
cystadenocarcinoma:10例,Clearcellcarcinoma:8例である｡予後は術後24カ月のカプラ
ン･マイヤー法で解析した｡ 免疫染色にて,卵巣癌組織におけるETS-1タンパクの局在を検討し,タンパク発現量はヒストスコアで表現し た｡また,卵巣癌組織におけるETS-1mRNA発現は,reCOmbinantRNAを標準として,COmpetitiveRT-PCR 法で測定した｡ 血管内皮細胞に特異的なfactor VIII関連抗原に対する免疫染色にて,卵巣癌組織中の微小血管数をカウント した｡卵巣癌組織中のVEGFの発現量はHuman VEGF Quantikine kit(R&D systems,Minneapolis,MN,
USA)で測定した｡ 〔結果〕 まず,免疫染色によって,ETS-1は血管内皮細胞と卵巣癌細胞に局在することがわかった｡factor VIII関連 抗原に対する免疫染色によって得られた卵巣癌組織における微小血管数は,卵巣癌の組織型に関わらず,ETS-1 のヒストスコアおよびETS-1mRNA発現量と有意に相関した｡また,ETS-1ヒストスコアおよびmRNA発現量 は,卵巣癌の組織型に関わらず,病期進行とともに増加した｡さらに,ET?-1ヒストスコアおよびmRNA発現 量が高値であった30症例の24カ月生存率は30%であったが,低値の30症例の24カ月生存率は70%であった｡さらに,
卵巣癌組織におけるVEGFの発現量は,卵巣癌の組織型に関わらず,ETS-1のヒストスコアおよびETS-1mRN A発現量と有意に相関した｡ 〔考察〕 この研究にて,卵巣癌組織においてETS-1は血管内皮細胞および癌細胞に発現し,卵巣癌の進行とともに高発 現となることがわかった｡さらに,ETS-1高発現の卵巣癌患者の予後は不良であることも明らかとなった｡ これまでの報告では,卵巣癌組織においてETS-1は問質や癌細胞に発現し,進行癌の予後因子になりうるとい う報告があった｡しかしながら,問質に発現しているETS-1が何故患者の予後と関連しているか説明がっかなかっ た｡一般的に,血管内皮細胞に発現するETS-1は血管新生の促進と関連することは報告されていた｡これらのこ とから,以前卵巣癌において問質に発現していると考えられていたETS-1は,実は主に血管内皮細胞に発現し, 血管新生のメディエーターとなり,癌の増殖や進展に関わり,卵巣癌患者の予後を不良にしていると考えられた｡ 一方,VEGFは卵巣癌における血管新生因子の中で最も重要な因子であるだけでなく,血管内皮細胞において ETS-1の発現を誘導する｡この研究においても,卵巣癌組織において癌細胞に発現するVEGFは,ETS-1の発現 量と相関した｡したがって,癌細胞中に発現しているVEGFは癌細胞中のETS-1を誘導し,一種の癌遺伝子とし て機能していると考えられた｡また,VEGFは癌細胞から分泌され血管内皮細胞上のVEGF受容体に結合し, 機能を発揮する｡したがって,VEGFは血管内皮細胞でETS-1を誘導し,転写因子として血管新生に寄与したと 考えられた｡これらのことから,ETS-1の阻害は卵巣癌の血管新生阻害を介した新しい治療戦略になりうること か明らかとなった｡ 論文審査の結果の要旨 申請者 SUFIA KHATUNは,従来癌遺伝子として認識されていたETS-1が卵巣癌において血管新生をメディ ェターとし,増殖や進展にともない機能していることを明らかにし,さらにETS-1阻害が卵巣癌の血管新生阻害 を介した治療になりうることを推察した｡この知見は,卵巣癌の新しい治療戦略の開発に少なからず寄与するも のと思われる｡ [主論文公表誌]
Clinicalimplications of expression of ETS-1in relation toanglOgeneSisin ovarian cancers
Cancer Scien占e.94,769-773(2003).
