CQ8．妊 娠 中 の統 合 失 調 症 に対 する抗 精 神 病 薬 使 用 のリスクベネ
フィットは？
推 奨
1.
妊 娠 前 か ら 抗 精 神 病 薬 治 療 を 受 け て い る 統 合 失 調 症 の 患 者 に お け
る 妊 娠 中 の 薬 物 療 法 に つ い て は 、 服 薬 に よ る リ ス ク と 服 薬 継 続 に
よ る ベ ネ フ ィ ッ ト に つ い て 、 本 人 と 家 族 に 説 明 す る 。 (I)
2.
妊 娠 中 の 抗 精 神 病 薬 使 用 に よ る 胎 児 や 妊 娠 へ の 影 響 は 否 定 で き な
い が 、 統 合 失 調 症 患 者 が 服 薬 を 中 止 す る と 症 状 が 再 燃 す る 可 能 性
が あ る た め 、 原 則 と し て 妊 娠 中 も 服 薬 を 継 続 す る 。 (I)
3.
定 型 抗 精 神 病 薬 と 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 胎 児 や 妊 娠 へ の 影 響 の 違 い
は 明 ら か で は な く 、 薬 剤 個 別 の リ ス ク と ベ ネ フ ィ ッ ト の 違 い も 明
ら か で は な い た め 、 安 定 し た 妊 婦 に 対 し て 薬 剤 の 変 更 は 行 わ な い
ほ う が よ い 。 (II)
4.
分 娩 直 前 ま で 抗 精 神 病 薬 を 服 薬 し て い た 場 合 、 新 生 児 に 錐 体 外 路
症 状 や 新 生 児 不 適 応 症 候 群 の 症 状 が み ら れ る こ と が あ る た め 、 本
人 と 家 族 へ の 十 分 な 説 明 と 出 生 児 の 十 分 な 観 察 を 行 う 。 (I)
解 説
非 定 型 抗 精 神 病 薬 が 統 合 失 調 症 の 治 療 の 中 心 と な る に つ れ て 統 合 失 調 症 女 性 の 妊 娠 、 出 産 は 増 加 傾 向 に あ り 、 Vigod ら (2012) の 報 告 に よ れ ば 、 カ ナ ダ ・ オ ン タ リ オ 州 に お け る 2009年 の 20～ 24歳 の 統 合 失 調 症 女 性 の 年 齢 別 出 生 率 は 、 統 合 失 調 症 で は な い 女 性 と 比 較 し て 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た 1 )。 こ の こ と か ら 、 近 年 に お い て は 統 合 失 調 症 の 女 性 に お け る 妊 娠 出 産 率 が 低 い と は 言 え な く な っ て お り 、 妊 娠 可 能 年 齢 に あ る 統 合 失 調 症 患 者 に つ い て は 、 常 に 妊 娠 の 可 能 性 に つ い て 考 慮 し て お く 必 要 が あ る2 )。 ま た 、 統合 失 調 症 は 慢 性 疾 患 で あ る た め 、 出 産 後 は 患 者 の み で 育 児 を 行 う こ と は 困 難 な こ と が 多 く 、 家 族 等 の 協 力 が ど の 程 度 得 ら れ る の か を 確 認 し 、 必 要 で あ れ ば 保 健 師 に よ る 訪 問 な ど 福 祉 行 政 の サ ポ ー ト を 得 ら れ る 体 制 を 整 え て お く こ と も 重 要 で あ る 。 1. 患 者 、 家 族 、 そ の 他 の 支 援 者 に 対 し て は 、 妊 娠 出 産 は 精 神 症 状 が 安 定 し た 状 態 で 計 画 的 に 行 う こ と が 望 ま し い 。 