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厚生労働科学研究費補助金（難治性疾患等政策研究事業（難治性疾患政策研究事業）
（総合）総括研究報告書 ベーチェット病に関する調査研究
研究代表者 水木信久 横浜市立大学大学院医学研究科視覚器病態学 教授
研究要旨
本研究班ではベーチェット病（BD）の体系的な疾患概念の確立、疫学統計、また臨床症 状、治療法やその効果などに及ぶ臨床実態調査を行い、それに基づいた「診療ガイドライン」
の作成を主な目的としている。
疫学研究については、今までの膨大なデータを解析して、症状、病型、重症度の推移をま とめた。診断基準に関しては、国際基準に照らし合わせ、特殊型の診断基準を抜本的に改定 した。活動性指標や重症度分類に関しても再検討し小改訂した。新規および更新の両者にお いて、臨床調査個人票の改訂を行った。いずれも、以前よりも明確にわかりやすく改定され、
今後、BDに診断や患者情報の収集に役立つことが期待される。
診療ガイドライン作成ついては、眼病変および特殊型（腸管、血管、神経）ワーキンググ ループ（WG）を立ち上げ、また、心臓血管外科医や小児科医など研究メンバーに組み入れ て議論を重ねた。BD診療に携わっている各科の専門医が一堂に会し、Mindsの診療ガイラ イン作成の手引きに則って、Clinical Question（CQ）形式で作成した。170 個に上るCQ に対して、推奨文、推奨度、解説が記載されたベーチェット病診療ガイドライン2016（案）
を作成した。本ガイドラインを完成し、その後も定期的に改定することにより、up-to-date で実用性の高いガイドラインが提供され、BD診療の標準化が可能となる。
A. 研究目的
本研究班ではベーチェット病（BD）に関する疾 患概念の確立、疫学統計や、臨床症状、治療法やそ の効果などに及ぶ臨床実態調査を行い、それに基 づいた診療ガイドラインの作成を主な目的として いる。
B．研究方法 C．研究結果
1. ガイドライン作成のための研究体制の構築 平成26年度、本研究申請時は前任の石ヶ坪班の 構成メンバーをほぼそのまま引き継ぎ、眼科、リ ウマチ内科、皮膚科医に加え、基礎の免疫遺伝学 者も含まれていた。厚労省の方針が診療ガイドラ イン作成に特化した研究班であることが明確に示
されたのを受けて、基礎研究者を削減し、逐次臨 床医のメンバーを増員した。難治性炎症性腸管障 害に関する調査研究班との共同研究体制を石ヶ坪 -渡辺ラインより水木-鈴木ラインへ移行したのを はじめ、心臓血管外科医、小児科医など研究メン バーに組み入れた。（表1に3年間の主な研究班の 活動を示す。）
2. 疫学調査
1972 年の本研究班発足時から現在に至るまで 保存されている膨大な疫学データを解析し、BDの 病態（性比、発症年齢、病型、各症状、重症度、予 後など）の40年間の推移をまとめた。希少・難治 性疾患患者データベースの新しい患者登録システ
5 ムは、平成29年度の稼働を目指し準備中である。
現在は、本研究班で改訂した「新規臨床調査個人 票」を基に全例調査を行い、詳細なベーチェット 病データベースの構築を始めている。
3．厚労省のベーチェット病概要の改訂およびベー チェット病診断基準の改訂
（添付資料1、および添付ガイドライン2016（案）） これまで不明瞭であった特殊型BDの診断基準 を明確に改訂した。本改訂により特殊型BDの診 断は、『完全型または不全型の診断基準を満たす必 要がある』ということを明確に規定した。
4．重症度分類の改訂
（添付資料1、および添付ガイドライン2016（案）） 以前の重症度分類には死亡（重症度Ⅵ）も分類 されており、不適切であったため、小改訂した。ま た、神経ベーチェット病の病型分類（慢性進行型）
も重症度に反映、改訂した。
5．BD臨床調査個人票の改訂
（添付資料2および添付ガイドライン2016（案）） 従来の個人調査票は、表記の一貫性がなく、内 容が理解しにくい、記入がしづらい、などの問題 点があったため、本研究班では、記載や判定の利 便性、見やすさ、使いやすさ等を考慮して以下の ような改訂を行った。
① 診断基準に関する事項に いずれの時 期のものを用いても差し支えない とい う文言を追加し、医療者の混乱を招かな いようにした。
② 主症状と副症状を明確に記載し、主症
状は1〜4、副症状はa〜eの符号を冠し
てわかりやすく記載した。
③ 主症状の皮膚症状の欄に記載されてい た 参考所見：皮膚の被刺激性亢進 を 削除し、Bの検査所見の針反応の横に 皮 膚の被刺激性亢進 を併記するようにし
た。
④ 発症と経過の欄を作成し、 初回認定年 月 を追加した。また、以前の臨床調査 個人票にあった 生活状況（1. 就労 2.
就 学 3. 家 事労働 4. 在 宅療養 5.
入院 6. 入所） を復活した。
⑤ 精神神経症状の 体感失調 という文字 を 体幹失調 に訂正した。
⑥ 髄液検査の項目で、神経ベーチェット病 の診断基準となった 髄液IL-6濃度 の 記載欄を設けて数値を記載するように した。
⑦ 頭部MRI画像所見の高信号域に（T2強 調画像） と追加説明を記載した。
⑧ 鑑別診断の疾患の記載を整理し、記載の 整合性を図った。
⑨ 特殊型のカテゴリーで、特殊型の診断基 準を 完全型または不全型の基準を満た し と明瞭に記載した。
⑩ 症状の概要、経過、特記すべき事項など の欄を設け、新規申請の際は必須とした。
⑪ 治療その他の項目に関して （最近 1 年 以内の状況） と追加説明を記載して現 場の混乱を防いだ。また、 薬物療法の有 無 や 全身療法の有無 の欄を設け、
分かりやすく修正した。
⑫ 重症度分類に関する事項では、（直近 6 か月で最も悪い状態） と追加説明を記 載して、医療者の混乱を避けるようにし た。また、重症度分類としては不適切な 分類 Ⅵ 死亡 を削除した。
このように、医療サイドのみならず、患者サ イドからみても簡潔で分かりやすいように 大幅に改訂した。
6．Minds方式に則った診療ガイドラインの作成
（添付ガイドライン）
病型別診療ガイドラインに関しては、前任の
6 石ヶ坪班で、コンセンサスステートメントやガ イドライン雛型が作成されていた。しかしなが ら、今回、一般臨床医が現場ですぐに理解し実 践できる実用性の高いガイドラインの完成と、
その後の普及を目指して、Minds 診療ガイドラ インに準拠して作成した。診療上重要度の高い 医療行為について、エビデンスに基づく医療を、
益と害のバランスを考慮して、患者と医療者の 意思決定を支援するために最適と考える推奨を 提示することを目的とした。
各 CQ に対するフォーマルコンセンサスの形 成法（フォーマルな合意形成方法）は、当初
Delphi 法で用いることを検討していたが、エビ
デンスレベルの高い臨床試験や学術論文などが 少ないベーチェット病においては、round table
discussion による合意形成や同意度の検討が重
要 と 考 え ら れた た め 、Consensus Development
Conference に即した合意形成会議により行った。
すなわち、検討すべきCQ について、パネル 全体が参加する会議で、各パネルが互いに許容 可能な合意を作る義務を負わされて、文献検索・
文献レビュー、プレゼンテーション、全体会議 での議論を行い、それらの結果を経て推奨への 合意形成を得て終了とした。ただし、その後の 推奨に対する同意度の集計は、後日無記名の投 票にて行い、集計結果から平均値を算出し、推 奨度決定の参考材料とした。平成28年度は全体 の CQ の収集、推奨文とその解説の作成などは ほぼ完了し、全体の整合性を整えるため、統一 した文言や表記の確認を行った。現在までに約 170 個にわたるCQに対してベーチェット病診 療ガイドラインの草案が出来上がっている。今 後は推奨の強さや同意度を完成させていく。
本ガイドラインは、Minds 形式に則った実用 性の高いガイドラインであるため、BD専門医以 外でも適切に BD の診断と治療が施せるように なり、どの医療施設においても、全てのBD患者 が同レベルの診療が受けられる標準化医療が可
能となる。また、現状の患者に則した重症度分 類を明確にすることにより、患者の病勢の的確 な分類がなされ、病勢に適した医療費補助や生 活保護を段階的に規定することが可能となる。
7．海外の診断基準との比較、整合性
第16回、第17回国際ベーチェット病会議でト ルコ人およびイラン人のベーチェット病診断基準 と比較検討する会議の場を設けた。第7回日韓ベ ーチェット病合同会議では、日本と韓国で統一し た診断基準を制定することで合意し議論を重ねた。
8. 眼病変に対するIFX適応基準、離脱基準、およ び薬理動態に基づく治療計画を含めた適正治療指 針の整備（他の研究課題との連携）
IFX治療の一次無効例（不応例）、二次無効例（効 果減弱例）、投与時反応による不耐例患者において、
IFXの血中濃度およびIFXに対する中和抗体の有 無を解析、検討した。その結果、二次無効例では次 回IFX投与前の血中濃度（トラフ値）が低いこと が示唆された。また、投与時反応などのアレルギ ー症状が起きる患者においては、多くの症例で IFX の中和抗体が産生されていた。今後、さらに IFX 血中濃度や中和抗体のデータを収集、蓄積し ていき、IFX 治療の効果判定や患者の活動性との 相関を解析し、IFX 治療に関するガイドラインの 箇所は、随時最新のデータで改訂していきたい。
9．移行期医療、小児ベーチェット病診療ガイドラ インの作成開始
移行期医療としての小児ベーチェット病診断ガ イドラインは、大変重要な課題であるが、現在ま でに明確な基準は作成されていない。今回、本研 究班では、小児リウマチ医を班員に組み入れて、
