奥 地 一 夫 HEMORHEOLOGICAL STUDIES O N CHARACTERISTIC MICROCIRCULATORY BLOOD FLOW OF THE DEEP BRAIN STRUCTURES -EFFECTS OF HEMODILUTION O N REGIONAL CEREBRAL BLOOD FLOW IN THE RAT BRAIN-

大脳深部の微小循環動態の特異性に関する研究

一局所脳血流量に及ぼす hemodilution の効果

奈良県立医科大学第 2 外科教室

奥 地 一 夫

HEMORHEOLOGICAL STUDIES O N   CHARACTERISTIC 

MICROCIRCULATORY BLOOD FLOW OF THE DEEP BRAIN STRUCTURES 

‑EFFECTS OF HEMODILUTION O N   REGIONAL CEREBRAL BLOOD FLOW  IN THE RAT BRAIN‑

KAZUO OKUCHI 

The 2nd De α ρ r t m e n t  0 1  S u r g e r y ，  Nara . M e d i c a l  U n i v e r s i t y  

R e c e i v e d  March  2 8 ，  1 9 9 0  

Summary:  The o b j e c t  o f  t h e  p r e s e n t  i n v e s t i g a t i o n  i s  t o  s t u d y  t h e  e f f e c t s  o f  h e m o d i l u ‑ t i o n  on r e g i o n a l  c e r e b r a l  b l o o d  f l o w  (rCBF) i n  t h e  i s c h e m i c  or n o n ‑ i s c h e m i c  r a t  b r a i n .   R e g i o n a l  CBF was measured by L a s e r ‑ D o p p l e r  f l o w m e t r y ，  hydrogen c l e a r a n c e  method ，  and  a u t o r a d i o g r a p h y .   The L a s e r ‑ D o p p l e r  f l o w m e t e r   (LDF)  f a c i l i t a t e s   i n s t a n t a n e o u s   and  c o n t i n u o u s  measurement o f   rCBF ，  w h i l e   a u t o r a d i o g r a p h y  p r o v i d e s  t h e   a b s o l u t e   rCBF  v a l u e s  i n  e a c h  c e r e b r a l  s t r u c t u r e .  .  I s o v o l e m i c  h e m o d i l u t i o n  was p e r f o r m e d  t o  g r a d u a l l y   exchange 7  ml o f  human a l b u m i n  f o r  7  ml o f  r a t  b l o o d ，  a f t e r  which t h e  v a l u e s  o f  h e m a t o c r i t   ( H c t )  d e c r e a s e d  by a b o u t  3 3   % .   The rCBF o f  t h e  t h a l a m u s  measured by LDF i n c r e a s e d  by  2 5 . 8   % .   The i n c r e a s e  i n  rCBF c o r r e l a t e d  a l m o s t  l i n e a r l y  w i t h  t h e  d e c r e a s e  i n  H c t .   I n  t h e   measurement o f  rCBF by LDF ，  t h e  rCBF v a l u e  i s   p r o p o r t i o n a l  t o  t h e  p r o d u c t  o f  t h e  mean  r e d  c e l l  d e n t i t y  and r e d  c e l l  v e l o c i t y .   The d e c r e a s e  i n  d e n s i t y  c a u s e d  by h e m o d i l u t i o n  i n  t h e   t i s s u e  d e m o n s t r a t e s  a  f a c t o r  o f  rCBF which s u p p o r t s  t h e  t h e o r e t i c a l  b a s i s  o f  t h i s  m e t h o d .   I n  s p i t e  o f  t h e  d e c r e a s e  f a c t o r ，  measured rCBF i n  f a c t  i n c r e a s e d .   These f i n d i n g s  s u g g e s t   t h a t  a  remarkable i n c r e a s e  i n  t h e  v e l o c i t y  o f  r e d  c e l l s  muso o c c u r  w i t h  h e m o d i l u t i o n .   The  r e s u l t s   o f   rCBF measurements i n   t h e   n o n ‑ i s c h e m i c  r a t s   o b o a i n e d  by a u t o r a d i o g r a p h y   i n d i c a t e  t h a t  h e m o d i l u t i o n  s i g n i f i c a n t l y  augments rCBF i n  t h e  b a s a l  g a n g l i a .   I n  r a t s  w i t h   m i d d l e  c e r e b r a l  a r t e r y  (MCA) o c c l u s i o n ，  rCBF d e c r e a s e d  i n  t h e  a r e a  o f  t h e  MC A .   When  t h e  c h a n g e s  i n  b l o o d  f l o w  a f t e r  h e m o d i l u t i o n  i n  t h e  t r e a t e d  a n i m a l s  were compared w i t h  t h e   c h a n g e s  a t  e q u i v a l e n t  t i m e s  i n  t h e  a n i m a l s  w i t h o u t  hemod i 1 u t i o n ，  a  s i g n i f i c a n t  r e c o v e r y  o f   rCBF i n  t h e  c a u d a t e  was s e e n ，  whereas t h e  b l o o d  f l o w  i n  t h e  c e r e b r a l  c o r t e x  showed no  c h a n g e .   A h e t e r o g e n o u s  r e s p o n s e  t o  h e m o d i l u t i o n  was o b s e r v e d ，  which may b e  e x p l a i n e d   by t h e  f a c t  t h a t  t h e  b a s a l  g a n g l i a  i s   s u p p l i e d  by l o n g  and narrow p e r f o r a t e d  a r t e r i e s .  

Index Terms 

h e m o d i l u t i o n ，  c e r e b r a l  b l o o d  f l o w ，  L a s e r ‑ D o p p l e r  f l o w m e t e r ，  a u t o r a d i o g r a p h y ，  m i c r o c i r ‑

c u l a t i o n  

緒

脳血流量は脳潅流圧と脳血管抵抗により決定される.

このうち脳潅流圧は全身血圧と頭蓋内圧の差として規定 され，脳血管抵抗は主に血管径，血液粘度によって支配 される.これらの諸因子の聞には a u t o r 巴 g u l a t i o n といわ れる脳血流調節機構が存在し，たとえ全身血圧が低下し たとしても血管が拡張して脳血流量は一定に保たれる.

この機序には筋性，代謝性，神経性因子等が関与すると さ れ て い る . 一 方 ， 血 液 粘 度 を 中 心 と し た hemor‑

h e o l o g i c  f a c t o r も血管抵抗を決定する重要な因子であ る. I n v i t r o ではヘマトクリット ( H c t ) の低下が血液の 流動性を改善し血流量を増加させることはよくま日られて いる円しかし，ホメオスターシスを維持するために様々 なお巴 dback c o n t r o l の存在する生体においては， Hct  の低下，すなわち h e m o d i l u t i o n(HD) の局所脳血流量 ( r C B ) におよぼす影響はそれほど単純なものではなく，

今日に至るまで多くの議論がなされてきている. I s o t o p 巴 c 1 巴 a r a n c 巴法を用いた大脳皮質血流量の測定結果によれ ば正常状態では HD に伴って皮質血流量がほとんど変 化しないとされている 2 ) . また反対に HD により血流量 が増加すると L 、う報告

もあり，その見解は一定してい ない.これに対して虚血病態で、は一般に， HD により有意 な血流改善が認められるとの意見が多い

.しかし，大 脳深部における HD の影響については，従来の方法では rCBF の測定が困難なため検討は少ない.特に穿通校と 呼ばれる皮質とは血管構築の異なる血管系によって栄養 される大脳基底核の血流が HD に伴ってどのように影 響を受けるかに関して結論は出されていなし、 6 ) .

今回著者はラット大脳において HD に伴う皮質およ び基底核部での rCBF の変化を観察した.まず， L a s e r   Doppl 巴 rFlowmeter (LDF) で連続的に rCBF を測定し て時間的変動を捉え，またオートラジオグラフィー (ARG) を使用し，大脳各部位での rCBF を測定して血 流量の空間的分布を捉えた.さらに， HD の虚血脳への影 響をみるため，ラット中大脳動脈閉塞モデノレを用いて rCBF の変動および病理組織学的変化を観察した.以上 の結果をふまえて虚血および非虚血下の大脳半球におけ る hemorheology につき考察を展開し，特に脳虚血に対 する HD の影響に関して検討を加えた.