ま た 現 時 点 で は 抗 精 神 病 薬 に よ る 催 奇 形 性 等 の リ ス ク は 低 い と 考 え ら れ て お り 、 む し ろ 服 薬 中 断 に よ る 症 状 再 燃 の リ ス ク の ほ う が 高 い こ と を 十 分 に 説 明 す る 。 抗 精 神 病 薬 使 用 に よ る 胎 児 へ の 影 響 に つ い て 説 明 す る 時 に は 、 合 併 症 や 薬 剤 使 用 の な い 場 合 で も 大 奇 形 の 発 生 率 が 3％ 前 後 、 自 然 流 産 率 が 15%程 度 で あ る こ と を 含 め て 説 明 す る 必 要 が あ る 。 抗 精 神 病 薬 の 中 に は 添 付 文 書 上 妊 婦 に 対 す る 投 与 が 禁 忌 と さ れ て い る 薬 剤 が あ る が 、 他 の 薬 剤 に よ る 治 療 が 困 難 で 使 わ ざ る を え な い 場 合 に は 、 患 者 や 家 族 に 説 明 す る 必 要 が あ る 。 2. 妊 娠 中 に 抗 精 神 病 薬 を 中 止 し た 場 合 の 統 合 失 調 症 の 再 発 率 を 明 ら か に し た 研 究 は な い が 、 維 持 期 統 合 失 調 症 の 患 者 を 対 象 と し 、 抗 精 神 病 薬 継 続 と プ ラ セ ボ 投 与 を 比 較 し た 65 件 の ラ ン ダ ム 化 比 較 試 験 に 基 づ く メ タ 解 析 で は 、 投 薬 継 続 の 方 が プ ラ セ ボ 群 よ り も 再 発 率 、 再 入 院 率 が 低 か っ た と 報 告 さ れ て い る3 )。 安 易 な 減 薬 や 中 止 は 再 発 の リ ス ク を 増 加 さ せ 、 妊 娠 中 断 、 流 早 産 に つ な が る 可 能 性 が あ る 。 ま た 、 妊 娠 中 の 母 親 の ス ト レ ス は 出 産 後 の 児 の 行 動 に 影 響 を 与 え る こ と が 指 摘 さ れ て い る4 )。
NICE（National Institute for Health and Care Excellence）ガ イ ド ラ イ ン 2014 5 )で は 、 妊 娠 中 の 抗 精 神 病 薬 使 用 に よ る 催 奇 形 性 等 の リ ス ク を 否 定 す る こ と が で き な い も の の 、 薬 物 療 法 で 安 定 し て お り 再 発 リ ス ク が 高 い 女 性 の 場 合 は 妊 娠 中 も 抗 精 神 病 薬 を 継 続 す る こ と を 推 奨 し て い る 。 抗 精 神 病 薬 の 催 奇 形 性 に つ い て は 、 NICE ガ イ ド ラ イ ン 2014 5 )で は 、 特 定 の 抗 精 神 病 薬 の 催 奇 形 性 に 関 す る 適 切 な 研 究 が な か っ た た め 、 抗 精 神 病 薬 全 体 と し て の リ ス ク を 評 価 し て い る 。 コ ホ ー ト 研 究 4報6 - 9 )を 採 用 し た メ タ ア ナ リ シ ス で は 、 妊 娠 中 の 抗 精 神 病 薬 曝 露 症 例 1,549例 を 解 析 し 、 先 天 大 奇 形 の リ ス ク 増 加 と の 有 意 な 関 連 が み ら れ た と し て い る (オ ッ ズ 比