小児ベーチェット病ガイドラインの作成に着手し た。また、小児患者に多い腸管型に関しては、ガイ ドライン作成メンバーには難治性炎症性腸管障害 に関する調査研究班より小児消化器医も参加して
7 もらい、ガイドラインの作成を進めている。
10．指定難病ICDコードの意見票（資料3）
ベーチェット病は筋骨格系結合織疾患として、
以前よりMに分類されていた。しかし、本病の病 態や症状の多様性が明らかになるにつれ、Mに分 類するのは無理があり、研究班で検討を行った。
その結果、ベーチェット病は炎症性の免疫異常で あり、消化器、神経、大血管という多様な臓器に症 状が出現する点で、D の免疫障害に独立して分類 した（D87）。さらに特記事項で、D87.0〜D87.8に 細分化することを提言した。
11. 診療拠点
ベーチェット病の診療においてはしばしば専門 的な知識や経験が要求される。本研究班では、
2008 年 よ り 独 自 の HP （ http://www- user.yokohama-cu.ac.jp/~behcet/）を立ちあげ、地 域別のベーチェット病診療医の情報を提供してい る。この情報は、厚生労働省が求める診療の拠点 化にも寄与すると考えており、実際に機能してい る。
12．患者への広報活動
先に上げた研究班HPを活用し、主要な情報を 提供するとともに患者相談の窓口としている。研 究班会議にはベーチェット病患者友の会から患者 さんも参加しており、毎回、患者相談会を併設し て行っている。また、研究班員も全国ベーチェッ ト病友の会や地域において活発に講演会や相談会 を行い、情報的提供を行っている。
D．考察 E．結論
今回、特殊型BDの診断基準を改訂し、重症 度分類や臨床調査個人票を改訂したことで、
BDの診断や経時的な患者数や病状（病型や重 症度）の推移などの把握が、以前より明確にで きるようになると考えられる。しかしながら、
経験的に本来は BD あろうと強く疑われる患 者が、症状が揃わないことにより、BD疑いと して診断から漏れてしまう可能性も危惧され る。今後これらの点についても改めて研究班 の中で議論していきたい。
本研究班の主要な目的である診療ガイドラ イン作成に関しては、研究班の全体会議でガ イドライン作成に関する方向性や指針の確認 修正を度々行い、各病型別の WGにおいて、
CQ、推奨度、解説の作成から、推奨の強さ、
同意度の決定に向けて議論されている。各CQ に対しては、文献のみならず、各班員の意見や 経験をもとに検討を重ね、班員以外の専門家 医師の意見も踏まえ、最終的には実際の臨床 現場で分かりやすく適切にかつ有効に活用で きるガイドラインの完成を目指していきたい。
また、近年、インフリキシマブ（IFX）によ る治療が難治性網膜ぶどう膜炎に加え、特殊 型（腸管、血管、神経）BDにおいても適応承 認された。また特殊型の腸管ベーチェット病 においては、以前よりアダリムマブ（ADA）が 承認されていたが、平成28年度には腸管症状 が無くても、眼症状のみでADAが使用可能と なったため、BDの治療や予後が今後ますます 飛躍的に変貌することが推測される。今後こ のような新薬の登場や、その治療経過（作用や 副作用、投与時反応、一次無効、二次無効など）
の蓄積と共に、ガイドラインも随時変更、更新 していく必要がある。しかしながら、依然とし て、IFXの一次無効例や二次無効例、また点滴 製剤（注射製剤）ゆえの投与時反応（アレルギ ー反応など）による不耐例の患者が少なから ず存在する。これらの患者の病態を正確に把 握し、適切な治療を施すことができるように なるためにも、IFXやADA治療の臨床データ の蓄積や解析、そしてそれらを基にしたBD診 療ガイドラインの作成は必要不可欠と考えら れる。
8 E. 健康危険情報
特になし
F. 研究発表 英文原著
1 Kaburaki T, Namba K, Sonoda K, Kezuka T, Keino H, Ito T, Kamoi K, Nakai K, Mizuki N, Ohguro N and the Ocular Behçet Disease Research Group of Japan. Behçet’s disease ocular attack score 24: Evaluation of ocular disease activity before and after initiation of infliximab. Jpn J Ophthalmology 58(2): 120- 130, 2014.
2 Nakasato H, Uemoto R, Meguro A, Kawagoe T, Hatano H, Mizuki N: Treatment of symptomatic inferior conjunctivochalasis by ligation. Acta Ophthalmol. 92(5): e411-412, 2014.
3 Nishide T, Hayakawa N, Shibuya E, Yagi Y, Mizuki N: Choroidal thickness is affected by many factors which may change the effect of ranibizumab: author's response. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 252(5): 849-850, 2014.
4 Nakasato H, Uemoto R, Isozaki M, Meguro A, Kawagoe T, Mizuki N: Trabeculotomy ab interno with internal limiting membrane forceps for open-angle glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 252(6): 977-982, 2014.
5 Takeuchi M, Kezuka T, Sugita S, Keino H, Namba K, Kaburaki T, Maruyama K, Nakai K, Hirooka K, Hori J, Ohguro N, Sonoda K, Mizuki N, Okada AA, Goto H, Mochizuki M: Evaluation of long-term efficacy and safety of infliximab treatment for uveitis in Behçet's disease: a multicenter study. Ophthalmology.
121(10): 1877-1884, 2014.
6 Bakir-Gungor B, Remmers EF, Meguro A, Mizuki N, Kastner DL, Gul A, Sezerman
OU: Identification of Possible Pathogenic Pathways in Behçet’s Disease Using Genome-wide Association Study Data from Two Different Populations. Eur J Hum Genet. 23(5): 678-687, 2014.
7 Li Q, Wojciechowski R, Simpson CL, Hysi PG, Verhoeven VJ, Ikram MK, Höhn R, Vitart V, Hewitt AW, Oexle K, Mäkelä KM, MacGregor S, Pirastu M, Fan Q, Cheng CY, St Pourcain B, McMahon G, Kemp JP, Northstone K, Rahi JS, Cumberland PM, Martin NG, Sanfilippo PG, Lu Y, Wang YX, Hayward C, Polašek O, Campbell H, Bencic G, Wright AF, Wedenoja J, Zeller T, Schillert A, Mirshahi A, Lackner K, Yip SP, Yap MK, Ried JS, Gieger C, Murgia F, Wilson JF, Fleck B, Yazar S, Vingerling JR, Hofman A, Uitterlinden A, Rivadeneira F, Amin N, Karssen L, Oostra BA, Zhou X, Teo YY, Tai ES, Vithana E, Barathi V, Zheng Y, Siantar RG, Neelam K, Shin Y, Lam J, Yonova-Doing E, Venturini C, Hosseini SM, Wong HS, Lehtimäki T, Kähönen M, Raitakari O, Timpson NJ, Evans DM, Khor CC, Aung T, Young TL, Mitchell P, Klein B, van Duijn CM, Meitinger T, Jonas JB, Baird PN, Mackey DA, Wong TY, Saw SM, Pärssinen O, Stambolian D, Hammond CJ, Klaver CC, Williams C, Paterson AD, Bailey-Wilson JE, Guggenheim JA; CREAM Consortium.
