慢性肝炎・肝硬変から肝細胞癌に至る発癌過程の 肝実質細胞の病理形態
瀬戸口智彦
Histopathology of Liver Parenchymal Lesions Associated with Liver Cell Carcinoma in the Course of Chronic Viral Hepatitis
Tomohiko SETOGUCHI (Department of Pathology, Institute for Tropical Medicine, Nagasaki University)
Abstract : Biopsy and autopsy specimens of the liver of chronic hepatitis, cirrhosis of the liver and liver cell carcinoma in the course of viral hepatitis were examined histopatholog‑
ically to observe parenchymal lesions associated with liver cell carcinoma. Seventeen patients who had been initially diagnosed as chronic active hepatitis or cirrhosis of the liver by liver biopsy and finally diagnosed as liver cell carcinoma by surgical operation or post‑mortem examination were studied. Several characteristic lesions of parenchymal cells of the liver were observed in chronic hepatitis and cirrhosis of the liver. The lesions were as follows: 1) liver cells showing pavement pattern, 2) atypical structural cells, 3)
Anthony's liver cell dysplasia, and 4) small basophilic cells. Among the lesions, "small basophilic cells" were characteristic especially in precancerous stage of liver cell carcinoma.
The size of liver cells of the lesion is relatively small, and the cytoplasm is moderately basophilic. These cells appeared, focally or in zonal pattern, at late stage of cirrhosis or chronic active hepatitis in which liver cell carcinoma eventually arised. However, it remains unclear whether "small basophilic cells" are precancerous lesion or not. Under electron microscopy, aggregation of mitochondria in perinuclear regions and proliferation of rough endoplasmic reticulum were noted. It seems that "small basophilic cells" are proliferative or regenrative cells.
Tropical Medicine, 22(4), 245‑253, December, 1980
長崎大学熱帯医学研究所病理学部門は じ め に
熱帯地域においては肝臓疾患とくに肝炎･肝硬 変･肝癌が多いことが知られている.本邦において も西日本に肝臓疾患が多いといわれている.長崎県 五島地方でも肝臓疾患患者が多いことが注目され, 長期にわたって調査研究が進められてきた(高岡
ら, 1977〕.また熱帯地域でほ肝硬変に伴う肝癌の
発生率が高いといわれているが,その原因について もさまざまな環境因子が考えられ興味のあるところ である.
―一方,慢性肝炎から肝硬変へと進展L,さらに肝 癌〔本論文でほ肝細胞癌に限定し,以下肝細胞癌と いう〕発生への経過における肝臓の病理組織学的検 索は数多くなされているが,それらの多くは問菓系