実 験 方 法

実験動物としては同一家系で繁殖させた 10~15 週齢，

体重 250~350 g の W i s t a r 系ラットの雄 7 7 匹を使用し た.

1.正常ラットにおける h y p e r v o l o m i c h e m o d i l u t i o n   (HHD) に伴う rCBF の変動

実験には 1 0 匹のラットを用い，全ての操作はl. 5%

h a l o t h a n e によるマスク吸入麻酔下に行なった.

( 1 )   LDF による rCBF の測定

ラットを定位脳固定装置〔高橋商広〉に腹臥位に固定 した.頭皮を正中切開し翻転後，頭蓋骨を露出し， Br 巴 g ‑ ma から 4mm 尾側，中心線をはさんで 3mm 外側の左 右対称の位置に直径 2.5mm の骨窓を作製した.顕微鏡 下に硬膜を切開し，両部位の硬膜を開き，皮質血管を温 存しつつ右側には L a s e rD o p p l e r 血流計(半導体レーザ 一式組織血流計:パイオメディカノレ， LBF‑22 1)のニー ドノレ型のセンサー (LFN‑ 5 0   :直径 0 . 5 5mm) を P a l ‑ k o v i t s ら 7 ) のラットの解剖図譜に従って脳表より m l ‑ c r o m a n i p u l a t o r  (N  a r i s i g e ) を使用して定位的に 4mm 挿入し視床の外側腹側核を t a r g e tp o i n t とし設置した.

左側には脳皮質用のカテーテノレ型センサー (LFC: 直径 2.5mm) をくも膜に接触させ頭頂葉皮質に設置した.血 流測定開始後約 1 時間して血流値の安定するのを待って，

これをそれぞれの血流値の c o n t r o l 値とした.

( 2 )   HHD ( H y p e r v o l e m i c  H e m o d i l u t i o n ) の方法 ラットの大腿動静脈にそれぞれ p o l y e t h y l e n e c a t h ‑ e t e r  (PE50 ， C l a y  Adams) を挿入し，静脈ノレートから血 清に対する浸透圧比が 1 になるように 44mg/ml に調整 したアルブミン(ヒトアルブミン，ミドリ十字 )40m!/kg をシリンジポンプ (STC‑523 ，テルモ〕を用いて静脈内 に 1 時間かけて注入した.あわせて動脈ノレートに圧セン サー ( P ‑ 5 0 ，  GOULD) を接続して平均全身動脈血圧 (MABP) を連続的に測定した.アノレプミンの注入前後で 血液ガス分析器 (ABL3 3 0 ，  R a d i o m e t e r ) にて動脈血液

カ

ス ， Hct の測定を行なった.

2 . 正常ラットにおける i s o v o l e m i ch e m o d i l u t i o n  (IHD)  に伴う rCBF の変動

1 )   LDF ，水素グリアランス法 (H 2 法〕による rCBF の測定

実験には 1 3 匹のラット使用した. LDF の血流量の絶 対値較正のために H 2 法でも同時に rCBF の測定を行っ た.全ての操作は 1 . 5 %  h a l o t h a n e を用いたマスク吸入 麻酔下に行なった.

( 1 )   LDF および H 2 法による同時測定の方法

ラットを定位脳固定装置に腹臥位に固定し ， HHD と

同様の方法で， Bregma から 4mm 尾側，中心線から右

へ 3mm 外側に骨窓を作製し，硬膜を聞き L a s e rD o p ‑

p l e r 血流計のニードル型のセンサーと水素グリアラン

ス式組織血流計 (MHG 一 D1 :ユニークメディカノレ〉の白

金 電 極 (UHE‑100: 直 径 0.3mm) を 定 位 的 に m i . c r o m a n i p u l a t o r を用いて刺入した.両者は刺入前に密 着させ，脳表から 4mm 刺入し視床の外側腹側核の同一 部位の血流量を測定できるようにした.刺入後約 1 時間，

LDF の血流値の安定するのを待ってこれを c o n t r o l 値 とした.また，同時に LyndsaySymon8 l _{らの方法に準じ} て H2 法でも rCBF を測定した.吸気濃度が約 1 0 %とな るように水素をマスグで吸入させ，クリアラ γ ス曲線を 作製， Two Compartmental A n a l y s i s を用いて血流量 を算定した.

( 2 )   IHD C I s o v o l e m i c  H e m o d i l u t i o n ) の方法 前記と同じ方法でラットの動静脈にそれぞれノレートを 確保し，動脈ルートから 1ml  ( 約 3 . 3m l / k g ) の脱血を 行った後，血清に対する浸透圧比が 1となるように調整 されたアルブミンを脱血量と同容量(1mI)だけ静脈ノレー トより約 3 0 秒かけて注入した.脱血した動脈血にて血液 ガス分析， Hct の測定を行なった.この操作を 5‑10 分 間隔で 7 回繰り返し総容量 7ml ( 約 2 3 . 1ml / k g ) の血液 アルブミンの置換を行なった.これは HHD に使用し たアノレブミンの約 1 / 2 の容量に相当した圃希釈操作の関 連続して LDF で rCBF を測定し，その終了と同時に H2 法でも rCBF の測定を行なった.

2 )   オートラジオグラフィー (ARG) による rCBF の 測定

ラット 1 1 匹を c o n t r o l 群 (5 匹 ) ， HD 群 (6 匹〕に 分けて実験を行なった .HD 群には前述の方法で IHD を アノレブミンを用い行なった.

ARG による rCBF の測定法は S a k u r a d a ' l らの方法に 準じて行なった. 1 . 5  %halothane のマスク吸入麻酔下 にラットの大腿動静脈に血管ノレートを確保し，石膏ギプ スで、下半身を固定し，さらに金属性の固定台に接着テー プで固定した.約 1 時間後，麻酔から完全に覚醒させ，

覚醒状態の動脈血液カやスを測定した.完全覚醒後は下半 身固定のまま絶飲食で室内空気の自発呼吸を行なわせ，

血流量測定直前に Hct ，血液ガス， MABP の測定を行な った. IAP  C [ t 4 C J  ‑ i o d o a n t i p y r i n e ，  s p e c i t i c  a c t i v i t y  4 5

5 mC i / mmol; N

w England Nu c 1 e a r ，  B o s t o n ，  Ma ，  U  S . A.)の 50μCi を 1ml の蒸留水で希釈しそれをシリ

ンジポンプ (Mod

1Pump  2 2 ;   Harvard  Apparatus ，  i n c . ) を用いて約 l 分かけて大腿静脈より注入し，この間

4  ‑6 秒間隔で大腿動脈から約 0.01‑0.02ml の採血を 行なった.採血した動脈血から液体シンチレーションカ ウンターで 1AP の経時的動脈血中 R1 濃度を測定した.

1AP の投与完了と同時に 1ml の KCl を静注後断頭し，

すばやく脳を摘出し， ‑70

Cの液体フレオンで、凍結固定

を行なった.凍結した脳はクリオスタット ( B r i g h t 社 〉 で 20μm の連続切片を作製しカバーグラス上に取り，ホ

ットプレートで乾燥固定した. この組織を[ ¹⁴ C J スタン ダード (ARC‑146A;American R a d i o l a b e l e d   C h e m i .   c a l s ，  1 n c . ) とともに片面乳剤フィノレム (OM‑1 ， Kodak)  に 1 0 日間密着させ a u t o r a d i o g r a m を作製した.このフ ィ ル ム を 用 い MCID ( M i c r o  ‑Computer  1maging  D e v i c e ;  Imaging R e s e a r c h ，  1 n c . ，  Canada) で画像解析 を行ない，局所脳組織 R1 濃度を求めた.現像したフィル ムの隣接 3 切片の R1 濃度の平均および血中 R1 濃度の 推移から切片の各部位での rCBF を算出した.連続切片 のうち l枚を c r y s t a lv i o l e t で染色し大脳の解剖的構造 の確認を行った. c o n t r o l 群 ， HD 群とも大脳半球に皮質 3 カ所，基底核，問脳 3 カ所， 白質 2 カ所の計 8 カ所の 関心領域を設定し rCBF を算定した.統計処理には S t u . den t ' s  t ‑ t e s t を用いて，危険率 0 . 0 5 以下を有意差ありと 判定した.