Genome-wide association study for refractive astigmatism reveals genetic co-determination with spherical equivalent refractive error: the CREAM consortium. Hum Genet 134(2): 131- 146, 2015.
8 Miyake M, Yamashiro K, Tabara Y, Suda K, Morooka S, Nakanishi H, Khor CC, Chen P, Qiao F, Nakata I, Akagi-Kurashige Y, Gotoh N, Tsujikawa A, Meguro A, Kusuhara S, Polasek O, Hayward C, Wright AF, Campbell H,
9 Richardson AJ, Schache M, Takeuchi M,
Mackey DA, Hewitt AW, Cuellar G, Shi Y, Huang L, Yang Z, Leung KH, Kao PY, Yap MK, Yip SP, Moriyama M, Ohno-Matsui K, Mizuki N, MacGregor S, Vitart V, Aung T, Saw SM, Tai ES, Wong TY, Cheng CY, Baird PN, Yamada R, Matsuda F; Nagahama Study Group.,
Yoshimura N: Identification of myopia- associated WNT7B polymorphisms provides insights into the mechanism underlying the development of myopia. Nature Commun 6:
6689. doi: 10.1038/ncomms7689, 2015.
9 Takase H, Okada AA, Goto H, Mizuki N, Namba K, Ohguro N, Sonoda K-H, Tomita M, Keino H, Kezuka T, Kubono R, Shibuya E, Takahashi H, Yanai R, Mochizuki M:
Development and Validation of New Diagnostic Criteria for Acute Retinal Necrosis. Jpn J Ophthalmol. 59(1): 14-20, 2015.
10 Bakir-Gungor B, Remmers EF, Meguro A, Mizuki N, Kastner DL, Gul A, Sezerman OU:
Reply to Stoimenis et al: Eur J Hum Genet.
23(10): 1280, 2015.
11 Tanaka J, Tanaka H, Mizuki N, Nomura E, Ito N, Nomura N, Yamane M, Hida T, Goshima Y, Hatano H, Nakagawa H.Semaphorin 3A controls allergic and inflammatory responses in experimental allergic conjunctivitis. Int J Ophthalmol. 8(1): 1-10, 2015.
12 Toyoda H, Miyagawa T, Koike A, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, Miyamoto M, Imai M, Fujimura Y, Tamura Y, Ikegami A, Wada Y, Moriya S, Furuya H, Takeuchi M, Kirino Y, Meguro A, Remmers EF, Kawamura Y, Otowa T, Miyashita A, Kashiwase K, Khor SS, Yamasaki M, Kuwano R, Sasaki T, Ishigooka J, Kuroda K, Kume K, Chiba S,
Yamada N, Okawa M, Hirata K, Mizuki N, Uchimura N, Shimizu T, Inoue Y, Honda Y, Mishima K, Honda M, Tokunaga K: A polymorphism in CCR1/CCR3 is associated with narcolepsy. Brain Behav Immun. 49: 148- 155, 2015.
13 Horie Y, Meguro A, Ohta T, Lee EB, Namba K, Mizuuchi K, Iwata D, Mizuki N, Ota M, Inoko H, Ishida S, Ohno S, Kitaichi N. HLA-B51 Carriers are Susceptible to Ocular Symptoms of Behçet Disease and the Association between the Two Becomes Stronger Towards the East Along the Silk Road: A Literature Survey Ocul Immunol Inflamm 8:1-4, 2016.
14 Fan Q, Verhoeven VJ, Wojciechowski R, Barathi VA, Hysi PG, Guggenheim JA, Höhn R, Vitart V, Khawaja AP, Yamashiro K, Hosseini SM, Lehtimäki T, Lu Y, Haller T, Xie J, Delcourt C, Pirastu M, Wedenoja J,
Gharahkhani P, Venturini C, Miyake M, Hewitt AW, Guo X, Mazur J, Huffman JE, Williams KM, Polasek O, Campbell H, Rudan I, Vatavuk Z, Wilson JF, Joshi PK, McMahon G, St Pourcain B, Evans DM, Simpson CL, Schwantes-An TH, Igo RP, Mirshahi A, Cougnard-Gregoire A, Bellenguez C, Blettner M, Raitakari O, Kähönen M, Seppala I, Zeller T, Meitinger T; Consortium for Refractive Error and Myopia., Ried JS, Gieger C, Portas L, van Leeuwen EM, Amin N, Uitterlinden AG, Rivadeneira F, Hofman A, Vingerling JR, Wang YX, Wang X, Tai-Hui Boh E, Ikram MK, Sabanayagam C, Gupta P, Tan V, Zhou L, Ho CE, Lim W, Beuerman RW, Siantar R, Tai ES, Vithana E, Mihailov E, Khor CC, Hayward C, Luben RN, Foster PJ, Klein BE, Klein R, Wong HS, Mitchell P, Metspalu A, Aung T, Young TL, He M, Pärssinen O, van Duijn CM, Jin Wang J,
10 Williams C, Jonas JB, Teo YY, Mackey DA,
Oexle K, Yoshimura N, Paterson AD, Pfeiffer N, Wong TY, Baird PN, Stambolian D, Wilson JE, Cheng CY, Hammond CJ, Klaver CC, Saw SM, Rahi JS, Korobelnik JF, Kemp JP, Timpson NJ, Smith GD, Craig JE, Burdon KP, Fogarty RD, Iyengar SK, Chew E, Janmahasatian S, Martin NG, MacGregor S, Xu L, Schache M, Nangia V, Panda-Jonas S, Wright AF, Fondran JR, Lass JH, Feng S, Zhao JH, Khaw KT, Wareham NJ, Rantanen T, Kaprio J, Pang CP, Chen LJ, Tam PO, Jhanji V, Young AL, Döring A, Raffel LJ, Cotch MF, Li X, Yip SP, Yap MK, Biino G, Vaccargiu S, Fossarello M, Fleck B, Yazar S, Tideman JW, Tedja M, Deangelis MM, Morrison M, Farrer L, Zhou X, Chen W, Mizuki N, Meguro A, Mäkelä KM: . Meta- analysis of gene-environment-wide association scans accounting for education level identifies additional loci for refractive error. Meta- analysis of gene-environment-wide association scans accounting for education level identifies additional loci for refractive error. Nature Commun 7: 11008. doi: 10.1038/ncomms11008, 2016.
15 Kanemaki N, Meguro A, Yamane T, Takeuchi M, Okada E, Iijima Y, Mizuki N:
Study of association of PAX6
polymorphisms with susceptibility to high myopia in a Japanese population. Clinical Ophthalmol, 9: 2005-2011, 2015.
16 Nishisako M, Meguro A, Nomura E, Yamane T, Takeuchi M, Ota M, Kashiwagi K, Mabuchi F, Iijima H, Kawase K, Yamamoto T, Nakamura M, Negi A, Sagara T, Nishida T, Inatani M, Tanihara H, Aihara M, Araie M, Fukuchi T, Abe H, Higashide T, Sugiyama K, Kanamoto T, Kiuchi Y, Iwase A, Chin S, Ohno S, Inoko H,
Mizuki N: SLC1A1 Gene Variants and Normal Tension Glaucoma: An Association Study.
Ophthalmic Genet. 15: 1-7, 2016. [Epub ahead of print]
17 Ogasawara M, Meguro A, Sakai T, Mizuki N, Takahashi T, Fujihara K, Tsuneoka H,
Shikishima KGenetic analysis of the aquaporin- 4 gene for anti-AQP4 antibody-positive neuromyelitis optica in a Japanese population.
Jpn J Ophthalmol 60(3): 198-205, 2016.
18 Higashi K, Meguro A, Takeuchi M, Kitaichi N, Namba K, Nakao K, Sakamoto T, Sakai T, Tsuneoka H, Okada AA, Takeda A, Fukuhara T, Mashimo H, Ohguro N, Oono S, Enaida H, Okinami S, Mizuki N: Investigation of
Association between IL10 Gene Polymorphisms and Vogt-Koyanagi-Harada Disease in a
Japanese Population. Ophthalmic Genet.
38(2):187-189, 2016.
19 Yoshino A, Polouliakh N, Meguro A, Takeuchi M, Kawagoe T, Mizuki N: Chum salmon egg extracts enduce upregulation of collagen type I and exert antioxidative effects on human dermal fibroblast cultures. Clin Interv Aging 11: 1159-1168, 2016.
20 Nakamura K, Miyano Kyohei, Tsuchida T, Meguro A, Mizuki N: Analysis of IL-17A gene polymorphism with the susceptibility of intestinal symptoms in patients with Behçet’s disease. J Dermatol 43(6): 708-9, 2016.