1.62 [ 95% 信 頼 区 間 1 . 18， 2.22] ) 。 ま た 、 最 近 の 大 規 模 な デ ー タ ベ ー ス 研 究 で は 、 妊 娠 第 1三 半 期 に 抗 精 神 病 薬 に 曝 露 し た 9,991例 (定 型 抗 精 神 病 薬 733例 、 非 定 型 抗 精 神 病 薬 9, 258例 ) に お い て 、 定 型 、 非 定 型 抗 精 神 病 薬 と も に 先 天 大 奇 形 全 体 お よ び 心 奇 形 の リ ス ク 増 加 と の 関 連 は 認 め ら れ な か っ た と 報 告 し て い る (リ ス ク 比 ： 定 型 抗 精 神 病 薬 0.90 [95%信 頼 区 間 , 0.62 -1.31] 、 非 定 型 抗 精 神 病 薬 1.05 [ 9 5% 信 頼 区 間 , 0.96 -1 .16] )1 0 )。 抗 精 神 病 薬 の 妊 娠 へ の 影 響 に つ い て は 、 NICE ガ イ ド ラ イ ン 2014 で は 、 妊 娠 中 の 抗 精 神 病 薬 使 用 と Small for gestational age、 早 産 と の 関 連 に つ い て の コ ホ ー ト 研 究6 - 9 ) 1 1 - 1 4 )の メ タ ア ナ リ シ ス を 行 い 、 抗 精 神 病 薬 使 用 に よ る 有 意 な リ ス ク 増 加 が 示 さ れ た が 、 曝 露 群 を 精 神 疾 患 を 有 す る 非 曝 露 対 照 群 と 比 較 し た 研 究 に 限 定 す る と 、 リ ス ク 増 加 は 統 計 学 的 に 有 意 で は な く な っ た と し て お り 、 原 疾 患 自 体 が 影 響 し て い る と 考 え ら れ る 。 新 生 児 離 脱 症 候 群 の リ ス ク に つ い て は 後 述 す る 。 抗 精 神 病 薬 に よ る 糖 代 謝 異 常 や 肥 満 の リ ス ク が 知 ら れ て お り 、 妊 娠 糖 尿 病 と の 関 連 が 懸 念 さ れ る 。 NICE ガ イ ド ラ イ ン 2014 で は 抗 精 神 病 薬 曝 露 症 例 1,397例 を 含 む コ ホ ー ト 研 究 3報9 , 1 1 , 1 5 )採 用 し た メ タ ア ナ リ シ ス を 行 い 、 妊 娠 糖 尿 病 の リ ス ク 増 加 と の 有 意 な 関 連 が み ら れ た と し て い る が ( オ ッ ズ 比 2 .32 [ 95% 信 頼 区 間 1.53 -3. 52] ) 、 双 極 性 障 害 の 患 者 に 限 定 し た 研 究1 1 )で は 差 が み ら れ な か っ た (オ ッ ズ 比 1.04 [95%信 頼 区 間 0.37-2.89])。 現 時 点 で は 耐 糖 能 異 常 と の 関 連 が 明 ら か で な い の で 、 予 防 的 な 薬 剤 の 変 更 は 行 わ な い ほ う が よ い と 考 え ら れ る 。 NICE ガ イ ド ラ イ ン 2014 で は 抗 精 神 病 薬 を 服 用 す る 妊 婦 に お け る 糖 尿 病 の 注 意 深 い モ ニ タ リ ン グ と 経 口 ブ ド ウ 糖 負 荷 試 験 の 必 要 性 を 述 べ て い る が 、 本 邦 の 「 産 婦 人 科 診 療 ガ イ ド ラ イ ン―産 科 編 2014」 で は 全 て の 妊 婦 に 対 し て 妊 娠 初 期 と 中 期 に 妊 娠 糖 尿 病 の ス ク リ ー ニ ン グ を 行 う こ と を 推 奨 し て い る1 6 )。 抗 精 神 病 薬 出 生 前 曝 露 の 神 経 発 達 へ の 影 響 に つ い て の 情 報 は 不 足 し て い る 。 52週 齢 児 の 発 達 検 査 の 平 均 ス コ ア や 発 達 遅 延 率 に お い て 、 抗 精 神 病 薬 曝 露 群 と 非 曝 露 群 の 間 に 統 計 学 的 有 意 差 は 見 ら れ な か っ た と し た 報 告 が あ る1 7 )。 曝 露 群 の 方 が 神 経 学 的 検 査 の 結 果 が 悪 か っ た と の 報 告 も あ る が 、 母 親 の 精 神 症 状 の 影 響 が 調 整 さ れ て い な い1 8 )。