3 . 虚血ラットにおける IHD の影響

1 )   中大脳動脈 (MCA) 閉塞モデノレにおける rCBF の ARG による測定

(1)実験計画

2 3 匹のラットを 4 群に分けて IHD 及び後述する方法 で MCA 閉塞を行なった.

第 1 群 [ 1 1 J  ( n

5)MCA の閉塞のみを行ない 4 時間後 に 1AP を注入して ARG による脳血流量の測定を行 なった.

第 2 群 [HDaJ  ( n  =  6 )   MCA の閉塞とその 3 時間後に IHD を行ない， MCA 閉塞の 4 時間後に 1AP を注入し て ARG による脳血流量の測定を行なった.

第 3 群 口 2 J( n

5 )MCA の閉塞のみを行ない 2 時間後 に 1AP を注入して ARG による脳血流量の測定を行な っ T

第 4 群 [HDbJ (n=7) IHD を行なった直後に MCA の 閉塞を行ない，その 2 時間後に 1AP を注入して ARG による脳血流量の測定を行なった.

IHD と ARG による rCBF の測定は前述の方法によっ て施行した .1AP の注入直前十こ Hct ，血液ガス， MABP  の測定を行なった. 4 群 と も 前 述 し た 大 脳 8 カ所に

c a u d a t e ，  g l o b u s  p a l l i d u s を加えて計 1 0 カ所の関心領域 を設け， rCBF を MCA 閉塞を行なった虚血側大脳半球 C I p s i l a t e r a l   s i d e )   ， そ の 反 対 側 の 非 虚 血 側 大 脳 半 球 ( C o n t r a l a t e r a l   s i d e ) に分けて算定した.統計処理には S t u d e n t ' s  t ‑ t e s t を用いて，危険率 0 . 0 5 以下を有意差あ

りと判定した.

( 2 )   MCA 閉塞モデノレの作製

Tamura 10) らの方法に準じて中大脳動脈の閉塞を行な った. 1 . 5%ha!othane マスク吸入麻酔下にラットを側臥 位に固定し，すべての操作は手術用顕微鏡下に行なった.

外限角と外眼角と外耳孔とのほぼ中央で頬骨弓を横切る ように皮膚切開をおき，側頭筋を切断し頬骨弓を露出し，

これをできるだけ広範囲に除去した.さらに側頭筋をわ け下顎骨の c o r o n o i dp r o c e s s に到達し，付着した筋を剥 離した後この突起を下顎骨から除去した.ついで筋を深 部にまで剥離し三叉神経第 3 枝に沿って側頭骨の底部に 達し，卵円孔と眼窟裂の中聞に歯科用ドリノレで直径約 2 m m の骨窓を作裂した.破践を注意深く切開し，まず黄

白色の喋索を確認し，それを横切る中大脳動脈本幹を露 出した.県索の部分でくも膜を切開し，中大脳動脈を b i p o ! e r  c o a g u ! a t o r で電気凝固をくわえてこれを閉塞，

切断した.オキシセノレにて髄液の漏出をふせぎ閉創した.

2 )   梗塞巣の組織学的検討

2 0 匹のラットを MCA の閉塞のみを行なった I 群 ( 1 0 匹〉と MCA の閉塞とその閉塞直前に IHD を施行した I I 群(1 0 匹〉に分けて実験を行なった.両群とも 3 6 時間 後に潅流固定した後，光顕標本を作製し梗塞巣の広がり を検討した.しかし， I I 群のうち 2 匹は MCA の閉塞操 作中に出血を生じたため今回の検討から除外した.

(1)光顕組織標本の作製

MCA 閉塞 3 6 時間後にエーテノレ麻酔下に開胸し経心 的潅流固定を行った.潅流液には FAM(40% f o r m a ! d e .   h y d e :  g ! a c i a !  a c e t i c  a c i d :  methano! ，  1 :   1 :   8 ) 1 1 ) を用 い，潅流圧は 130cm 水柱圧とした.脳を取り出した後，

FAM でさらに 4 8 時間浸透固定した.エタノーノレ系列で、

脱水，キシレンで置換した後，パラフィン包埋した.冠 状断面で 6μm 厚の切片を，前交連を通る断面とそれを 中心として吻側へ 0.5mm (尾状核の最も大きく現れる 断面)，尾側へ 0.5mm( 淡蒼球の最も大きく現れる断面〉

の合計 3 カ所の部位で作製した.ヘマトキシリン エオ ジンにて染色を施行し光顕的に梗塞巣の広がりを観察し た

( 2 )定量的画像解析

梗塞面積を定量的に検討するために，上記の方法で作 製した染色切片を Micro‑Computerlmaging D e v i c e を 用い画像解析を行なった.光顕的に確認した梗塞巣の面 積を皮質と基底核部に分けて求め，半球面積に対する百 分率として算定した.有意差検定には Studen t ' st ‑ t e s t   を用いた.

結 果

1.生理学的パラメーターの変動

生理学的パラメーターに関して，麻酔下で行なった L a s e r ‑ D o p p !

r 法および H ，法の値を Tab!

l に，完全 覚醒下で行なった ARG 法での値を Tab!

2 に示す，マ スク麻酔下では PaCO ，がやや高値であるが， HD の経過 中変動は無く一定であった. L a s e r ‑ D o p p ! e r 法では con t r o ! 値からの増加率を問題としているため，この PaCO ， の影響は少ないと考えられた. HHD 施行時に MABP の 上昇が予測されたが，ほとんど変動はなかった. IHD に おいては脱血時に一過性の血圧低下が認められたがアル ブミン注入後はすみやかに元の値に復し，実験中全経過 を通じて MABP の有意な変動は認めなかった.

2 . 希釈操作による Hct の変化 ( 1 )   HHD 

希 釈 操 作 直 前 と 終 了 直 後 に 測 定 し た Hct は 4 4 . 8 : t 3 . 5   (以下 m

n 士 SD) から 3 1 . 2 : t 3 . 2 へ有意な低下 ( P

<  0 . 0 0 1)を示した ( T a b ! e 1 ) .   ( 2 )   IHD 

希 釈 操 作 で 得 ら れ た 各 々 の 動 脈 血 を 用 い て 測 定 し た Hct は段階的に減少し， 1m! の IHD によって Hct は平 均 2 . 2 の 減 少 を 示 し た . 操 作 前 に 4 4 . 8 土 3 . 5 で あ っ た Hct が 7 回 の 希 釈 操 作 終 了 後 3 1 . 7 士 3 . 2 にまで直線的 に低下した ( F i g . 1 ) 希釈操作後も更に Hct は低下し，

最終的には操作終了後約 3 0 分で 2 9 . 5

3 . 0 に達し，以後 は定常状態になった.

ARG での rCBF の測定において， IHD を 行 な っ た HD 群 ， HDa 群 ， HDb 群の Hct は HD 後に 27.6‑30.4 の値を示し，これは HD をしなかった群に比して有意な 減少であった (p<O.OO 1 ) ( T a b ! e 2 ) .  

3 . 正常ラットにおける HHD の rCBF に及ぼす影響 希釈操作開始と同時に rCBF は大脳皮質および視床 ともに徐々に増加し，皮質に比して視床では上昇率が高 く HD 終了時〔開始後 6 0 分〉に 3 9 %，その 1 5 分後に 4 1

%の有意の上昇がみられた.これに対し皮質では開始 4 5 分に 1 2 %の増加がみられたのみで，あとは 1 0 %前後の 増加で経過した ( F i g . 2 ) .

4 . 正常ラットにおける IHD の rCBF に及ぼす影響 ( 1 )   LDF による視床の rCBF の測定

LDF による連続的な視床外側腹側核における rCBF の変動状況をみた ( F i g . 3 ) . 図において数字は 7 回行な った脱血およびアノレブミン注入の希釈操作を示す.一過 性の脳血流の増減はあるが， HD が進むにつれて血流量 は徐々に増加し，希釈操作終了後約 3 0 分で定常状態に達 した.