長崎大学熱帯医学研究所業績 第1,014号
Received for publication, November 30, 1980
246
の組織の変化，すなわち炎症優についてのものがほ とんどである．
本研究ほ慢性肝炎・肝硬変から肝細胞癌に至るま での肝実質細胞（以下肝細胞という）の病理形態学 的動きに着目し，肝細胞の前癌性の変化あるいほ肝 細胞癌の発生に関連した肝細胞の病変について検討
Lた．同方面の研究で少なからず影響を与えたのは Anthony etal・（1972，1973a，1973b）の1iver
℃elldysplasiaがあるが人体材料に関するそのほか の研究（Sakurai，1978；AltmaLnn，1978）は比較 的少ない・肝細胞の病理形態学的動きとは，細胞の 大きさ，核の大小不同性，細胞質の染色性と変性や 増殖性の変化，肝細胞索の乱れ，再生結節のあり方 などについての推移を意味する・そしてウイルス 性，アルルコール性，胆汁性など肝臓疾患の原因によ って肝細胞の形態学的変化に差異があるものと考え
られる・
本研究でほ慢性肝炎，肝硬変から肝細胞癌発生に 至ったウイルス肝炎と思われる症例の長期追跡例を 中心に，肝生検および最終的にほ手術またほ剖検に よって経時的におこなった人体肝材料について，肝 細胞癌発生の前期における肝細胞の病理形態学的変 化の二三の特徴を把握した・
対象と 方法
長崎大学医学部第一内科学教室において，慢性肝 炎・肝硬変から肝細胞癌に至った症例で，経時的に 肝生検，α−Fetoprotein（AFP）その他各種臨床検 査，HepaLtitisBsurfa℃e Antigen（HBsAg）およ
ぴAntibody（AntiTHBs〕などの検索が可能であ った17症例の肝生検，手術および剖検材料を対象と した・これらの症例のほとんどほウイルス肝炎によ るものと思われた．また参考材料とLて，慢性ウイ ルス肝炎，肝炎性肝硬変，肝細胞癌，アルコール性 肝炎，脂肪肝，胆汁性肝硬変などの肝生検および剖 検例合わせて350例を検索した・そのはか病変が軽 度な肝生検材料や剖検材料を正常肝組織として対照 Lた・HBsAgほImmunoadherent hemaggluti−
nation method（IAHA）でAnti−HBsはPassive hemagglutinationmethod（PHA）によって患者血 清について測定した一 病理学的にほホルマリン固 定，パラフィン切片によるへマトキシリン・エオジ
ン染色，各種結合組織染色，銀染色，オルセイン染色などをはじめとする通常の病理組織学的検索のほ か，グルタールアルデヒド，オスミウム固定による 通常の電顕的検索をおこなった・
なお，AFPおよび各種臨床検査成績を含めた本 対象例の臨床病理学的解析の詳細は別に報告がなさ れる予定である・
結 果
各症例の経時的な肝臓の病理組織像ほTable に 示す如くである・全症例が初診時には慢性肝炎もL くほ肝硬変であり，最終的には肝細胞癌を併発して いた．肝細胞癌はEdmondson分類（Edmondson et al−，1954）のGradeⅡ−Ⅳに属L，その多くほⅢ およびⅣであった1HBsAg または Anti−HBs に ついて測定可能であった13例中10例が陽性であった ことから，これら対象となった症例のほとんどほB 型肝炎ウイルレスに関連Lた疾患であると思われた・
また数例ではあるが肝生検でHBsAgの染色が可 能であった（Fig・郎・
肝臓における問菓系の炎症性変化ほ一般に強度で あるが，肝細胞痛が発生Lた後でほ軽度になるよう である・肝硬変の再生結節は一般に粗大で大きさも 不規則である・問質の幅は薄いところと広いところ がある・結節は一般によく発達L，再生力が旺盛で あるかのような印象を受ける．
非癌部の肝細胞について下記の如くに観察した．
細胞の大きさを検討するに，大型細胞と中等度ない し小型の細胞に大きく分けることが出来る・染色性 をみると，比較的好酸性の細胞質を有するもの，好 塩基性の細胞質を持っもの，その中間色を示すも の，さらに細胞質が空胞状になったり，水腫状に明 るく透けてみえるものなどが観察される・肝細胞の これらの所見をみると，変性および壊死に至る変化 と，増殖性の変化と，その何れとも判定し難いどち らかといえば恒常性の細胞と思われる細胞もみられ る・核の大きさ，形，染色性なども細胞によって異 った性状を呈する・これらのことを考慮に入れて，
肝細胞の癌化に至る組織学的変化についての所見を いくつか拾い上げることが出来た．
第1は，腫大して細胞質の明るい肝細胞が肝小葉 全体にわたってみられ，類洞は圧迫されて敷石状に 配列しているもので，慢性肝炎経過中，比較的初期
にみられる変化である．
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248