以 上 述 べ た と お り 、 現 時 点 で は 抗 精 神 病 薬 の 催 奇 形 性 等 の リ ス ク に つ い て 否 定 す る こ と は で き な い が 、 統 合 失 調 症 患 者 が 服 薬 を 中 断 し た 場 合 再 発 率 が 高 い と 報 告 さ れ て い る た め 、 服 薬 を 中 断 す る べ き で は な い3 , 1 9 ) 。 3． 前 述 の 大 規 模 な 研 究 で は 、 個 別 の 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 先 天 異 常 リ ス ク を 評 価 し て お り 、 ク エ チ ア ピ ン 4,221例 、 ア リ ピ プ ラ ゾ ー ル 1,756例 、 リ ス ペ リ ド ン 1,566例 、 オ ラ ン ザ ピ ン 1,394例 、 ジ プ ラ シ ド ン 697例 の 妊 娠 転 帰 を 非 曝 露 女 性 と 比 較 し て い る 。 疾 患 な ど の 交 絡 因 子 を 調 整 す る と 、 リ ス ペ リ ド ン 曝 露 女 性 に お い て の み 先 天 大 奇 形 全 体 で の リ ス ク の わ ず か で は あ る が 有 意 な 増 加 が み ら れ ( リ ス ク 比 1.26 [95%信 頼 区 間 1.02-1.56]) 、 他 の 薬 剤 で は リ ス ク 増 加 は 認 め ら れ な か っ た1 0 )。 ま た 、 定 型 抗 精 神 病 薬 と 非 定 型 抗 精 神 病 薬 で 催 奇 形 性 に 有 意 差 は 認 め ら れ な か っ た と す る 報 告 が 複 数 あ る1 0 , 2 0 , 2 1 ) 現 時 点 で は 定 型 抗 精 神 病 薬 と 非 定 型 抗 精 神 病 薬 の 胎 児 へ の 影 響 の 違 い は 明 ら か で は な く 、 薬 剤 個 別 の リ ス ク と ベ ネ フ ィ ッ ト の 違 い も 明 ら か で は な い た め 、 安 定 し た 妊 婦 に 対 し て 薬 剤 の 変 更 は 行 わ な い ほ う が よ い と 考 え ら れ る 。 ま た 、 NICE ガ イ ド ラ イ ン で は 持 効 性 注 射 剤 は 副 作 用 発 生 時 に 中 断 困 難 で あ る た め 原 則 と し て 行 わ な い ほ う が よ い と し て お り 、 妊 娠 中 に 治 療 を 開 始 す る 時 に は ア ド ヒ ア ラ ン ス に 問 題 が あ る 場 合 を 除 い て 投 与 し な い が 、 持 効 性 製 剤 を 用 い て 安 定 し て い る 場 合 に は 必 ず し も 変 更 す る 必 要 は な い 。 4． 分 娩 直 前 ま で 抗 精 神 病 薬 を 使 用 し て い た 場 合 、 胎 盤 移 行 し た 薬 物 に よ る 錐 体 外 路 症 状 や 新 生 児 不 適 応 症 候 群 の 症 状 が 出 生 後 数 日 以 内 の 新 生 児 に み ら れ る こ と が あ る が2 2 )、 こ の よ う な 症 状 の 発 生 頻 度 や 症 状 の 重 症 度 に つ い て 、 薬 剤 別 の 違 い を 明 ら か に し た 研 究 は 検 出 で き な か っ た 。 症 状 は 易 刺 激 性 、 不 穏 、 神 経 過 敏 、 振 戦 、 筋 緊 張 低 下 、 筋 硬 直 、 呼 吸 障 害 、 哺 乳 障 害 な ど で 、 対 症 療 法 の み で 治 癒 す る こ と が 多 い 。 こ の よ う な 症 状 を 防 ぐ 目 的 で 分 娩 前 に 服 薬 を 中 止 す る 必 要 は な い が 、 分 娩 す る 施 設 に 服 薬 状 況 を 伝 え て 新 生 児 の 注 意 深 い 観 察 を 行 う 必 要 が あ る 。