1 3 匹の動物で得られた結果を， c o n t r o ! 値に対する増

加率とじて百分率で表し F i g . 4 に示した.血流量は HD

Table  1 .   P h y s i o l o g i c a l  measurem

n t si n   t h e  a n e s t h e t i z

dr a t s   d u r i n g  h e m o d i l u t i o n  

Hemodilution 

B e f o r e   A f t e r   P  Hct(%)  4 4 . 8

3 . 5 3 1 . 2

3 . 2

0 . 0 0 1 B l o o d  Gas 

pH  7 . 3 7 5

0 . 0 2 7 7 . 3 3 7

0 . 0 4 5 NS  PaCO ，  5 1 .   9

3 . 3 5 3 . 6

5 . 3 NS  PaO ，  1 0 7 . 4

8 . 9 1 1 5 . 7

1 4 . 2 NS  MABP(mmHg)  9 6

3  1 0 1

6 NS 

MABP: m

ana r t

r i a lblood p r e s s u r e .   NS: n o t  s i g n i f i c a n t .   Values a r e  g i v

na s  mean

SD

Table 2 .   P h y s i o l o g i c a l  measurements i n  t h e  no n‑ i s c h e m i c  and i s c h e m i c  groups (awak 〉 巴 Non‑ischemic groups  I s c h e m i c  groups 

C o n t r o l   HD  I 1  HDa  HDb  (n=5)  (n=6)  ( n

5 ) (n=6)  ( n

5 ) (n=7) 

*  *  * 

Hct(%)  4 4 . 0

2 . 0 2 9 . 5

2 . 6 4 4 . 6

2 . 2 2 7 . 6

5 . 2 4 6 . 0

3 . 5 3 0 . 4

3 . 9 Bl o o d  Gas 

pH  7 . 4 1 4

0 . 0 7 7 . 4 3 4 : : . 1 : 0 . 0 3   7 . 4 0 4

0 . 0 6 7

3 8 2

0 . 0 2 7

3 8 5

O

0 2 7 . 4 0 1

O

0 5 PaCO ， (mmHg)  4 4 . 5

4 . 7 4 7 . 0

2 . 8 4 5

7

3 . 0 4 6 . 6

1

7 4 6 . 1

4 . 5 4 5 . 2

4 . 8 PaO ，  (mmHg)  1 0 7 . 4

8 . 9 1 1 5 . 7

1 4 . 2 1 0 5 . 6

2 2 . 4 1 2 0 . 6

9 . 0 1 0 9 . 0

1 4 . 3   1 1 7

7

2 2 . 5 MABP(mmHg)  9 6

3 1 0 1

6 1 0 0

5 9 9

6 1 0 5

7 9 8

8

V a l u

sa r e  means

S .D .  MABP  :  mean a r t e r i a l  b l o o d  p r e s s u r e .   I l '   I ，  :  a r t e r i a l  o c c 1 u s i o n  w i t h o u t  h e m o d i l u t i o n   HDa

h e m o d i l u t i o na f t e r  a r t e r i a l  o c c 1 u s i o n ，  HDb: h e m o d i l u t i o n  b e f o r e  a r t e r i a l  o c c 1 u s i o n .  

I

HDa :  M e a s u r e m e n t s  mad

4h o u r s  a f t e r  a r t e r i a l  o c c 1 u s i o n .   I "   HDb :  M e a s u r e m e n t s  mad

2h o u r s  a f t e r  a r t e r i a l   o c c 1 u s i o n  

*  d i f f e r e n t  f r o m  c o n t r o l  value(p<O.OO l )  

5 0  

A H v n H u  

U

渓)ゼ

'M UO H_句

E @

工

終了直後で 2 5 . 8

7 . 3 %，その後の最終的な定常状態で は 3 5 . 2 : t 8 . 6 %のいずれも有意な増加 (P<O.OO l)が認 められた.

( 2 )   H ，法による rCBF の測定

今回の実験に用いた 1 3 匹のラットのうち 1 0 匹におい て H ，法により HD 前後の rCBF の測定を行なった.

F i g . 5 に示すごとく HD 前に 8 7 . 3

2 5m 1 / 1 0 0  g/min で あったものが希釈操作終了直後には 1 0 5 . 0 士 2 5ml/100  g/ml へと 2 0 . 3 %の有意義な増加を認めた (P<O.O l ) . HD 後の H 2 法での増加率は LDF による測定結果に較 べて低かった.

( 3 )   ARG による rCBF の測定

2  3  4  5  6  7  _T~k3 に示すとうり 8 カ所の関心領域において

。

Volume o f   exchanged b l o o d   ( m . a )   F i g .   1 .   The s e q u e n t i a l  chang

so f  h e m a t o c r i t  ( H c t )  

d u r i n g   i s o v o l e m i c   h e m o d i l u t i o n ;   t h e   Hct  v a l u e s  g r a d u a l l y  d e c r e a s e d  i n  t h e  c o u r s

o f t h e  d i l u t i o n a l  p r o c e s s .   A f t e r  exchange o f  7  ml albumin  f o r   7  ml  blood ，  t h e   v a l u e s   d

c r e a s e dfrom 4 4 . 8  t o  3 1 . 7 ( p < 0 . 0 0 1 ) .  

rCBF を測定した. HD 群 は c o n t r o l 群に比して rCBF

の値は全ての領域で高く，特に大脳深部に高い部位が集

中してみられた.中でも視床で 3 9 . 2%(P<O.O l)，海馬

で 2 6 . 0% (P<0.05) の統計学的に有意な上昇が認めら

れた.線状体は 2 0 . 8 %の上昇であったが，有意差を持つ

には至らなかった.これに対して皮質の上昇率は 5‑10

%rC BF 

50 ‑ 1   IHemodilution(Albumin 40ml / k g )  

40 

30 

20 

1 0  

( 出 )

e T h a l a m u s   oCortex 

。 ₃₀  6 0  

Time(min) 

*P<O.05 

* * P < O . O l  

F i g .  2 .   R e g i o n a l  c

r e b r a lb l o o d  f l o w  ( r C B F )   a l t e r a t i o n s  i n   t h

t h a l a m u sand t h

p a r i

t a l c o r t

xmeasured by L a s e r ‑ D o p p l e r  f l o w m e t e r  d u r i n g  h y p e r v o l e m i c  h

m o d i l u t i o n .The  r e m a r k a b l e  e l e v a t i o n  o f  rCBF i n  t h e  t h a l a m u s  compared t o  t h e  c o r t e x  was d

mon.

s t r a t e d .  

? 一 : ← → ^J

6min 

?  一 一

‑ ‑ ‑ ‑ . ‑ r

一 一 一 一 時

F i g .  3 .   P a t t e r n  o f  rCBF a l t e r a t i o n s  i n  t h e  thalamus c o n t i n u o u s l y  m

a s u r e dby L a s e r  D o p p l e r  

f l o w m e t e r  d u r i n g  i n o v o l e m i c  hemodih

t i o n .Th

numbersi n d i c a t e  t h e  s e r i a l  h e m o d i l u  

t i o n .  

5 0  

ち 3 0

百里 L凹J. 

2 0  

O 

1 0  

2 

H e m o d i l u t i o n  ( N o .  o f   t i m e s )  

F i g

4 .R e g i o n a l  c e r e b r a l  b l o o d  f l o w  a l t e r a t i o n s  ( i n   p e r  c e n t  o f  c o n t r o l )  i n  t h e  t c a l a m u s  f o l l o w .   i n g  t h e  d i l u t i o n a l  p r o c e s s .   Op

nc i r c 1 e  i n d i .   c a t e s  t h

v a l u eo f  s t a b l e  s t a t e  

1 5 0  

c 

~ 1 0 0  

' O D  

o  o 

、 h

~

hL

由 ︒

5 0  

8 7 . 3 + 2 5   1 0 5 + 2 5   ( n = 1 0 )  

p く 0 . 0 1

。 Before  After  Hemodilution 

F i g .  5 .   R e g i o n a l  c e r e b r a l   f l o w   ( r C B F )   m

a s u r e d by  hydrogen  c 1 巴a r a n c e m e t h o d .   A f t e r   i s o v o l e m i c  h e m o d i l u t i o n  t h e  v a l u

o frCBF  i n c r e a s

ds i g n i f i c a n t n y .   Values a r e  m e a n ι 士 S D .  