21 Levinson RD; Yung M; Meguro A; Ashouri E; Yu F; Mizuki N; Ohno S; Rajalingam R:
KIR and HLA genotypes implicated in reduced killer lymphocytes immunity are associated with Vogt-Koyanagi-Harada Disease. PLoS One 11(8): e0160392. doi:
10.1371/journal.pone.0160392, 2016.
22 Fan Q, Guo X, Tideman JW, Williams KM,
11 Yazar S, Hosseini SM, Howe LD, Pourcain BS, Evans DM, Timpson NJ, McMahon G, Hysi PG, Krapohl E, Wang YX, Jonas JB, Baird PN, Wang JJ, Cheng CY, Teo YY, Wong TY, Ding X, Wojciechowski R, Young TL, Pärssinen O, Oexle K, Pfeiffer N, Bailey-Wilson JE, Paterson AD, Klaver CC, Plomin R, Hammond CJ, Mackey DA, He M, Saw SM, Williams C, Guggenheim JA; CREAM Consortium:
Childhood gene-environment interactions and age-dependent effects of genetic variants associated with refractive error and myopia: The CREAM Consortium: Sci Rep 6: 25853. doi:
10.1038/srep25853, 2016.
23 Horie Y, Kitaichi N, Hijioka K, Sonoda K-H, Saishin Y, Kezuka T, Goto H, Takeuchi M, Nakamura S, Kimoto T, Shimakawa M, Kita M, Sugita S, Mochizuki M, Hori J, Iwata M, Shoji J, Fukuda M, Kaburaki T, Numaga J,
Kawashima H, Fukushima A, Joko T, Takai N, Ozawa Y, Meguro A, Mizuki N, Namba K, Ishida S, Ohno S: Ocular Behçet’s disease is less complicated with allergic disorders - a nationwide survey in Japan. Clin Exp Rheumatol 102(6): 111-114, 2016.
24 Okui S, Meguro A, Takeuchi M, Yamane T, Okada E, Iijima Y, Mizuki N: Analysis of association between the LUM rs3759223 variant and high myopia in a Japanese population. Clin Ophthalmol 31: 2157-2162, 2016.
25 Yamada R, Yabuki K, Nishide T, Okada E, Mizuki N: Retinal ganglion cell layer thinning followed by retinal nerve fiber layer thinning in patients with uveitis. J Clin Exp Immunol 37(3): 753-759, 2017.
26 Takeuchi M, Mizuki N, Meguro A, Ombrello MJ, Kirino Y, Satorius C, Le J, Blake M, Erer B, Kawagoe T, Ustek D, Tugal-Tutkun I, Seyahi E,
Ozyazgan Y, Sousa I, Davatchi F, Francisco V, Shahram F12, Abdollahi BS, Nadji A, Shafiee NM, Ghaderibarmi F, Ohno S, Ueda A, Ishigatsubo Y, Gadina M, Oliveira SA, Gül A, Kastner DL, Remmers EF. Dense genotyping of immune-related loci implicates host responses to microbial exposure in Behçet’s disease susceptibility. Nature Genet 49: 438-443, 2017.
27 Yamazoe K, Meguro A, Takeuchi M, Shibuya E, Ohno S, Mizuki N: Comprehensive analysis of the association between UBAC2 polymorphisms and Behçet’s disease in a Japanese population.
Sci Rep 7(1): 742, 2017.
28 Ishido T, Horita N, Takeuchi M, Kawagoe T, Shibuya E, Yamane T, Hayashi T, Meguro A, Ishido M, Minegishi K, Yoshimi R, Kirino Y, Kato S, Arimoto J, Takeno M, Kurosawa M, Kaneko T, Mizuki N: Clinical manifestations of Behçet’s disease depending on sex and age:
results from Japanese nationwide registration.
Rheumatology 2017, in press.
29 Hayashi T, Matsuzawa A, Yuda1 K, Shimizu1 T, Tsuchiya1 A, Mizuki N, Oyakawa I, Kato N:
Descemet’s membrane endothelial keratoplasty using ophthalmic viscoelastic devices,
submitted.
30 Ishido M, Horita N, Takeuchi M, Shibuya E, Ishido T, Kirino Y, Yoshimi R, Minegishi K, Ishigatsubo Y, Takeno M, Kaneko T, Mizuki N:
Symptoms, MRI findings, and laboratories of acute and chronic progressive parenchymal neuro-Behçet disease: meta-analysis. Submitted.
31 Suwa A, Horita N, Ishido T, Takeuchi M, Kawagoe T, Shibuya E, Yamane T, Hayashi T, Meguro A, Ishido M, Minegishi K, Yoshimi R, Kirino Y, Kato S, Arimoto J, Fukumoto T, Ishigatsubo Y, Kurosawa M, Kaneko T, Takeno M, Mizuki N: Ocular involvement is exclusive
12 with genital ulcer and skin lesion in the early phase of Behçet’s disease: results from a nationwide Japanese survey. Submitted.
32 Ishido M, Horita N, Takeuchi M, Shibuya E, Yamane T, Kawagoe T, Ishido T, Minegishi K, Yoshimi R, Kirino Y, Hirohata S, Ishigatsubo Y, Takeno M, Kaneko T, Mizuki N: Distinct clinical features between acute and chronic progressive parenchymal neuro-Behçet disease:
meta-analysis. Submitted.
33 Ishido T, Horita N, Takeuchi M, Ishido M, Kurosawa M, Mizuki N: Epidemiology of Behcet’s disease in Japan: Change in clinical manifestations from 1972 to 2013. Submitted.
34 Goto H, Zako M, Namba K, Hashida N, Kaburaki T, Miyazaki M, Sonoda K-H, Abe T, Mizuki N, Kamoi K, Brezin AP, Dick AD, Jaffe GJ, Nguyen QD, Inomata N, Kwatra NV, Camez A, Song AP, Kron M, Tari S, Ohno S:
Adalimumab in Patients with Active and Inactive, Non-Infectious Uveitis: Global Results from the VISUAL I and VISUAL II Trials.
Submitted.
35 Terao C, Yoshifuji H, Matsumura T, Naruse T, Ishii T, Nakaoka Y, Kirino Y, Matsuo K, Origuchi T, Shimizu M, Maejima Y, Amiya E, Tamura N, Kawaguchi T, Takahashi M, Setoh K, Ohmura K, Watanabe R, Horita T, Atsumi T, Matsukura M, Miyata T, Kochi Y, Ogimoto A, Yamamoto M, Takahashi H, Nakayamada S, Saito K, Kuwana M, Mizuki N, Tabara Y, Ueda A, Komuro I, Kimura A, Isobe M, Tsuneyo M, Matsuda F: Four novel susceptibility loci and an epistasis effect of LILRA3 and HLA-B52 provide biological insights of Takayasu arteritis.
Nature Genet, submitted.
和文原著
1 渋谷悦子、西出忠之、木村育子、中西美 紗子、早川夏貴、八木陽子、石原麻美、
中村聡、水木信久：硝子体生検時に眼内 灌流を行った検体の有用性．臨床眼科 68(4): 445-449, 2014
2 三上 裕子, 石原 麻美, 澁谷 悦子, 木村 育子, 東山 雄一, 飛鳥田 有里, 中村 聡, 水木 信久：ぶどう膜炎に多発性脳神経 麻痺を合併したサルコイドーシスの1 例．臨床眼科 68(4): 457-462, 2014.
3 中村 容子, 澁谷 悦子, 野村 英一, 野村 直子, 木村 育子, 飛鳥田 有里, 石原 麻 美, 中村 聡, 林 清文, 水木 信久：
Behcet病による続発緑内障に対しインフ
リキシマブ導入後に線維柱帯切除術を施 行した3症例．臨床眼科 68(4): 537-542, 2014.
4 小林 克栄, 澁谷 悦子, 木村 育子, 山根 敬浩, 水木 信久：両眼に虹彩ルベオーシ スが出現しステロイドパルス療法を施行 した原田病の1例．臨床眼科 68(5): 657- 660, 2014.
5 高阪 昌良, 石原 麻美, 木村 育子, 澁谷 悦子, 水木 信久：前立腺原発神経内分泌 癌に随伴した癌関連網膜症の1例．あた らしい眼科 31(3): 443-447, 2014.
6 曹 洋哲, 国分 沙帆, 竹内 聡, 水木 信 久：眼部帯状疱疹に続発した眼窩先端部 症候群が疑われた1例．あたらしい眼科 31(3): 453-458, 2014.