用 語 集
統 合 失 調 症 (schizophrenia) 幻 覚 や 妄 想 を 伴 う こ と が あ る 慢 性 疾 患 。 急 性 期 を 繰 り 返 す こ と も 多 く （ 再 燃 ） 、 入 院 を 要 す る こ と が 多 い 。 治 療 薬 と し て 抗 精 神 病 薬 が 用 い ら れ る こ と が 多 い 。 こ の ガ イ ド ラ イ ン で は 文 献 上 ”schizophrenia” と 記 載 さ れ た も の を 統 合 失 調 症 と し て お り 、 ICD-10や DSM に よ り 定 義 さ れ て い る 。 双 極 性 障 害 (bipolar disorder) 気 分 障 害 (mood disorder) の 一 種 で 躁 う つ 病 と も 呼 ば れ る 。 主 に 気 分 安 定 薬 で 治 療 さ れ る が 、 抗 精 神 病 薬 を 用 い る こ と も あ る 。 抗 精 神 病 薬 (antipsychotics) 主 に 統 合 失 調 症 の 幻 覚 妄 想 状 態 の 治 療 薬 と し て 用 い ら れ る が 、 双 極 性 障 害 の 治 療 に 使 わ れ る こ と も あ る 。 ク ロ ザ ピ ン の 開 発 以 降 セ ロ ト ニ ン 受 容 体 へ の 作 用 に も 着 目 さ れ 、 そ れ 以 前 に 開 発 さ れ た も の は 定 型 抗 精 神 病 薬 ( t ypi cal ant i ps yc hot i cs) 、 以 降 に 開 発 さ れ た も の は 非 定 型 抗 精 神 病 薬 ( at ypi cal ant i ps ychot i cs)と 呼 ば れ る こ と が 多 い 。催 奇 形 性 (teratogenicity)
発 生 の 過 程 （ 主 に 器 官 形 成 期 ） に お い て 形 態 的 ・ 機 能 的 異 常 を 生 じ さ せ る 性 質 。
新 生 児 不 適 応 症 候 群 (postnatal adaptation syndrome： PNAS)
分 娩 直 前 に オ ピ オ イ ド や 向 精 神 薬 を 連 用 し て い た 場 合 に 出 生 後 に 中 枢 神 経 系 、 消 化 器 系 、 自 律 神 経 系 等 の 様 々 な 症 状 を 呈 す る 症 候 群 。 母 親 由 来 の 薬 物 曝 露 が な く な る こ と に よ る 離 脱 症 状 と 、 薬 物 に よ る 直 接 症 状 の 二 つ の 場 合 が あ り 、 新 生 児 薬 物 離 脱 症 候 群 と も 称 さ れ る 。
妊 娠 糖 尿 病 (gestational diabetes)
「 妊 娠 中 に は じ め て 発 見 ま た は 発 症 し た 、 糖 尿 病 に 至 っ て い な い 糖 代 謝 異 常 で あ る 」 と 定 義 さ れ 、 妊 娠 中 の 明 ら か な 糖 尿 病 、 糖 尿 病 合 併 妊 娠 は 含 め な い 。
sm al l f or gest at i onal age
出 生 時 の 体 重 と 身 長 が 、 在 胎 期 間 別 の 出 生 時 体 格 基 準 値 と 比 較 し て と も に 10パ ー セ ン タ イ ル を 下 回 る 状 態
文 献
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