%程度で，白質は両者の中間の値であった.視床，皮質 における測定結果は HHD に伴う rCBF の変化を LDF で連続測定した結果とよく一致していた ( P h o t o1 ， 2 ) .   5 . 虚血ラヅトにおける IDH の影響

( 1 )   ARG による rCBF の測定

1 0 ヵ 所 の 関 心 領 域 に お い て 得 ら れ た 測 定 結 果 を T a b l e 4 に示す. MCA の閉塞のみを行なった 1

1 ，群で は虚血側の MCA 潅流領の大脳皮質，尾状核，線状体で の rCBF は非虚血側の約 2 0 %の値を示し，著名な血流 量の低下が認められた ( P < 0 . 0 5 ) . 視床，淡蒼球では 8 0

‑90% の値であり，血流低下は大脳吻側により強く認め られた.その血流値は皮質において 1 ，群のほうが 1 ，群よ りも高く，尾状核，線状体では逆に 1 ，群のほうが高かっ た.皮質の血流値に関しては IHD を行なった HDa ， HDb 群においても，虚血単独群 0

1 ，)と比較して増加 傾向はなかった.虚血負荷後に IHD を行なった HDa 群 では非虚血側視床で 1 7 1 士 6 . 6 ( 以下 means

SEM ，単位 は m 1 / 1 0 0g/min) であり， 1 ，群の非虚血側視床の 1 4 8

3 4 に比して有意の増加を認めた (P<O . 0 5 ) .   これは虚血 操作をまったく加えない前述した正常 c o n t r o l 群と HD 群の視床の結果と一致していた.しかし，虚血側視床で

は有意の増加を認めなかった. これに対して虚血負荷前 に IHD を行なった HDb 群の虚血側尾状核での血流量 は 1 0 1

1 3 と 1 ，群尾状核の 8 6

1 4 に比して高値であり

(P<0.05) ，  IHD による血流の改善が生じていると考え られた. ( P h o t o  3 ，  4 )  

( 2 )組織学的所見および梗塞面積の測定

光顕による組織学的検索では ARG で測定した rCBF の低下領域に一致して MCA 潅流領域の大脳皮質，尾状 核を中心に梗塞巣が認められた.虚血変化の強い部分で は壌死のため組織の脱落を生じ，細胞骨格の残っている 部位でも核の p y k n o s i s ，細胞骨格の残っている部位でも 核の p y k n o s i s ，細胞質の空胞化がみられた.梗塞巣の外 縁ではマクロファージの浸潤がみられ，正常部との区別 は容易で、あった.梗塞面積は大脳半球面積に対する百分 率であらわしその結果を T a b l e . 5 に示す. IHD を虚血 前に行なった I I 群は虚血のみを加えた I 群に比して梗 塞面積は小さい傾向を示したが有意差には至らなかった.

しかし，皮質と基底核部に分けて検討した場合，尾状核 を中心とした基底核部で、は有意な梗塞面積の縮少効果を 示した (P<0.05) ( P h o t o  5 ) .  

考 察

近年， HD に伴う脳血流の変動に関して多くの知見が

かさねられている川.これらの報告と今回の実験結果を

Table 3 .   Regional c e r e b r a l  blood flow (m!/100g/min) i n  non‑ischemic groups  S t r u c t u r e   C o n t r o l   HD  % d i f f e r e n c *  e   P 

(n=5)  (n=6) 

F r o n t a l  c o r t e x   1 6 7 : t 7 . 5   1 7 4 : t 1 1   4 . 2   NS  S e n s o r i m o t o r  c o r t e x   1 8 5

1 3 2 0 5 : t 1 3   1 0 . 8   NS  P a r i e t a l  c o r t e x .   1 6 l : t 4 . 3   1 7 2 : t 8 . 2   6 . 8   NS  Thalamus  1 3 0

3 . 8 1 8 l : t 1 4   3 9 . 2  

0 . 0 1 Hippocampus  9 2

5 . 1 1 1 6

4 . 5 2 6 . 0   <0.05  Caudoputamen  1 2 5 : t 2 7   1 5 1

1 2 2 0 . 8   NS  C o r p u s  c a l l o s u m   3 9

3 . 3 4 5

2 . 3 1 5 . 4   NS  1 n t e r n a l  c a p s u l e   4 3

9 . 3 5 0 : t 5 . 3   1 7 . 0   NS  V a l u e s  a r e  means : t SEM

HD:  h e m o d i l u t i o n ，  NS: n o t  s i g n i f i c a n t .   *  A l l  v a l u e s  i n c r e a s e d  

Table 4 .   Regional CBF(m!/100g/min)after oc c 1 u s i o n  o f  t h e  l e f t  MCA  with o r  without h e m o d i l u t i o n  

1 ，  HDa  1 2  HDb 

~=~ ~=ID ~=~ ~=の

S t r u c t u r e   F r o n t a l  c o r t e x   S e n s o r i m o t e r  c o r t e x   P a r i e

1c o r t e x   Thalamus 

I p s i l a t e r a l  C o n t r a l a t e r a l   I p s i l a t e r a l  C o n t r a l a t e r a l   I p s i l a t e r a l  C o n t r a l a t e r a l   I p s i l a t e r a l  C o n t r a l a t e r a l   4 1 : t 2 0 *   1 6 1 : t 3 6   2 7 : t 4 . 7

1 7 7 : t 1 5 3 2

1 1 1 7 5

1 5 3 4

6 . 3 * 1 8 0 : t 2 2   4 9 : t 2 8 *   1 9 2 : t 5 1   3 9

9 . 3 * 1 9 6 : t 2 2   3 0 : t 1γ18 7 : t   1 5   4 0 : t 1 0

1 8 9 : t 1 2 5 0

1 8 * 1 7 3 : t 4 1   4 6 : t 7 . 0 *   1 9 2

8 . 7 3 7

9 . 9 * 1 7 4

1 4 4 6

8 . 4 * 1 8 8 : t 1 3   1 2 1

2 4 1 4 8 : t 3 4   1 3 3 : t 6 . 1 *   1 7 1

6 . 6 1 5 l : t 9 . 0   1 6 8 : t 2 . 6   1 4 7 : t 1 1

1 8 3 : t 6 . 3 C a u d a t e  

Hippocampus  Caudoputamen 

5 0

2 3 * 1 0 4

2 8 5 9 : t 9 . 3 *   1 3 2 : t 2 0   8 6 : t 1 4 *   1 3 4 : t 1 7   1 0 1 : t 1 3   1 4 4

9 . 5 9 0 : t 1 8  9 7 : t 1 5   1 0 5 i : 1 3   1 0 4

2 1 8 5

5 . 7 8 5 士 4 . 7 8 6

4 . 5 8 1

3 . 4 6 5

2 7 * 1 1 2

2 1 5 2 : t 1 4 *   1 1 1 : t 1 8   8 4 : t 1 . 6 *   1 2 4 : t 5 . 3   8 8 : t 1 4 *   1 3 l : t 1 2   G l o b u s  pa l 1 i d u s  

C o r p u s  c a l l o s u m  

5 6 : t 1 6 *   8 0 : t 1 5   4 6

1 2 本 8 8

1 5 7 8

8 . 8 * 9 1

9 . 7 7 9 : t 4 . 7   7 9

8 . 1 5 0

3 . 1 5 3

8 . 6 4 9

4 . 9 4 6

6 . 5 4 8 : t 4 . 5   5 4 : t 5 . 8   4 9 : t 1 . 5  4 6 : t 1 . 7  1 n t e r n a l  c a p s

l e 4 8 : t 7 . 7   5 3 : t 1 0   5 l : t 5 . 0   5 l : t 6 . 3   4 4 : t 3 . 3   4 6 : t 1 . 9  4 3 : t 2 . 7   4 4

2 . 6

V a l u e s  a r e  means : t SEM.  MCA: M i d d l e  c e r e b r a l  a r t e r y .   1 "   1 2

a r t e r i a lo c c 1 u s i o n  w i t h o u t  h e m o d i l u t i o n .   HDa :  h e m o d i l u t i o n  a f t e r  3  h o u r s  a f t e r  a r t e r i a l  o c c 1 u s i o n  

HDb :  h e m o d i l u t i o n  i m m e d i e t l y  b e f o r e  a r t e r i a l  o c c 1 u s i o n .   *  S i g n i g i c a n t l y  d i f f e r e n t  from c o n t r a l a t e r a l  s i d e   1 "  HDa: M

a s u r e m e n t smade 4  h o u r s  a f t e r  a r t

r i a lo c c 1 u s i o n

1 2 ， HDb :  Measurements made 2  h o u r s  a f t e r  a r t e r i a l   o c c 1 u s i o n .  