7 八木 陽子, 西出 忠之, 早川 夏貴, 木村 育子, 中西 美紗子, 澁谷 悦子, 野村 英 一, 水木 信久：両眼多焦点眼内レンズ挿 入眼に起きた片眼外傷性無虹彩症の1例.
Source： 臨床眼科 68(7): 989-992, 2014.
8 山田利律子，矢吹和朗，樋口亮太郎，西 出忠之，水木信久：悪性腫瘍者にみられ る網膜色素節細胞層の菲薄化．臨床眼科 68(7): 953-957, 2014.
9 野村 英一, 伊藤 典彦, 澁谷 悦子, 野村 直子, 安村 玲子, 武田 亜紀子, 国分 沙 帆, 深澤 みづほ, 遠藤 要子, 杉田 美由 紀, 水木 信久：赤外線画像により強膜弁
13
下のEx-PRESSフィルトレーションデバ
イスを観察した1例. あたらしい眼科 31(6): 909-912, 2014.
英文総説
1 Namba K, Goto H, Kaburaki T, Kitaichi N, Mizuki N, Asukata Y, Fujino Y, Meguro A, Sakamoto S, Shibuya E, Yokoi K, Ohno S: A major review: current aspects of ocular Behcet’s disease in Japan. Ocular Immunol Inflam 23 Suppl 1:S1-23, 2015.
和文総説
1 目黒 明, 水木信久：【ゲノムと網膜関連疾 患の関与を探る】 ぶどう膜炎(ベーチェッ ト病、サルコイドーシス、原田病)．Retina Medicine 3(1): 38-43, 2014.
2 竹内正樹, 水木信久：ベーチェット病の疾 患感受性遺伝子解析. リウマチ科 52(5):
541-547, 2014.
3 高橋寛二、岩崎琢也、岡本茂樹、栗本康夫、
庄司信行、高木均、高村浩、近間秦一郎、
林篤志、林孝雄、船津英陽、前田利根、水 木信久：談話室 日本眼科学会総集会プロ グラム委員会に対する評価委員会から．日 眼会誌119(3): 11-16, 2015.
4 水木信久：ベーチェット病による網膜ぶど う膜炎の治療．臨床のあゆみ 99: 7-8. 2015.
英文著書
1 Meguro A, Mizuki N, Gul A, Kitaichi N, Ohno S: Behcet's syndrome according to classical and population genetics. Behçet's syndrome: From pathogenesis to treatment of a rare disease, Series: Rare disease of the immune system, (Eds. Emmi L, Prisco), Springer, Oxford, pp25- 37, 2014.
和文著書
1 石ヶ坪良明、岳野光洋、桐野洋平、南場研一、
後藤浩、蕪城俊克、山根敬浩、渋谷悦子、水 木信久：ベーチェット病におけるインフリ キシマブ治療効果と薬理動態．厚生労働科 学研究（難治性疾患政策研究事業）ベーチェ ット病に関する調査研究平成26年度研究報 告集: 21-27 2014．
2 水木信久、山根敬浩：ベーチェット病診療ガ イドライン作成をめざして．厚生労働科学 研究（難治性疾患政策研究事業）ベーチェッ ト病に関する調査研究平成26年度研究報告 集: 75-76 2014．
3 岳野光洋、菊地弘敏、永渕裕子、廣畑俊成、
沢田哲治、石ヶ坪良明、水木信久、桑名正隆、
出口治子、須田昭子：血管型ベーチェット病 の診療ガイドライン作成に向けて．厚生労 働科学研究（難治性疾患政策研究事業）ベー チェット病に関する調査研究平成27年度研 究報告集: 38-49 2015．
4 黒澤美智子、中村晃一郎、石ヶ坪良明、岳野 光洋、水木信久：ベーチェット病診療ガイド ライン作成に向けて、臨床調査個人票新規 更新データで患者実態を示す．厚生労働科 学研究（難治性疾患政策研究事業）ベーチェ ット病に関する調査研究平成27年度研究報 告集: 52-58 2015．
5 渋谷悦子、水木信久、山根敬浩、河越龍方：
ベーチェット病診療ガイドラインの作成に あたって（眼病変を中心に）．厚生労働科学 研究（難治性疾患政策研究事業）ベーチェッ ト病に関する調査研究平成27年度研究報告 集: 76-78 2015．
6 水木信久監修：ベーチェット病の治療薬 レミケード．患者配布冊子．田辺三菱製薬制 作．pp1-22, 2016．
7 水木信久監修：非感染性ぶどう膜炎と診断 された方へ．患者配布冊子．アッヴィ合同会 社、エーザイ株式会社制作．2016．
14 8 日本眼炎症学会 TNF 阻害薬使用検討委員
会：非感染性ぶどう膜炎に対するTNF阻害 薬 使 用 指 針 お よ び 安 全 対 策 マ ニ ュ ア ル
（2016年度版）．日本眼炎症学会、厚労省ベ ーチェット病に関する調査研究班．pp1-31, 2016.
9 水木信久：ベーチェット病のお話．金沢医大 後援会橘会ニュース No45: 56-63, 2016
国際学会
1 Okada E, Mizuki N, Kawagoe T, Nakamura J, Takeuchi M, Yoshida M: The Large-Scale epidemiological study of the change in the number of prescription for single vision and the multifocal contact lenses - The results of comparative analysis of 8 years prospective research of approximately 180,000 eyes of Japanese subjects aged 40 years or older.
ARVO 2014 Annual Meeting, (Orland, Florida, USA), May, 2014.
5 Yoshida M, Mizuki N, Kawagoe T, Nakamura J, Takeuchi M, Okada E: The large-scale epidemiological study of change in the number of prescriptions of various contact lenses in Japan - The results of analysis of 8 years of prospective research of approximately 930,000 eyes of Japanese subjects. ARVO 2014 Annual Meeting, (Orland, Florida, USA), May, 2014.
6 Okada E, Mizuki N, Meguro A, Sakono T, Yoshida M: A thirteen year,large scale,follow-up study on the number of prescriptions of hard contact lenses in Japan.-The result of age group analysis of approximately 178,000 Japanese subjects eyes. ARVO 2016 Annual Meeting, (Seatle, USA), May, 2016.
7 Yoshida M, Mizuki N, Meguro A, Sakono T, Okada E: A fourteen year large scale follow-up study into distribution of astigmatic axis in
Japan. -The result of analysis of approximately 550,000 eyes of Japanese patients by spherical surface power. ARVO 2016 Annual Meeting, (Seatle, USA), May, 2016.
8 Remmers EF, Takeuchi M, Mizuki N, Meguro A, Ombrello MJ, Kirino Y, Satorius C, Le J, Blake M, Erer B, Kawagoe T, Ustek D, Tugal- Tutkun I, Seyahi E, Ozyazgan Y, Sousa I, Davatchi F, Francisco V, Shahram F, Abdollahi BS, Nadji A, Shafiee NM,
Ghaderibarmi F, Ohno S, Ueda A, Ishigatsubo Y, Gadina M, Oliveira SA, Gül A, Kastner DL:
Novel immune and inflammatory loci associated with Behçet’s disease. 9th International
Congress of familial Mediterranean fever and systemic auto inflammatory diseases.
(Acapulco, Northern Cyprus), May, 2017.
国際シンポジウム
1 Horie Y, Meguro A, Mizuki N, Ohno S: HLA- B51 and Behcet’s Disease – the possible roles of B51 in the pathogenesis of disease. 12th IOIS Congress (Valencia, Spain), February, 2014.
2 Mizuki N: Epidemiology and molecular genetics of Behcet’s disease. Recent advances in the etiopathogenesis and management of ocular Behcet’s disease.
34th World Ophthalmology Congress (WOC2014 Tokyo) (Tokyo, Japan), April, 2014.
3 Takeuchi M, Donoda K, Mizuki N, Kezuka T, Kaburaki T, Namba K:
Primary care for patients with uveitis (Lesrning form clinical cases). 34th World Ophthalmology Congress (WOC2014 Tokyo) (Tokyo, Japan), April, 2014.
4 Mizuki N: Genome-wide association study for Behcet’s disease. Plenary Session 2,
15 Genome-wide association study for
complex eye disease. Asia ARVO 2015 (Yokohama, Japan), February, 2015.
5 Mizuki N: Genome-wide association study for Behcet’s disease. Plenary Session 2, Genome-wide association study for complex eye disease. 17th Annual Meeting of Korean Society for Behcet’s Disease, 7th Korea-Japan Behcet’s Disease Joint Meeting (Seoul, Korea), October, 2016．
6 Mizuki N: Genome-wide association study for Behcet’s disease. Symposium
5/Behcet’s Disease, The 18th International Vasculitis & ANCA Workshop 2017
(Tokyo, Japan), March, 2017.
