獨協医科大学 脳神経外科

くも膜下出血後脳血管攣縮期に対する塩酸ニカルシピン間欠的脳槽内投与の有用性

深谷 春介、河本 俊介、安部 欣博、奥貫 かなえ、金谷 英明、金 彪

獨協医科大学 脳神経外科

英文タイトル：

Efficacy of prophylactic intrathecal administration of Nicardipine for Prevention and Treatment of Cerebral Vasospasm following Subarachnoid Hemorrhage.

Shunsuke Fukaya,M.D.,Shunsuke Kawamoto,M.D.Ph.D.,Yoshihiro Abe,M.D., Kanae Okunuki,M.D.,Hideaki Kanaya,M.D.,and Phyo Kim,M.D.Ph.D.

Depeartment of Neurosurgery,Dokkyo Medical university,Tochigi,Japan

校正刷り宛先：

〒 321-0293

栃木県下都賀郡壬生町北小林 880 獨協医科大学脳神経外科

深谷 春介

電話 0282-86-1111 FAX 0282-86-3276

Key word

・ symptomatic vasospasm

・ nicardipine

・ cisternal injection

・ ruptured intracranial aneurysm

Abstract

Introduction: Although a variety of pharmacological interventions including systemic administration of calcium antagonists have been tried for prevention of cerebral vasospasm nut the treatment results are still unsatisfactory.We evaluated the effect of prophylactic intrathecal administration of nicardipine on cerebral vasospasm after SAH.

Materials and method: Forty-two patients with ruptured aneurysm who underwent surgical clipping within 72 hours of onset were included in the study. Cisternal drains were placed at the end of the surgery. The drains were utilized as the route of intrathecal administration of 2mg of nicardipine every 8 hours on dey4 through,14 after SAH.

Results: The incidence of symptomatic and angiographical vasospasm was 11.9%(5 patients)and 19.0%(8 patients),respectively. No patient developed acute ischemic lesion due to vasospasm in MRI(DWI) at the end of intrathecal administration of nicardipine. In one patient administration was discontinued and MRI showed newly-developed infaraction on Day27.

Conclusion: Prophylactic intrathecal administration of nicardipine is effective in

preventing cerebral ischemia after SAH.

くも膜下出血後脳血管攣縮期に対する塩酸ニカルシピン間欠的脳槽内投与の有用性

はじめに

脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血 (aSAH)において脳血管攣縮による DCI(delayed cerebral ischemia)が患者の予後を左右する。脳血管攣縮に対する治療としてシロスタゾ

ール

の全身投与、塩酸ファスジル（エリル ®）の静脈内投与

・動注療法

、

塩酸ニカルジピンの全身投与

など種々の治療が行われているにもかかわらず、近年の 報告でも脳血管撮影上の脳血管攣縮所見は 28-80% 、症候性脳血管攣縮は 20-40％、脳梗 塞の発症率は 7-24％にみられるとされており

、いまだにくも膜下出血の予後不良 因子の一つとなっている。

今回我々は aSAH に対して直達術施行時に留置した脳槽ドレーンより、塩酸ニカルジ ピンの間欠的脳槽内投与を行い、脳血管攣縮の予防に効果について検討した。

対象と方法

2014 年 4 月から2016 年 4 月までに当施設にて脳動脈瘤破裂によるくも膜下出血と診 断し、発症後 72 時間以内に開頭クリッピング術を行った 82 例のうち間欠的脳槽内投与 を行った 42 例を対象とした。間欠的脳槽内投与の対象外となった 40 例は 1)血腫量が少 量： 10 例、2)アプローチの方法などのため適切な場所にドレーンが留置できない： 14

例、 3)血腫や脳腫脹により脳槽ドレーンの早期閉塞のため投与不能：8 例、4)高齢であ

り離床を優先： 7 例、 4)その他： 1 例であった。対象 42 例の内訳は男性 8・女性 34、平 均年齢 62.9±13.1 才（36-80） 、くも膜下出血の術前重症度は WFNS 分類で grade Ⅰ：

12(28.6%)、 grade Ⅱ： 10(23.8%)、 grade Ⅲ： 1(2.4%)、 grade Ⅳ： 8(19.0%)、 grade Ⅴ：

11(26.2%) 、Fisher 分類は group 2 1 、group 3 41 であった。破裂動脈瘤の部位は ACA(A-com 含む) 8、 MCA 15、 IC 18、BA 1 であった (table1)。

手術の際に脳室および脳槽 (prechiasmatic cistern)にドレーンを留置し、術翌日から Day3 までウロキナーゼを用いた脳室 −脳槽灌流

を行い、灌流終了と同時に脳室ドレー ンを抜去した。塩酸ニカルジピンは脳血管攣縮期 (Day4−14)に脳槽ドレーンより 2mg を 8 時間毎に１日 3 回投与した。実際の投与方法としては塩酸ニカルジピン原液 2mg を注 入後生理食塩水 5ml でフラッシュし、 1 時間のクランプ後開放した。圧チャンバーの高 さを調節して 1 日髄液排液量が 100〜200ml となるように管理した。塩酸ファスジル、