考察するにあたって注意せねばならない事は虚血条件下 に行なわれたものであるのか，非虚血下のものかを認識 することである.虚血条件下では HD という処理にくわ えて虚血侵襲後に生ずる様々な変化が rCBF に影響を 及ぼすために，これら条件下の実験結果を一括して比較 することはできない.まず，非虚血下で施行した HD の rCBF に対する影響を詳細に把握した上で虚血下におけ る影響を検討することが重要であると考えられる.

虚血侵襲のない正常脳における HD の影響に関する 報告な少ない. Thomas'3)ら Humphrey'4)らは， Hct の 高い多血症患者では正常者に比して脳皮質血流量が低下 しており，潟血して Hct を 5 0 台から 4 0 台へ下げること によって rCBF が上昇したと報告した. Maruyama3 ) ら は電磁血流計を用い Hctをきわめて低い値にまで段階 的に低下させた場合の脳血流の変化について検討した結 果 ， Hct 値の低下に伴って全脳血流量は指数関数的に増

Table 5 .   S i z e  o f  i n f a r c t  area i n  t h e  MCA  oc c 1 uded  r a t s  

1 n f a r c t  area(% o f  t h e  hemisphere)  Cortex  B a s a l  g a n g l i a  Total a r e a   Group 1  (n=10)  2 4 . 2

3 . 7 7 . 9 : t 1 . 4  3 2 . l : t 4 4   GroupII(n=8)  2 2 . 6 : t 3 . 1   3 . 8 : t 1 . 1 *   2 6 . 4

4 . 0

V a l u e s  a r e  means 士 SEM.MCA  :  m i d d l e  c e r e b r a l  a r t e r y   Group 1  :  MCA  o c c 1 u s i o n  wi 出 o u th e m o d i l u t i o n ，  Group I I   :  MCA  o c c 1 u s i o n  w i t h  h e m o d i l u t i o n  

* d i f f e r e n t  from g r o u p  1 ( p  <  0 . 0 5 )  

加すると報告した.しかし， Muizelaar 15)  は c r a n i a l  

window 法で得られた所見により正常脳には血液粘性に

対する a u t o r e g u l a t i o n が存在し，血液粘度の低下が代償

的な皮質の血管径の収縮をひきおこして rCBFを一定

に維持しているとして，正常脳に対する HD の効果に関

Photo 1 

a 

b 

C 

Photo  1 .   Autoradiograms o f  comonal s e c t i o n s  i n  a  normal 

r a t  b r a i n ;  a t  t h e  l e v e l  o f  t h e  c a u d a t e  n u c l e u s  ( a ) ， 

t h e  g l o b u s  p a l l i d u s ( b )   and t h

hippocampus( c )  . 

C e r e b r a l   b l o o d  f l o w   i n   b i l a t e r a l l y   s y m m e t r i c a l  

t h r o u g h o u t  t h e  b r a i n .  

Photo 2 

a 

b 

C 

Photo 2 .   C o l o r ‑ coded  autoradiograms  i n   a  normal  r a t  

b r a i n   ;  a t  t h e  l e v

1 o f  t h e  c a u d a t e  n u c l

u s ( a ) ， t h e  

g l o b u s  p a l l i d u s ( b )   and t h e  hippocampus(c) ，  t h e s e  

s e c t i o n s  a r

t h

samei n  photo  1 

b  Photo 3 

a 

C 

Photo 3 .   Autoradiograms  o f   t h e   r a t   b r a i n   o b t a i n e d   2 h r  

a f t e r  o c c 1 u s i o n  o f  t h e  m i d d l e  c e r e b r a l  a r t

r y ;a t  

t h e   l e v

1o f   t h e  c a u d a t e  nu c 1 e u s  ( a ) ，  t h e  g l o b u s  

p a l l i d u s ( b )   and  thehippocampus(c)

Marped

r e d u c t i o n s  i n   c e r e b r a l  b l o o d  f l o w  a r e  p r e s

n ti n  

t h

c o r t e xi p s i l a t e r a l  t o  t h e  o c c 1 ud

da r t e r y .  

Photo  4 

a 

b 

c 

Photo 4 .   Co l o r ‑ coded autoradiograms a f t e r   m i d d l e   c e r e b r a l  

a r t e r y   o c c l u s i o n ;   a t   t h

l e v e l o f   t h e   c a u d a t e  

n u c l e u s ( a ) ，  t h e   g l obus  p a l l i d u s ( b ) ，  and  t h e  

hippocampus(c) ，  t h e s e   s e c t i o n s  a r e  t h e   same i n  

p h o t o  3 

Photo 5 

a 

LDF  による微小循環動態の測定は 1 9 7 5 年 ， S t

r n ら 1 川とより皮膚血流の測定に使用されて以来，小腸，胃を 中心とした消化器各臓器，皮膚，筋などの血流の測定に 応用きれてきた 1 0 ) . その原理は生体に L a s e r 光を照射し た場合赤血球のような運動しているものから後方散乱し た光はドップラ一周波数偏移 ( D o p p l

r ‑ s h i f t ) を生ずる が，静止構造物からの散乱光は s h i f t を生じないという L a s e r 光の特性を応用したもので，両者の光の強度の比 から組織内運動赤血球密度が求められ，また s h i f t の大 きさは様々な方向に運動している各々の赤血球の流速に 比例するため， この時発生する周波数スベクトノレの広が りから平均赤血球流速が求められる. こうして得られた 赤血球密度と赤血球流速の積から血流量が導かれる.し かし， L a s e r 光に対する組織の吸収率，透過率が部位に よって異なるため，組織血流量の絶対値を求めることは 困難である， D i r n a g e l 叫 ら は LDF と a u t o r a d i o g r a p h y による rCBF の測定値を比較し，絶対値に関しては相関 はないが c o n t r o l 値に対する変化率にはきわめて高い相 関があると報告している.

視床における rCBF の増加の機序を考察する Las

r D o p p l e r 法は重要な示唆を与えてくれる Hct を低下さ せ Las

rD o p p l e r 法で rCBF を測定した場合，組織赤 血球密度の減少という器械の特性上の血流低下因子が存 在するはずである.それにもかかわらず測定値が有意に b  上昇したのは低下因子を上回る赤血球流速の飛躍的上昇 Photo  5

M i c r o s c o p i cf i n d i n g s  o f  t h e  r a t  b r a i n   が生じたためで、あると考えられる.また， Las

rD o p p l e r  

w i t h  m i d d l e  c e r e b r a l   a r t e r y   o c c l u

法による測定値が H ，法による測定値に比して同一部位 t i o n  with h

mod i 1 u i o n ( a ) and w i t h   の測定でありながら高い上昇を示したが，この相違は血 o u t  h e m o d i l u t i o n  ( b )  .  I t   i s   e a s y  t o  

d e t

c tt h e  b o r d e r  between i n f a r c t e d   液が赤血球と L 寸細胞成分および血援と L 、う液体成分の and n o n i n f a r c t e d  t i s s u

2 大成分から構成され，各々が独立した速度を持ち流動 しているという事 20) から説明される. L a s e r  D o p p l e r 法 して否定的な意見を述べている.今回行なった IHD は において測定しているのは，主に赤血球因子であり，こ Hct 値が約 3 0 となる中等度のものであるが，視床の れに対して H ，法では水素の移動の際に血竣因子がより rCBF は H ，法および L a s e rD o p p l e r 法ともに c o n t r o l 関与しており， この相違が測定値に影響していると考え

%の増加を示した. LDF による連続 られる.すなわち， HD に伴う血流速度の増加において 測定ではその時間的経過も捉える事ができた. HD 開始 赤血球流速の上昇が血媛流速の上昇より大きいため，

とほぼ同時に rCBF は漸増し始め， HD  終了時には L a s e r  D o p p l e r 法による局所脳血流値が H ，法のそれよ c o n t r o l 値に対して約 2 6 %の増加を示し， HD 操作終了 り高い値を示したものと考えられた.