国内シンポジウム
1 水木信久：インフリキシマブの使用経験〜
早期導入の意義と導入基準について〜、ラ ンチョンセミナー9、フォーサム2014東京、
東京、2014年7月．
2 水木信久：診療科連携による脊椎関節炎の マネージメント．ぶどう膜炎の診断と治 療．シンポジウム10．第61回日本リウマ チ学会総会、福岡、2017年4月．
3 水木信久：近視の展望．近視の遺伝子解 析．シンポジウム1．第1回日本近視学会 総会、東京、2017年5月．
特別講演、招待講演
1 水木信久：注意すべき炎症性眼疾患．第 59回山陰眼科集談会、第91回鳥取大学眼 科研究会、鳥取、2014年5月．
2 水木信久：ベーチェット病の病態とイン フリキシマブ治療の実態．Behcet’s Disease Seminar、三重、2014年6月．
3 水木信久：注意すべき炎症性眼疾患．徳
島県眼科フォーラム、徳島、2015年6 月．
4 水木信久：注意すべき炎症性眼疾患．第 38回獨協医科大学眼科・栃木県眼科医会 合同講演会、栃木、2015年6月．
5 水木信久：注意すべき炎症性眼疾患．雪 明・新潟眼科フォーラム、新潟、2016年 2月．
6 水木信久：注意すべき炎症性眼疾患．三 重眼科アカデミー、三重、2016年5月．
7 水木信久：レミケードの有効な利用法を 多面的に考える．ランチョンセミナー3、
フォーサム2016東京、東京、2016年7 月．
8 水木信久：ベーチェット病の眼症状と最 新の治療法．ベーチェット病友の会神奈 川県支部講演．東京、2016年7月．
9 水木信久：注意すべき炎症性眼疾患．平 成29年横浜市眼科医会新年会、横浜、
2017年1月．
10 水木信久：ぶどう膜炎．ヒュミラ乾癬承 認7周年講演会．東京、2017年1月．
11 水木信久：非感染性ぶどう膜炎に対する TNF阻害薬の使い方．ヒュミラ適応追加 記念講演会．高知、2017年3月．
12 水木信久：非感染性ぶどう膜炎に対する TNF阻害薬の使い方．三重ぶどう膜炎学 術講演会、三重、2017年4月．
G．知的財産の出願・登録状況 特になし
16
17 添付資料1）
56 ベーチェット病
○ 概要
１．概要
口腔粘膜のアフタ性潰瘍、皮膚症状、眼のぶどう膜炎、外陰部潰瘍を主症状とし、急性炎症性発作を繰り 返すことを特徴とする。
２．原因
病因は未だ不明であるが、本病は特定の内的遺伝要因のもとに何らかの外的環境要因が作用して発症す る多因子疾患と考えられている。本病は人種を超えて HLA-B51 抗原と顕著に相関することが知られており、
本病の疾患感受性を規定している遺伝要因の少なくとも一つは、HLA-B51 対立遺伝子であると考えられる。
３． 症状 (1)主症状
ア 口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍
境界鮮明な浅い有痛性潰瘍で、口唇粘膜、頬粘膜、舌、さらに歯肉などの口腔粘膜に出現する。初発症 状のことが多く、再発を繰り返し、ほぼ必発である。
イ 皮膚症状
下腿に好発する結節性紅斑、皮下の血栓性静脈炎、顔面、頚部、背部などにみられる毛嚢炎様皮疹又 は痤瘡様皮疹など。
ウ 眼症状
両眼性に侵されるぶどう膜炎が主体。症状は再発性、発作性に生じ、結膜充血、眼痛、視力低下、視野 障害などをきたす。
エ 外陰部潰瘍
有痛性の境界鮮明なアフタ性潰瘍で、男性では陰嚢、陰茎、女性では大小陰唇に好発する。
(2)副症状
関節炎以外の副症状の出現頻度は多くないものの、特に腸管型、血管型、神経型ベーチェット病は生命 に脅威をもたらしうる警戒すべきものであり、特殊病型に分類されている。関節炎、副睾丸炎、消化器病変、
血管病変及び中枢神経病変がある。
消化器病変は典型的には回盲部潰瘍で、炎症性腸疾患との鑑別がしばしば問題になる。血管病変は動 静脈系、肺血管系に分布し、動脈瘤や静脈血栓をきたす。中枢神経病変は、髄膜炎、脳幹脳炎を発症する 急性型と、進行性の小脳症状や認知症などの精神症状をきたす慢性進行型に大別される。
４．治療法 (1)生活指導
齲歯予防などの口腔内ケア。疲労、ストレスの回避。
(2)薬物治療
①眼症状：軽度の前眼部発作時は副腎皮質ステロイドと散瞳薬の点眼を用いる。重度の前眼部発作時 には点眼治療に加え、副腎皮質ステロイドの結膜下注射を行う。網膜ぶどう膜炎型には水溶性ステロ イド、もしくはステロイド懸濁液の後部テノン囊下注射を行 う。またステロイドの全身投与を行 う場合も ある。眼発作が頻発する症例では、通常はコルヒチンの内服から開始し、効果不十分であればシクロ スポリンの内服への変更、またはインフリキシマブの点滴静注による治療を行う。副作用などのためシ クロスポリンの導入が難しい症例や、視機能障害が懸念される重症例には、インフリキシマブの早期
18 導入を行う。
②皮膚粘膜症状：口腔内アフタ性潰瘍、陰部潰瘍には副腎ステロイド局所軟膏、コルヒチンなどの内服。
③関節炎：コルヒチン、非ステロイド性消炎薬による対症療法。効果がない場合には、副腎皮質ステロイ ド投与。
④血管病変：副腎皮質ステロイドや免疫抑制薬を主体とするが、下半身の静脈血栓症を併発した場合に はワルファリンなどの抗凝固療法を併用する。難治性の場合はインフリキシマブを使用する。
⑤腸管病変：副腎皮質ステロイドとメサラジンなどを使用し、難治性の場合はアダリムマブやインフリキシ マブなどの TNF阻害薬を使用する。腸管穿孔、出血は手術適応。
⑥中枢神経病変：脳幹脳炎、髄膜炎などの急性期の炎症は副腎皮質ステロイド治療に反応し、改善する ことが多い。一方、精神症状、人格変化などを主体とした慢性進行型には、副腎皮質ステロイドは無効 で、メトトレキサートが生命予後を改善するため、メトトレキサート（関節リウマチと同様の用法用量）を 速やかに開始する。難治性の場合はインフリキシマブを使用する。
５．予後
眼症状や特殊病型がない場合は、一般に予後は悪くない。眼病変は、かつては中途失明に至る主要な 疾患のひとつであったが、インフリキシマブが使用されるようにより、大きく改善している。腸管型、血管型、
神経型に対しても TNF 阻害薬が保険適用となり、今後、これらの難治性病態の治療成績の向上が期待さ れる。
○ 要件の判定に必要な事項
１．患者数（平成26年度医療受給者証保持者数）
20,035人 ２．発病の機構
不明（遺伝素因と環境因子（外因）の関連が示唆されている）
３．効果的な治療方法 未確立
４．長期の療養
必要（各種臓器合併症を有する）
５．診断基準 あり
６．重症度分類
ベーチェット病の重症度基準を用いて、Ⅱ度以上を対象とする。
○ 情報提供元
難治性疾患政策研究事業 「ベーチェット病に関する調査研究」
研究代表者 横浜市立大学 教授 水木信久
19
＜診断基準＞
厚生労働省ベーチェット病診断基準 （2016年小改訂）
完全型、不全型及び特殊病変を対象とする。
1．主要項目 (1) 主症状
① 口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍
② 皮膚症状
(a) 結節性紅斑様皮疹 (b) 皮下の血栓性静脈炎 (c) 毛嚢炎様皮疹、痤瘡様皮疹
参考所見：皮膚の被刺激性亢進（針反応）
③眼症状
(a) 虹彩毛様体炎
(b) 網膜ぶどう膜炎（網脈絡膜炎）
(c) 以下の所見があれば(a) (b) に準じる
(a) (b) を経過したと思われる虹彩後癒着、水晶体上色素沈着、網脈絡膜萎縮、視神経萎縮、併発 白内障、続発緑内障、眼球癆