第2は，肝細胞索は著しく乱れ，tWO℃e11plate もしくほそれ以上の肝細胞索の構造を示すものであ る・核の異型性もみられ，周囲の肝細胞と明らかに 境界されたもので前病状態と思われる・時期的にも 発癌の直前の変化と考えられる・
第3ほ，肝炎経過の末期で発癌時期にみられる比 較的大型の細胞で，好酸性の細胞質と大型で異型 性を示す核を持つ前記したいわゆる Anthony の Iiver℃e11dysplasiaに相当するものである（Fig・
1，2）・これは17例中ほとんど全例にわたって肝細 胞癌合併時期の非癌部の肝組織にみられた・
第4ほ，肝小葉内とくに門脈周辺部や結節内に帯 状またほ巣状に出現する小型細胞群である・細胞質 ほ全体に好塩基性に富み，按・細胞質比ほ比較的大 である・核周囲にほむしろ好酸性の物質を有するこ ともある（Fig・3−7）・肝炎の経過中，臨床的に肝 細胞癌の診断が下される約2−3年前に出現するよ うである・肝細胞痛が進行した肝臓の非癌部でほこ の細胞群はあまり明確にほみられない・本研究でほ この細胞群を仮に「小型好塩基性細胞群」と呼ぶ・
電顕像では核周辺にdensityの高いmito℃hondria が集中しrough endoplasmi℃reti℃ulumの増加も
この周辺にほ著明である（Fig・9−12）・
考 案
ウイルス肝炎でほ慢性肝炎から肝硬変へと進展す る際，形成する再生結節ほアルコール性肝硬変や胆 汗性肝硬変（Popper，1977）などに比べ一般に粗 大で再生性の変化が強いようである・肝炎から肝細 胞癌に至る長期観察例において，癌化に関連性があ ると考えられる肝細胞の変化として Anthonyの 1iver℃elldysplasia以外にそのほかの特徴的と思 われる病変をみとめることが出来た・本研究でほ結 果の項目で記載Lた4種類の肝細胞の病変の中で，
慢性肝炎・肝硬変の比較的初期の段階でみとめられ る「小型好塩基性細胞群」のみに注目して考察する・
その理由ほこの細胞群が下記の如くの意義を持つと 考えられ，しかも従来あまり検討されていないから である・
「小型好塩基性細胞群」の発生時期から考えこの 細胞群がみられるようになって3−4年のうちに肝 細胞痛が発生する可能性が強いようである．そLて
対象症例のうちできわめて高頻度でみられるのでウ イルス肝炎にかなり特異的であると考えたい．参考 材料とLて観察したアルコール性肝炎・肝硬変や胆 汁性肝硬変などでほ典型的なものほほとんどみられ ないのである・「小型好塩基性細胞群」は肝小葉内 または結節内において門脈周辺性に比較的多いよう である・また分布様式も帯状をとったり小集団を形 成したりLているが，肝腺腫や結節性肥大にみられ るような明確な境界ほ示さない・
肝細胞の電顕的観察に関する報告が，本研究の対 象症例が得られた長崎県五島地方の住民の肝臓につ いてなされている（山口ら，1972）．また正常肝細 胞や肝細胞癌の超徴構造についての研究も多くなさ れている（小野江，196呂；Yasutake et al・，1962；
TokerefαJ．，1966）・前記の如く，肝細胞の変化は，
増殖性あるいは再生性の変化と，変性・壊死・消失 に向う変化との何れかの方向へ向うようである・電 顕的な所見からも，「小型好塩基性細胞群」ほ増殖 性の変化か再生力の強い細胞であると考えられる・
肝小葉内または結節内における分布様式からみると，
「小型好塩基性細胞群」は小型動物の実験肝癌の経 過中における小型細胞の増殖と類■似しているとも考 えられる・本研究の対象例だけではこの「小型好塩 基性細胞群」それ自体が前癌性の病変であるかどう
かほ確認することが出来なかった・この細胞群ほ肝 細胞癌を発生させるようなポテンシャルを持った肝 炎の経過中にかなり高率にみられるようである・ま
た，ときにほ肝細胞癌を何処かに伴っているような 肝臓の非癌部にみられるようである・
一般に肝細胞痛が進行した時期でほ炎症性変化ほ ややおさまるが，それと同時に非癌部の肝細胞の形 態学的動きもむLろ落ち着いてくる・そしてそのよ
うな場合，「小型好塩基性細胞群」の定型的なもの も観察される頻度が少なくなるようである・Lたが って「小型好塩基性細胞群」出現も炎症性変化の度 合いとも関連性があるのかもしれない．
いわゆるAnthonyの1iver℃elldysplasiaほ肝 細胞癌を伴っている全症例にわたって非癌部領域に みられたが，発癌以前の時期にはみとめられなかっ た・すなわち肝細胞癌合併時期の肝細胞の反応性病 変と考えられた．
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Fig.9. "Small basophilic cells". Numerous mitochondria in cytoplasm.