後約 3 0 分で定常状態に達した.この 3 0 分間に Hct は約 HHD は粘性低下に加えて心拍出量を増加させ脳血流

2% の変動を示すにすぎないが，これに対し rCBF は 上昇に対して有利に作用する要素も多いが，頭蓋内圧の

c o n t r o l 値に対して約 1 0 %の上昇を示した.大血管系と 上昇と老年者に用いた際の心機能への負担が危慎される

脳局所微小循環系の聞には Hct の格差が存在する 1 6 ) と ので，最近はこれに代って IHD が臨床上用いられるこ

いわれており，この HD の終了から定常状態までの期間 とが多い凶.そこで HHD で得られる脳血流増加作用が

は，急速な HD に続いて起る血球と血援の再分布が微小 IHD でも得られるか否かを検討する目的で LDF と H ，

循環におよぶまでの時闘を意味していると思われる. 法により rCBF の変化を測定した. HD に伴なう視床で

の rCBF の上昇率は HHD において約 4 0 % ，   IHD では モデノレを使用した.ラットの MCA 閉塞モテソレは他のイ

%であり， HHD のほうが血流量の増加に関して ヌ，ネコのそデノレに比して大脳皮質，尾状核に比較的均 効果的であった。これらの HD の rCBF におよぼす影 ーな梗塞巣を作製することができ，かっ効率的にも新し 響の相違点を考察する時，両者と Hct の低下率はほぼ等 い治療法や薬剤の脳血流におよぼす作用，および梗塞に しく， HHD の施行時にも血圧上昇がみられなかった事 対する治療効果を検討する上に現時点では最も適してい 実より， HHD においては流動性の改善に加えて心拍出 ると考えられる.もう一つの問題点は虚血後二次的に生 量及び血管内血液容量の増加による血管壁の機械的な拡 ずる乳酸アシドーシス等の代謝性変化で、ある 2 5 ) .これら 張がラットのような小動物では特に顕著に生じたと推察 の変化に伴って末梢血管が拡張 L 脳血流は増加する.こ される.一方， IHD に伴う rCBF の増加は血液粘度の の虚血後の生体反応に起因する代謝性血流変化は虚血後 低下による流動性の改善が主要因と考えられるが， 時間をおって様々な程度に生ずるが， MCA 閉塞のみを行 Kummer ら 6 ) の指摘するような血液希釈に基づく酸素運 なった群とこれに HD を合せて施行した群聞で MCA 搬能力の低下に対する代償性血管拡張も要因として関与 閉塞から血流測定までの時聞を一定にすることによって，

しているかもしれない. この問題は解決し得ると考えた.

著者の実験結果では，いずれの方法で行なった測定に Wood 26) らは虚血を加えた犬において低分子デキスト よっても HD に伴って正常脳の rCBF は増加した.こ ランで HD を施行し， r a d i o i s o t o p e  washout t e c h n i q u e   の増加率は大脳各部で一定ではなく， LDF で測定した を用いて大脳皮質の rCBF の測定を行ない，特に虚血領 HHD に伴う rCBF の増加は大脳皮質では 1 0 %前後で 域に血流の増加が認められたとしている.一般に，実験 あったにもかかわらず視床では約 40% の有意の上昇を 的に血管を閉塞し虚血を加えた脳血管では a u t o r e g u l a ‑ 示した. IHD の際にも ARG での rCBF の測定で，ほ t i o n は消失しており，低下した脳血流を代償するために ぼ同様の結果が得られている.前頭葉および頭頂葉皮質 脳微小血管は最大限に拡張するが，その流速は遅く

%の増加であるのに対して視床では 3 9 . 2 s h a r e  r a t e も低い 2 7 ) .この様な虚血病態下では HD によ

%の増加を示した.すなわち，大脳深部で、は大脳皮質に る血液粘性の低下が血液の流動性を政善し rCBF の増 比して HD に伴う粘性低下による血流増加効果が顕著 加をもたらすと考えられている ²⁸⁾ 今回の実験で MCA であり， HD に対する rCBF の増加率には部位差が存在 閉塞 3 時間後に HD をくわえた群 (HDa 群〕で，虚血 すると結論づけられる.

%で これまでの HD の効果に関する報告は大脳皮質また あり，血流改善効果はみられない.しかし，虚血側の視 は全脳血流について評価したものが多く 21)22)2' ， > HD の 床，尾状核においては rCBF の上昇がみられている.こ 脳内各部の rCBF に対する影響の差異に注目したもの れは HD による血流改善効果が虚血後 3 時聞を経て広 は少ない.特に非虚血正常脳の大脳皮質と基底核におけ 範な高度の虚血の生じている部位ではほとんど認められ る rCBF の変化の差異を検討した報告は Tu 叫らの犬を ないことを示しており，これに対してその周辺部の視床，

用い IHD を行なった報告のみであった.この論文では， 尾状核などの虚血侵襲の軽微な問脳，基底核領域では効 非虚血側大脳半球の基底核および皮質における rCBF 果的であることを示唆しているものと考えられる.

変動を M i c r o s p h e r 巴法で測定しており c o n t r o l 群 虚血後の病理学的および生化学的変化の進んだ状態下 ( H c t ニ47)に比して HD 群 (Hct=30) の rCBF は皮質 ではなく，虚血侵襲時の HD の効果を検討するために虚 では 3 . 1 %，白質では 6 . 4 %の上昇にとどまったにもか 血直前に HD を行ない血流値の変化を測定した.一般に かわらず基底核では 20~22 %の上昇が認められたとし 虚血直後に最も虚血領域の血流値が低下し，その後徐々 ている.この HD の負荷の程度とそれに基づく基底核で に改善すると考えられている

ため，大脳皮質に限つて の血流上昇率は著者の実験結果ときわめて類似している. みれば HDb 群の虚血 2 時間後の血流値はし群の虚血 中小動物を用いた実験で虚血負荷を加えた脳における 4 時間後に測定した値よりイ尽く，また 1 2 群〔虚血単独 HD の影響を検討する場合には 2 つの問題点を考慮しな 群〉と比較しても改善傾向にはなかった.これに対して，

ければならない.まず第ーの問題点は動物の種差または 大脳基底核部の尾状核では HDb 群の血流値は虚血 2 時 個体差に基づく脳血管支配領域の差異である.つまり， 間後で 1 2 群に比して 1 7 . 4 %高く有意の改善を認めた.

これらの動物で一定の脳血管を閉塞したとしても，程度 前述したように非虚血正常脳の視床で HD 後，有意の血

ならびに範囲の均一な梗塞を得ることが困難であった. 流増加がもたらされるため，虚血側視床でも HD による

本実験においてはこれを解決すべくラット MCA 閉塞 血流回復効果が予測されたが今回の実験で、は有意差は認

められなかった.これは視床には MCA のみならず後大 脳動脈からも血流供給があり本来存在する血流分布の差 が HD の効果を上回っていたため有意差を生ずるに至 らなかったと考えられた.また，続いて行なった HD の 効果を梗塞巣の面積で評価した結果において，虚血前 HD 施行群の基底核部で梗塞面積が虚血前 HD 施行群 の基底核部で梗塞面積が虚血単独群と比較して縮小した ことを考え合せると，尾状核での rCBF の改善が梗塞の 抑制に有効で、あることを示している. HD の梗塞の抑制 作用および血流改善作用は，大脳半球全体を対象にして 検討する限り，個体差などの様々な要素の介在のために 不明瞭であるが，大脳基底核部だけに限局して評価をす れば今回提示したようにより明確になると考えられる.

HD が血流改善に関して皮質よりも大脳深部特に基底 核部に有効である理由について，著者は皮質と基底核部 の血管構築の差に起因すると考えている.脳の血管は脳 の表面に分布し分枝を繰り返しながら脳内へ穿入する皮 質枝と脳底部の動脈から直接細い枝として直ちに脳内へ 穿入する穿通校とに分けることができる叫皮質枝はお 互に豊富な吻合を持っているが，穿通校には副血行路が 乏しい. MCA の主幹部を閉塞した時，皮質枝には副血 行路からの血液供給がなされ，それで補いきれない領域 が虚血に陥る.これに対して血流量の低下した穿通枝に は吻合が少ないため，他の血流の保たれている穿通枝の 血流量を増加し，毛細血管のネットワークを利用した血 流の補充が行なわれる.穿通枝は本来細く経路が長いた め血管抵抗が高く，大量の血流増加の要求に答えること は困難である.しかし，粘性の低下により血液流動の効 率化が計られるなら，相当な程度にまで虚血領域への血 液補充が可能になると考えられる.今回 LDF による測 定結果で得られた大脳深部において HD に伴って赤血 球流速の増加が生ずるとの結論もこの機序を支持するも のと恩われる.