④外陰部潰瘍
(2) 副症状
① 変形や硬直を伴わない関節炎
② 副睾丸炎
③ 回盲部潰瘍で代表される消化器病変
④ 血管病変
⑤ 中等度以上の中枢神経病変
(3) 病型診断の基準
① 完全型:経過中に（1）主症状のうち４項目が出現したもの
② 不全型:
(a) 経過中に（1）主症状のうち3項目、あるいは（1）主症状のうち２項目と（2）副症状のうち２項目が出現した もの
(b) 経過中に定型的眼症状とその他の（1）主症状のうち１項目、あるいは（2）副症状のうち２項目が出現し たもの
③ 疑い:主症状の一部が出現するが、不全型の条件を満たさないもの、及び定型的な副症状が反復あるいは 増悪するもの
④ 特殊型：完全型又は不全型の基準を満たし、下のいずれかの病変を伴う場合を特殊型と定義し、以下のよ うに分類する。
(a) 腸管（型）ベーチェット病―内視鏡で病変部位を確認する。
(b) 血管（型）ベーチェット病―動脈瘤、動脈閉塞、深部静脈血栓症、肺塞栓のいずれかを確認する。
(c) 神経（型）ベーチェット病―髄膜炎、脳幹脳炎など急激な炎症性病態を呈する急性型と体幹失調、精神 症状が緩徐に進行する慢性進行型のいずれかを確認する。
2．検査所見
参考となる検査所見（必須ではない）
(1) 皮膚の針反応の陰・陽性
20〜22G の比較的太い注射針を用いること (2) 炎症反応
赤沈値の亢進、血清CRPの陽性化、末梢血白血球数の増加、補体価の上昇 (3) HLA-B51の陽性（約60％）、A26（約30％）。
20 (4) 病理所見
急性期の結節性紅斑様皮疹では、中隔性脂肪組織炎で、浸潤細胞は多核白血球と単核球である。初期 に多核球が多いが、単核球の浸潤が中心で、いわゆるリンパ球性血管炎の像をとる。全身的血管炎の可 能性を示唆する壊死性血管炎を伴うこともあるので、その有無をみる。
(5) 神経型の診断においては、髄液検査における細胞増多、IL-6増加、MRIの画像所見（フレア画像での高信 号域や脳幹の萎縮像） を参考とする。
３．参考事項
(1) 主症状、副症状とも、非典型例は取り上げない。
(2) 皮膚症状の(a) (b) (c) はいずれでも多発すれば1項目でもよく、眼症状も(a) (b) どちらでもよい。
(3) 眼症状について
虹彩毛様体炎、網膜ぶどう膜炎を経過したことが確実である虹彩後癒着、水晶体上色素沈着、網脈絡膜 萎縮、視神経萎縮、併発白内障、続発緑内障、眼球癆は主症状として取り上げてよいが、病変の由来が 不確実であれば参考所見とする。
(4) 副症状について
副症状には鑑別すべき対象疾患が非常に多いことに留意せねばならない（鑑別診断の項参照）。鑑別診 断が不十分な場合は参考所見とする。
(5) 炎症反応の全くないものは、ベーチェット病として疑わしい。また、ベーチェット病では補体価の高値を伴う ことが多いが、γグロブリンの著しい増量や、自己抗体陽性は、むしろ膠原病などを疑う。
(6) 主要鑑別対象疾患
(a) 粘膜、皮膚、眼を侵す疾患
多型滲出性紅斑、急性薬物中毒、Reiter病 (b) ベーチェット病の主症状の１つをもつ疾患
口腔粘膜症状 ： 慢性再発性アフタ症、Lipschutz陰部潰瘍
皮膚症状 ： 化膿性毛嚢炎、尋常性痤瘡、結 節性紅斑、遊走 性血栓性静脈炎、単発 性血栓性静脈 炎、Sweet病
眼症状 ：サルコイドーシス、細菌性および真菌性眼内炎、急性網膜壊死、サイトメガロウイルス網膜 炎、HTLV-1関連ぶどう膜炎、トキソプラズマ網膜炎、結核性ぶどう膜炎、梅毒性ぶどう膜 炎、ヘルペス性虹彩炎、糖尿病虹彩炎、HLA-B27関連ぶどう膜炎、仮面症候群
(c) ベーチェット病の主症状および副症状とまぎらわしい疾患
口腔粘膜症状：ヘルペス口唇・口内炎（単純ヘルペスウイルス1型感染症）
外陰部潰瘍 ：単純ヘルペスウイルス2 型感染症
結節性紅斑様皮疹：結節性紅斑、バザン硬結性紅斑、サルコイドーシス、Sweet病
関節炎症状 ：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症などの膠原病、痛風、乾癬性関節 症
消化器症状 ：急性虫垂炎、感染性腸炎、クローン病、薬剤性腸炎、腸結核 副睾丸炎 ：結核
血管系症状 ：高安動脈炎、Buerger病、動脈硬化性動脈瘤
中枢神経症状：感染症・アレルギー性の髄膜・脳・脊髄炎、全身性エリテマトーデス、脳・脊髄の腫 瘍、血管障害、梅毒、多発性硬化症、精神疾患、サルコイドーシス
21
＜重症度分類＞
Ⅱ度以上を医療費助成の対象とする。
ベーチェット病の重症度基準 Stage 内 容
Ⅰ 眼症状以外の主症状（口腔粘膜のアフタ性潰瘍、皮膚症状、外陰部潰瘍）のみられるも の
Ⅱ Stage Ⅰの症状に眼症状として虹彩毛様体炎が加わったもの Stage Ⅰの症状に関節炎や副睾丸炎が加わったもの
Ⅲ 網脈絡膜炎がみられるもの
Ⅳ
失明の可能性があるか、失明に至った網脈絡膜炎およびその他の眼合併症を有するも の
活動性、ないし重度の後遺症を残す特殊病型（腸管ベーチェット病、血管ベーチェット 病、神経ベーチェット病）である
Ⅴ 生命予後に危険のある特殊病型ベーチェット病である 慢性進行型神経ベーチェット病である
注 1 StageⅠ・Ⅱについては活動期（下記参照）病変が１年間以上みられなければ、固定期（寛 解）と判定するが、判定基準に合わなくなった場合には固定期からはずす。
2 失明とは、両眼の視力の和が 0.12 以下もしくは両眼の視野がそれぞれ 10 度以内のものをい う。
3 ぶどう膜炎、皮下血栓性静脈炎、結節性紅斑様皮疹、外陰部潰瘍（女性の性周期に連動した ものは除く）、関節炎症状、腸管潰瘍、進行性の中枢神経病変、進行性の血管病変、副睾丸炎 のいずれかがみられ、理学所見（眼科的診察所見を含む）あるいは検査所見（血清 CRP、血清 補体価、髄液所見、腸管内視鏡所見など）から炎症兆候が明らかなもの。
※診断基準及び重症度分類の適応における留意事項
１．病名診断に用いる臨床症状、検査所見等に関して、診断基準上に特段の規定がない場合には、いず れの時期のものを用いても差し支えない（ただし、当該疾病の経過を示す臨床症状等であって、確 認可能なものに限る）。
２．治療開始後における重症度分類については、適切な医学的管理の下で治療が行われている状態で、
直近６ヵ月間で最も悪い状態を医師が判断することとする。
３．なお、症状の程度が上記の重症度分類等で一定以上に該当しない者であるが、高額な医療を継続す ることが必要な者については、医療費助成の対象とする。
22 添付資料2）
臨床個人調査票
056 ベーチェット病
■ 基本情報
受給者番号
姓(漢字) 名(漢字) 姓(かな) 名(かな)
郵便番号 住所
生年月日 西暦 年 月 日 性別 1.男 2.女
出生市区町村
出生時氏名（変更のある場 合）
姓(漢字) 名(漢字) 姓(かな) 名(かな)
家族歴 1.あり 2.なし 3.不明
発症者続柄 1.父 2.母 3.子 4.同胞（男性） 5.同胞（女性） 6.祖父（父方）
7. 祖 母 （ 父 方 ） 8. 祖 父 （ 母 方 ） 9. 祖 母 （ 母 方 ） 10. い と こ 11. そ の 他 続 柄
（ ）
発症年月 西暦 年 月
社会保障 介護認定 1.要介護 2.要支援 3.なし 要介護度 1 2 3 4 5 生活状況
移動の程度 1.歩き回るのに問題はない 2.いくらか問題がある 3.寝たきりである