マグネシウム（マグネゾール ®）の経静脈的全身投与を全例に行った。血清 Na 濃度は

食塩の経口投与または輸液負荷により 135-145mEq/l の範囲に維持した。循環血漿量に

ついては 3 時間毎の in-out balance のチェックと腹部エコーを用いた下大静脈径の測定

により normovolemia を維持した。神経学的所見のチェックを 3 時間毎に行い、巣症状

や意識レベルの低下を認めた際には、頭部 CT にて出血性合併症などを否定したのちに 症候性脳血管攣縮ありと判断し、アルブミン投与や輸血を行った。

Day14 にて塩酸ニカルジピンの脳槽内投与を終了し、頭部 MRI 画像を確認後、脳槽

ドレーンを抜去した。投与終了時の頭部 MRI 拡散強調画像において、手術操作や early

brain injury と関係がない高信号を認めた場合に脳血管攣縮による脳梗塞と判定した。

また MRA において主幹動脈の狭窄および信号の消失を認めた場合脳血管攣縮ありと判 断した。患者の退院時の ADL(Activity of Dayly Life)を mRS(modified Rankin Scale) で評価した。

結果

塩酸ニカルジピン投与終了までの Day14 までの期間に一過性の神経学的悪化を認め

た症例は 4 例 (9.5%)であり、2 例が意識レベルの低下、2 例が失語であった。いずれも

アルブミン投与または輸血により症状は改善した。塩酸ニカルジピン投与終了 3 日後

（ Day17）に意識障害をきたした症例を 1 例 (2.4%)に認めた（後述） 。

全 42 例において、脳血管攣縮期終了時に行った MRI 拡散強調画像で急性期虚血巣と しての高信号域を認めなかったが、上述の Day17 に意識障害の出現を認めた 1 例で

Day27 に施行した MRI にて急性期脳梗塞の出現をあらたに認めた。一方、脳血管攣縮

期終了時に行った MRA では 8 例(19.0%)に主幹動脈の血管攣縮を認めた (table2)。

脳槽内投与終了後に虚血を呈した 1 例は、75 歳女性で WFNS gradeⅠ、 Fisher

group 3 の右 MCA 分岐部の動脈瘤破裂によるくも膜下出血の症例である(Fig.1A,B)。通

常の脳血管攣縮期は意識障害や局所神経症状の出現なく経過し、 Day14 に脳槽ドレーン を抜去、頭部 MRI をでは急性期虚血巣は認めなかった (Fig.2A,B)。その後 Day17 に意

識障害 (JCS30)が出現し、 CT では出血・水頭症は認めず脳血管撮影にて右 M2 の狭窄を

認めた (Fig.3A) 。この時点で遅発性の脳血管攣縮と判断し volume 負荷、塩酸ファスジ

ルの全身投与を再開し JCS3 まで意識の改善を得たが、 Day27 に施行した MRI 拡散強 調画像にて右中大脳動脈領域に急性期虚血巣を認めた (Fig.3B)。

脳槽ドレーン留置中の髄膜炎の合併は 3 例(7.1%)にみられたがいずれも症状は頭痛の

みであり、抗生剤の投与により神経学的後遺症の合併なく軽快した。また血圧低下、頻

脈、心房細動などの合併症は認めなかった。

退院時 mRS を table3 に示す。退院時の時点で independent の状態 (mRS0,1,2)は 17

例 (40.5%)、リハビリテーションや追加の外科処置(水頭症手術、頭蓋形成術など )の目的

で転院が必要な状態 (mRS3.4.5)は 25 例 (59.5%)であった。死亡例はなかった。WFNS

grade Ⅰにおける mRS5 となった症例は上記拡散強調画像にて高信号を呈した 1 例と嘔

吐に続発した誤嚥性肺炎および急性腎不全により長期臥床となった 1 例である。また軽 症例 (WFNS gradeⅡ、Ⅲ )における mRS5 の症例は 4 例 (36.4%)であり平均年齢 73.8 歳

(69-78 歳)の高齢者であった。うちわけは長期臥床による筋力低下 3 例(27.3%)、水頭症

1 例 (9.1%)であった。

考察

脳血管攣縮はくも膜下出血患者の予後に影響する重要な合併症の一つであり、それを 予防することが患者の outcome の改善につながることは周知の事実である。近年の報告 では、冒頭で述べたとおり以前に比べれば脳血管攣縮による永続的な神経学的後遺症を きたす症例は減少傾向にあるものの、完全には克服できていないのが現状である。