Original magnification X 5400.
Fig.10. "Small basophilic cells". Numerous mitochondria, rich in glycoge
and rough endoplasmic reticulum in perinuclear cytoplasm. Origins
magnification x 10800,
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Magnification x 10800. endoplasmic reticulum.
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Anginal magnification x 10800
ま と め
慢性肝炎，肝硬変から肝細胞痛に至つた症例町肝 臓を，肝生検，手術および最後には剖検によって長 期にわたって経時的に観察し 肝細胞癌に至る肝細 胞の病理形態学的変化を把握Lた・そしてAnthony の1iver℃elldysplasia以外にいくつかの肝細胞の）
変化を観察することが出来た・
その中で，慢性肝炎や比較的初期の段階の肝硬変 にみとめられる「小型好塩於性細胞」が興味ある病 変であった．すなわちその細胞群ほ肝小葉内またほ 結節内において帯状またほ巣状に分布する・竜野的 にも核周囲にmito℃hondriaの集中像やroughen−
doplasmi℃reti℃ulumの増加などがみられ，増殖性 またほ再生力の強い変化を示すものと思われた・二 の細胞群その〕ものが前癌性変化であるか否かほ不明 であるが，最終的に肝細胞痛発生に至った症例にお いて高頻度にみられるので，癌化に至る可能性の強 い肝炎や肝硬変においては特徴的な所見であると思 われた・
本研究ほ第6回国際癌・胎児蛋白学会（1978年9月，
マーバルブルク），第38回目本病学会総会（1979年9月，
東京），第20回日本消化器病学会秋季大会（】979年 10月，岐阜〕においてそれぞれ関連部分を発表Lた．
謝 辞
本研究は長崎大学医学部第→内科学教室において長期にわたって観察された症例を研究対象としたものであ り，同教室との共同研究の一部である・研究の機会を与えられた長崎大学保健管理センター小路敏彦教授，長 崎大学第一内科学教室棟久能美助手ほか諸氏に感謝の意を表する・また本研究を遂行するに当り御指導賜った 長崎大学熱帯医学研究所病理学部門板倉英世教授に感謝する・材料の検索を通じ同部門の千馬正敏氏，福島 登志子嬢，田川美穂嬢をほじめ教室員諸氏の多くの助力を得た・
文 献
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Bannas℃h 良 H･ Popper (eds.〕. Primary Liver Tumors･ 53‑71, MTP Press Ltd･, Lan℃aster･
2〕 Anthony, P･ P., Vogel, ℃･ L･,Sadikali,F･, Barker, L･ F･ & Peterson, M･ R･ (1972) : Hepatitis asso℃iated anti酢n and antibody in Uganda: Correlation of serologi℃al testing with histopathology･
Br･ med. J., 1, 403‑406･
3〕 Anthony, P･ P･, Vogel, ℃ Barker, L･ F･ (1973a) : Liver ℃ell dysplasia : A premalignant
℃ondition･ ∫. ℃1in･ Path･, 26, 217‑223･
4) Anthony, P･ P･ (1973b) : Primary ℃ar℃inoma of the liver: A study of 282 ℃ases in Ugandan Afri℃ans･ J･ Path･, 110, 37‑48･
5) Edmondson, H･ A･ & Steiner, P･ E. (1954) :Primary ℃ar℃inoma of the liver: A study of 100
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6〕小野江為則(1968) :肝臓の超徴構造病理学･日病会誌, 57, 3‑36･
7) Popper, H･ (1977) : Pathologi℃ aspects of Cirrhosis : A review. Am. J･ Path., 87(1), 228‑264･
8) Sakurai, M･ (1978) : Liver ℃ell dysplasia and hepatitis B surface and Core antigens in Cirrhosis and hepato℃ellular ℃ar℃inoma of autopsy ℃ases･ A℃ta Path･ Jap. 28(5), 705‑719･
9)高岡善人,宮地 徹,斎藤 守,拭石季枝(1977):肝疾つ藍の病因をさぐる:長崎県五島列島における肝痛
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