身の回りの管理 1.洗面や着替えに問題はない 2.いくらか問題がある 3. 自 分 で で きない
ふだんの活動 1.問題はない 2.いくらか問題がある 3.行うことができない 痛み／不快感 1.ない 2.中程度ある 3.ひどい
不安／ふさぎ込み 1.問題はない 2.中程度 3.ひどく不安あるいはふさぎ込んでい る
■ 診断基準に関する事項（いずれの時期のものを用いても差し支えない）
Ａ．症状 主症状
1.口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍 1.あり 2.なし 3.不明 2.皮膚症状
結節性紅斑様皮疹 1.あり 2.なし 3.不明 皮下の血栓性静脈炎 1.あり 2.なし 3.不明 毛嚢炎様皮疹，痤瘡様皮
疹
1.あり 2.なし 3.不明
3.眼症状
虹彩毛様体炎 1.あり 2.なし 3.不明 網膜ぶどう膜炎（網脈絡 1.あり 2.なし 3.不明
□新規 □更新
23 膜炎）
上記を経過した症状 虹彩後癒着，水晶体上色素沈着，網脈絡膜萎縮，視神経萎縮，併 発白内障，
続発緑内障，眼球癆
1.あり 2.なし 3.不明
4.外陰部潰瘍 1.あり 2.なし 3.不明
副症状 a.筋骨格症状
変形や硬直を伴わない関節炎 1.あり 2.なし 3.不明 b.腎・ 泌尿器症状
副睾丸炎 1.あり 2.なし 3.不明
c.消化器症状
回盲部潰瘍で代表される消化器病変 1.あり 2.なし 3.不明
内視鏡で確認できる消化器病変 1.あり 2.なし 3.不明 部位
d.心・循環器症状(血管病変) 1.あり 2.なし 3.不明
動脈瘤 1.あり 2.なし 3.不明 部位
動脈閉塞 1.あり 2.なし 3.不明 部位
深部静脈血栓症（皮下の血栓性静脈炎は含まない） 1.あり 2.なし 3.不明 部位
肺塞栓 1.あり 2.なし 3.不明 部位
e.精神・ 神経症状
中等度以上の中枢神経病変 1.あり 2.なし 3.不明 急性型 髄膜炎・脳幹脳炎など 1.あり 2.なし 3.不明 慢性進行型 体幹失調・精神症状など 1.あり 2.なし 3.不明 合併症 自由記載
Ｂ．検査所見
皮膚の針反応 被刺激 性亢進
1.あり 2.なし 3.不明
血液検査
白血球 /µl 末梢血白血球数の増加（＞10000/µl） 1.あり 2.なし 3.不明 赤沈 mm/hr 赤沈値の亢進 1.あり 2.なし 3.不明
CRP mg/dL CRP 陽性 1.あり 2.なし 3.不明
CH50 U/dL 正常値 U/dL 補体価の上昇（＞40 単位） 1.あり 2.なし 3.不明
HLA HLA‑B51 1.陽性 2.陰性 3.不明 HLA‑A26 1.陽性 2.陰性 3.不明 その他の HLA クラスⅠタイプ
結節性紅斑の生検組織 像
脂肪組織炎および血管病変 1.あり 2.なし 3.不明
髄液検査
24
髄液細胞数 /3μL 髄液 IL‑6 濃
度
pg/mL
頭部 MRI 画像所見 高信号域（T2 強調画 像）
1.あり 2.なし 3.不明 脳幹の萎縮像 1.あり 2.なし 3.不明
非発作時の視力
裸眼(右） 矯正(右）
裸眼(左） 矯正(左）
Ｃ．鑑別診断（新規）
以下の疾病を鑑別し、全て除外できる。除外できた疾病には☑を記入する。 1.全て除外可 2.除外不可 3.
不明 粘膜，皮膚，眼を侵す疾患 □1.多形滲出性紅斑 □2.急性薬物中毒 □ 3.Reiter 病 口腔粘膜症状をもつ疾患 □1.慢性再発性アフタ症 □2.Lipschutz 陰部潰瘍
皮膚症状をもつ疾患 □1.化膿性毛嚢炎 □2.尋常性痤瘡 □3.結節性紅斑 □4.遊走性血栓性静脈炎 □ 5.
単発性血栓性静脈炎 □6.Sweet 病
眼症状をもつ疾患 □1.サルコイドーシス □2.細菌性および真菌性眼内炎 □3.急性網膜壊死 □4.サイト メガロウイルス網膜炎 □5.HTLV‑1 関連ぶどう膜炎 □6.トキソプラズマ網膜炎 □7.結 核性ぶどう膜炎 □8.梅毒性ぶどう膜炎 □9.ヘルペス性虹彩炎 □10.糖尿病性虹彩炎
□11.HLA‑B27 関連ぶどう膜炎 □12.仮面症候群
口腔粘膜症状をもつ疾患 □1.ヘルペス口唇・口内炎（単純ヘルペスウイルス１型感染症）
外陰部潰瘍 □1.単純ヘルペスウイルス 2 型感染症
結節性紅斑様皮疹 □1.結節性紅斑 □2.バザン硬結性紅斑 □3.サルコイドーシス □4.Sweet 病 関節炎症状をもつ疾患 □1.関節リウマチ □2.全身性エリテマトーデス □3.強皮症などの膠原病 □4.痛風 □5.乾
癬性関節症
消化器症状をもつ疾患 □1.急性虫垂炎 □2.感染性腸炎 □3.クローン病 □4.薬剤性腸炎 □5.腸結核 副睾丸炎をもつ疾患 □1.結核
血管系症状をもつ疾患 □1.高安動脈炎 □2.Buerger 病 □3.動脈硬化性動脈瘤
中枢神経症状 □1.感染症・アレルギー性の髄膜・脳・脊髄炎 □2.全身性エリテマトーデス □3.脳・脊 髄の腫瘍 □4.血管障害 □5.梅毒 □6.多発性硬化症 □7.精神病 □8.サ ルコイドーシス
＜診断のカテゴリー＞
完全型：経過中に以下の主症状のうち４項目が出現したもの 1．該当 2．非該
当 不全型(a)：経過中に以下の主症状のうち３項目が出現したもの、あるいは 主症状のうち２項目と 以下の副症状のうち２項目が出現したもの
1．該当 2．非該
当
25
不全型(b)：経過中に主症状の 3. 眼症状とその他の項目のうち１項目、あるいは副症状のうち２項 目が出現したもの
1．該当 2．非該
当 疑い：主症状の一部が出現するが、不全型の条件を満たさないもの、及び定型的な副症状が反復あ るいは憎悪するもの
1．該当 2．非該
当
特殊型：完全型又は不全型の基準を満たし、下のいずれかの病変を伴う 1．該当 2．非該 当
（該当する項目に☑を記入する）
□腸管（型）：内視鏡で病変部位を確認
□血管（型）：動脈瘤、動脈閉塞、深部静脈血栓症、肺塞栓のいずれかを確認
□神経（型）：髄膜炎、脳幹脳炎など急激な炎症性病態を呈する急性型と体幹失調、精神症状が緩徐に進行する慢性進 行型のいずれかを確認
主症状 1.口腔粘膜の再発性アフタ性潰瘍 2.皮膚症状 3.眼症状 4.外陰部潰瘍
副症状 a.変形や硬直を伴わない関節炎 b.副睾丸炎 c.回盲部潰瘍で代表される消化器病変 d.血管病変 e.中等 度以上の中枢神経病変
症状の概要、経過、特記すべき事項など（新規申請の際は必須）
■ 発症と経過
初回認定年月 西暦 年 月
生活状況 1.就労 2. 就学 3.家事労働 4.在宅療養 5.入院 6.入所
■ 治療その他（最近 1 年の状況）
薬物療法の有無 1.あり 2.なし 3.不明
局所薬物療法 1.あり 2.なし 3.不明 全身薬物療法 1.あり 2.なし 3.不明 副腎皮質ステロイド薬 1.あり 2.なし 3.不明 プレドニゾロン換算最大量 mg/日 シクロスポリン 1.あり 2.なし 3.不明 インフリキシマブ 1.あり 2.なし 3.不明 アダリムマブ 1.あり 2.なし 3.不明 コルヒチン 1.あり 2.なし 3.不明 その他の薬剤 1.あり 2.なし 3.不明 薬剤名
その他の治療法（手術な ど）
1. あ り 2. な し 3. 不 明 治 療 法
（ ）
■ 重症度分類に関する事項（直近６ヶ月で最も悪い状態）（該当する番号に○をつける）
活動状態 1.活動期 2.非活動期 3.固定期
重症度 1.StageⅠ 2.StageⅡ 3.StageⅢ 4.StageⅣ 5.StageⅤ