また，最近大脳各部の rCBF の差が各弁の部位の毛細 血管の分布密度に関係するとの報告がなされ，そのなか で大脳基底核部側副血行路としての l e p t o m e n i n g e a l   a n a s t o m o s i s を持たないため毛細血管の密度が高いと考 えられている 31)32) しかもこれらの血管のうち 10‑20 % 

は正常状態で開存せずに機能を果たしていないとされて いる 33) .このため基底核部の血管抵抗は高く，またこの部 の脳血流動態に及ぼす微小循環環境の影響は大きいと考 えられる.虚血に陥ると，この部ではほぼ 1 0 0 %の毛細 血管が開存するようになり，更にこれに HD による血液 粘性の低下が加わることによって rCBF は飛躍的に増 加しうるものと推察される.

虚血脳に対する保護効果を持つ薬剤には脳血管拡張剤，

脳循環改善剤等の脳の血流を増加させるもの，またノミノレ ピツレート，ニゾフェノン等の細胞代謝を抑制し効果を 現す脳保護剤，これら両者の特質を持った Ca 措抗剤な どが知られている. HD の主な作用はこれらの薬剤の作 用機序とは異なり血管の拡張を生じることなしに，血管 抵抗を減少させ微小循環の改善をもたらすことである.

その意味では赤血球変形能を高めるとされる p e n t o x y .   phy r i n e の作用に似ている.このような作用機序は概念 的には理解し得るが，実際上，動物実験で確認された部 分は少ない.虚血侵襲下の微小循環系の血行動態の評価 は困難であり，特に脳微小循環の hemorh

o l o g y には未 知の分野が多く残されている.

虚血領域が最終的に不可逆性変化にまで到達するのか 否か，すなわち梗塞となるのかを決定するのは，従来そ の虚血程度と虚血時間によるものと考えられていた叫.

しかし，近年の研究 35) で、は虚血侵襲後の代謝異常， Ca

メオスターシス，興奮性アミノ酸などの関与が強く提唱 されており，特に中等以下の虚血状態ではこの 2 次的代 謝異常が細胞の生死を決定するとまで考えられている.

従って HD による保護効果は単に虚血域の rCBF の増 加に伴う酸素およびブドウ糖の供給だけではなく，微小 循環系において虚血侵襲後に生成し細胞傷害をもたらす 代謝産物の洗い流しにも関与していると思われる.

臨床上用いられる脳梗塞急性期の治療法には様々なも のがあるが，いずれの方法も有効性に関して決定的な結 論は出されていない.そのため， HD も含めてその多く

は確かな実験的根拠のないまま古くより用いられてきた.

しかし，脳血流測定法の新しい技術の進歩が著しい今日，

さらに詳細な研究がなされ，基礎的事実にうらづけた脳 梗塞治療法が確立されることが期待される.

結 語

1.虚血及び非虚血状態のラットを用い HHD および IHD を施行し， L a s e r  Doppl

r 法 ， H ， 法 ， ARG 法に て大脳各部における rCBF の測定を行った.

2 . 非虚血状態で LDF を用いた連続測定の結果， Hct  の低下に伴い rCBF は段階的に 30‑40 %増加した.大 脳深部の c o n t r o l 値に対する上昇率は大脳皮質に比して 有意に高かった.この血流上昇には赤血球流速の増加が 特に関与すると考えられた.同時に測定した H ，法でも 2 0 . 3   %の rCBF の上昇を認めた. LDF の測定結果との 相違は測定標的因子が異なるためと考えられた.

3 .   ARG での測定において非虚血ラットでは IHDI こ

伴って視床，海馬において rCBF の増加がみられた.虚

血をくわえたラットで HD による血流改善効果は大脳 皮質ではほとんどみられなかった.しかし，虚血後 HD 群の虚血側の視床，尾状核で上昇傾向を示し，虚血前 HD 群の尾状核において有意の血流改善がみられた.また，

虚血前に HD を行なうことによって基底核部における 梗塞面積は有意に低下した.これらの HD の効果の部位 的差異は皮質と基底核部の血管構築の差に起因して生ず

ると考えられた.

4 .   HD の梗塞予防効果は高度の虚血のおよぶ大脳皮質 にはほとんど無効であり，比較的虚血侵襲の軽微な間脳，

基底核領域に有効であることが示唆された.

本論文の要旨は第 1 4 回日本脳卒中学会総会(1 9 8 9 ，東 京)，第 3 0 回日本神学会総会 ( 1 9 8 9 ，水戸)，第 4 8 回日 本脳神経外科学会総会 ( 1 9 8 9 ，盛岡)，第 l 回日本脳循環 代謝学会(1 9 8 9 ，東京〉において発表した.稿を終える にあたって終始御懇篤なる御指導御校閲を賜わった恩師 内海庄三郎教授に深甚のの謝意を捧げるとともに，御指 導，御校閲を賜わった救急医学教室宮本誠司教授に深謝 致します.更に御助言御指導頂いた京井喜久男助教授，

平松謙一郎博士に感謝致します.脳血流量測定に協力し て下さった森本かおる嬢に感謝いたします.

文 献

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phalogramand c

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s c r i p t i o no f  t e c h n i q u e  and e a r l y  n e u r o l o g i c a l   c o s e q u e n c e s   f o l l o w i n g   m i d d l e   c

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1 2 )   Heros ，  R .  C .  and Korosue ，  K .  :  H

m o d i l u t i o nf o r   c e r

b r a li s c h

m i a ; S t r o k e  2 3  :  3 1 ‑ 3 6 ，  1 9 8 8   1 3 )   Thomas ，  D .  J . ，  DuBoulay ，  G .  H. ，  M a r s h a l l ，  J . ， 

Pearnon ，  T .  C . ，  RossRusseU ，  R .  W. ，  Symon ，  L .   and Z i l k h a ，  E .  :  E f f e c t  o f  h e m a t o c r i t  on c e r e b r a l   b l o o d  f l o w  i n  man.  L a n c e t  2 4 :  9 4 1 ‑ 9 4 3 ，  1 9 7 7 .   1 4 )   Humphrey ，  P .  R .  D . ，  DuBoulay ，  G .  H. and Mar‑

s h a l l ，  J . :   C e r e b r a l  b l o o d  f l o w  and v i s c o s i t y  i n   r

l a t i v ep o l y c y t h e m i a .   L a n c e t  2 7  :  8 7 3 ‑ 8 7 6 ，  1 9 7 9   1 5 )   M u i z e l a a r ，  J .  P . ，  Wei E .  P . ，  Kontos ，  H. A. and 

Becker ，  D .  P .  :  C e r e b r a l  b l o o d  f l o w  i s   r e g u l a t

d by c h a n g e s  i n  b l o o d  p r e s s u r e  and i n  b l o o d  v i s c o s ‑ i t y  a l i k e .   S t r o k e  1 7 :  4 4 ‑ 4 8 ，  1 9 8 5  

1 6 )   Lammertsma ，  A .  A . ，  Brooks ，  D .  J . ，  Beaney ，  R .   P . ，  Turton ，  D .  R . ，  K e n s e t t ，  M. J . ，  Heather ，  J .   D . ， M

h a l l ， J .  and Jones ，  T . :  I n  v i v o  m e a s u r e ‑ ment  o f   r e g i o n a l   c e r e b r a l   ha

m a t o c r i t u s i n g   p o s i t r o n  e m i s s i o n  t o m o g r a p h y .  J .   C e r e b .   B l o o d   FlowM

t a b .4 :  3 1 7 ‑ 3 2 2 ，  1 9 8 4 .  

1 7 )   S t e r n ，  M. D .  :  I n  v i v o  e v a l u a t i o n  o f  m i c r o ‑ c i r c u ‑

l a t i o n  by c o h e r

n tl i g h t  s c a t t e r i n g .   N  a t u r e  2 5 4  : 

5 6 ‑ 5 8 ，  1 9 7 5 .