脳血管攣縮の基本病態は動脈血管壁の平滑筋の持続的かつ可逆的収縮により引き起こ される病態である。血管壁平滑筋の収縮を引き起こす経路としては Ca

依存性のものと 非依存性のものがあるが、塩酸ニカルジピンを含む Ca

blocker はこのうち Ca

依存性 の経路を抑制することにより遅発性脳血管攣縮を抑制し永続的神経障害を予防する

。 塩酸ニカルジピンの投与経路としては経静脈的全身投与が一般的である。川崎ら

は 塩酸ファスジルとの併用による塩酸ニカルジピン投与で永続的神経障害が 4.6％と良好 な成績を報告している。その反面、永続的神経障害を減少させるのに十分な有効血中濃 度を維持するためにはより高用量の投与が必要になるため、血圧低下、頻脈による心不 全、心房細動など脳血管攣縮に望ましくない反応をひきおこすことも知られている

。 塩酸ニカルジピン脳槽内投与については、ウサギのくも膜下出血モデルにおいて、髄 腔内投与では静脈内投与に比べ強い血管拡張作用を示した

。またイヌのくも膜下出血 モデルにおいて塩酸ニカルジピンの徐放製剤留置による脳血管攣縮の改善も報告されて いる

。実際の臨床において、大上ら

は Xe 吸入法による脳血流 SPECT にて、塩酸ニ カルジピン脳槽内投与後の脳血流を測定し、 5〜 15％の CBF の上昇を認めたと報告して いる。 これまでの報告では塩酸ニカルジピンの脳槽内投与により DCI による永続的神経 障害の発症は 0〜 2.3％ときわめて良好な成績が報告されている

。今回我々が行っ た塩酸ニカルジピンの投与でも、 Day14 までの投与期間中の脳梗塞発生率は 0%であり、

塩酸ニカルジピンの脳槽内投与は体循環に影響を与えずに高濃度の塩酸ニカルジピンを

脳血管に到達させることにより脳血管攣縮を予防するきわめて有効な方法と考えられた。

我々の症例では投与終了後に脳梗塞をきたした高齢者の１例が存在したが、この例のよ うに通常の脳血管攣縮期よりも遷延する脳血管攣縮を呈するものに関しては投与期間を

Day14 よりも延長するなどの対応で脳梗塞を回避できた可能性がある。

脳槽への投与方法としては、大上ら

は塩酸ニカルジピン 1〜2mg を 12 時間毎に投 与を行い、 DCI による永続的神経障害は 2％ (2/82)、 Suzuki ら

は塩酸塩酸ニカルジピ ン 4mg の 12 時間毎の投与で 2.3％ (4/177)、遠山ら

は塩酸ニカルジピン 0.09mg/ml 溶液の脳槽ドレーンからの 24 時間持続投与 (2ml/h) で 0％ (0/16)と報告している。髄腔内 濃度について大上ら

の報告では、塩酸ニカルジピンの髄液内濃度は投与後 1 時間 1.07

㎍ /㎖、 2 時間 0.57 ㎍ /㎖、 3 時間 0.3 ㎍/㎖、 6 時間 0.12 ㎍/㎖、 12 時間 0.03 ㎍/㎖であっ たとしており、血管拡張作用が濃度依存性であることを考慮すると、高濃度の塩酸ニカ ルジピンがより頻回に血管壁に到達することが望ましいと思われたため、当施設では間 欠的投与を選択した。われわれは病棟医の負担、投与に伴う頭痛を主とした患者の負担 などのバランスを考えて 8 時間毎の投与として良好な成績を得た。しかし上述の報告を 含め、どの研究も症例数が限られており、最適な投与間隔については未だ検討の余地が ある。

脳槽ドレーン留置に伴う髄膜炎の合併は 3.6％〜6.2％

と報告されている。今回わ れられの症例では髄膜炎合併は 7.1％に認めたが、いずれも頭痛のみの症状であり抗生 剤投与により神経学的後遺症を残さずに改善しており、全体の経過に影響を及ぼさなか った。

近年塩酸ニカルジピン pellet 留置の治療成績が報告され、永続的神経障害 0〜8.2％

と比較的良好な結果であった。この方法は脳槽ドレーン留置に伴う髄膜炎の心配もなく 投与経路としては理想的ではあるが残念ながら現時点では製品化されておらず、今後の 普及が待たれるところである。

退院時 mRS では、軽症例 (WFNS gradeⅠ～Ⅲ )であり、合併症もなく経過したにも かかわらず、高齢者の廃用のため mRS5 になった例は 3 例 (13.0%)あった。これらは脳 槽ドレーン留置に伴う長期臥床が原因のひとつと考えられるが、リハビリテーションに より回復が期待される。当施設は急性期病院であり、脳血管攣縮期が終了したのち早期

(発症後 3〜5 週 )に回復期施設に転院をするため、当施設退院時 mRS は中〜長期の機能

予後を必ずしも反映していないと考えられる。今後 6〜 12 ヶ月以上の長期予後を明らか なにするため、さらなる追跡が必要と考えられた。

結語

塩酸ニカルジピンの間欠的脳槽内投与はくも膜下出血後の脳血管攣縮に対して有効な治

療法であると思われた。

本論文の要旨は第 32 回スパスム・シンポジウムにて発表した。

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