非糖尿病血液透析患者における末梢動脈疾患
（Peripheral Arterial Disease：PAD）の 新規発症に影響を及ぼす因子の探索的検討
1）富士吉田市立病院内科
2）昭和大学藤が丘病院腎臓内科
3）福島県立医科大学臨床研究イノベーションセンター
廣 瀬 真＊1，2） 長谷川 毅2，3）
小岩 文彦2） 吉村吾志夫2）
抄録：血液透析（Hemodialysis：HD）患者において末梢動脈疾患（Peripheral Arterial Disease：
PAD）は一般人口と同様に冠動脈疾患や脳卒中などと強く関連し，全死亡や冠血管死亡の強 力な予後因子になることが報告されている．われわれは非糖尿病 HD 患者において PAD の新 規発症と関連する因子を探索的に検討した．PAD の新規発症に関連する因子を調べるため，
後ろ向きコホート研究を行った．ベースラインの下肢動脈エコーで PAD を認めない単施設の 非糖尿病維持透析患者 106 人を対象とした．5 年後の下肢動脈エコーで PAD の有無を評価し，
PAD を認めるものを PAD 新規発症とした．年齢・性別・透析歴・喫煙歴・低 High Dense Lipoprotein （HDL）血症の有無・スタチン内服の有無の中から PAD の新規発症に寄与する因 子を探るため，ロジスティック回帰分析による多変量解析を用いて検討した．年齢・性別・透 析歴・喫煙歴・低 HDL 血症の有無・スタチン内服の有無などの因子と PAD の新規発症との 関連を多変量解析で検討したところ，低 HDL-cho 血症のみで有意な関連が認められた（Odds ratio 1.91，95％ confidence interval 1.11‑3.34， ＝ 0.02）．非糖尿病 HD 患者において低 HDL 血症は PAD の新規発症と関連する可能性を示唆した．
キーワード：末梢動脈疾患，High Dense Lipoprotein（HDL），血液透析（Hemodialysis：HD）
保存期の慢性腎臓病（Chronic Kidney Disease：
CKD）は Peripheral Arterial Disease（PAD）発症 の強力な予測因子であり1，2），hemodialysis（HD）
患者においても PAD の併発頻度が増すことが示さ れている3）．HD 患者を対象とした国際疫学研究で あるDialysis Outcomes and Practice Patterns Study
（DOPPS）の研究結果からは，研究の対象となった 全 HD 透析患者における PAD 合併率は，25.3％と 報告されており，PAD は HD 患者においてありふ れた疾患である4）．
PAD 合併血液透析患者は健康関連 QOL が PAD を合併していない患者に比べて低いことが示されて おり4），また血液透析患者において PAD は一般人 口と同様に冠動脈疾患や脳卒中などと強く関連し，
全死亡や冠血管死亡の強力な予後因子になることが 報告されている5）．
ま た，PAD の 重 症 病 型 で あ る 重 症 下 肢 虚 血
（Critical Limb Ischemia：CLI） 発 症 率 は，HD 患 者においては一般人口と比較して糖尿病非合併患者 で 82.6 倍，糖尿病合併患者では 481.4 倍にもなるこ とが報告されている6）．
米国の報告によれば，非外傷性下肢切断率は，透 析患者では非透析患者の 10 倍と高く，バイパス術 後成績も，1 年グラフト開存率，1 年救肢率，いず れも透析 PAD 患者は非透析 PAD 患者と比較し顕 著に劣ることが示されている．透析患者では動脈が 高度に石灰化した症例が多く，バイパス術を技術的 に困難にさせているうえ，組織治癒機転の遅延から 原 著
＊責任著者
バイパスグラフトが開存しているにもかかわらず切 断に至る症例も多い7）．また，CLI で下肢の大切断 に至った場合，透析患者の 1 年生存率は 51.9％，5 年生存率はわずか 14.4％である8）．
このように，透析患者は PAD を発症しやすく，
さらに CLI に至りやすい．また非透析患者に比べ てその治療も困難であるため切断に至ることが多 く，大切断に至った場合の生命予後は著しく不良で ある．
今回われわれは，非糖尿病血液透析患者において 年齢・性別・透析歴・喫煙歴・低 HDL 血症の有 無・スタチン内服の有無などの因子と PAD の新規 発症との関連について探索的に検討した．
研 究 方 法
本研究は過去起点コホート研究であり，単施設の 外来維持血液透析患者を対象として行った．
2006 年にクリニックで週 3 回（1 回 4 時間）維持 血液透析を行っていた外来患者 275 人（男性 179 人 , 女性 96 人）に対してベースライン下肢動脈エコー を実施し，下肢動脈エコーで PAD を認めた患者 73 名を除外した．ベースラインで PAD を認めなかっ た 202 人の患者のうち，転院・死亡・腎移植などで 5 年後の PAD の有無を評価し得なかった患者 71 人 を除いた 131 人のうち，糖尿病を合併している 25 人を除いた 106 人を対象とした．
すべての患者の統計資料（eg, 年齢・性別・透析 年数・喫煙・低 High Dense Lipoprotein （HDL）血 症の有無およびスタチン内服の有無）を集めてデー タセットを作成した．
低 HDL 血症カテゴリー化の定義：
「動脈硬化性疾患予防ガイドライン 2012」9）のカッ トオフ値である HDL40 mg/dl で 2 群に分け， HDL
≧ 40 mg/dl を正常 HDL 血症群 , HDL ＜ 40 mg/dl を低 HDL 血症群と定義した．
HDL：すべての患者の生化学検査については，
検査前の絶食の指示はしておらず，空腹時採血では ない．非透析日が 2 日間続いた後の血液透析開始直 前に採取した．
主要なアウトカム：
下肢動脈エコー；106 名の患者はすべて，同一の 施設の経験のある検査技師が AUSCON Sequoia
（Mochida Siemens Medical System Co., Tokyo,
Japan）を用いて下肢動脈エコーを行い，狭窄部と 中 枢 側 で 収 縮 期 最 高 血 流 速 度（peak systolic velocity：PSV）を測定し，収縮期最高血流速度比
（peak systolic velocity ratio：PSVR）≧ 2.0 を示す 狭 窄 を 認 め る も の を， 狭 窄 率 50 ％ 以 上 と 判 断
し10‑12），PAD ありと定義した．
ベースライン下肢動脈エコーで狭窄を認めず PAD なしと判定された患者が，5 年後の下肢動脈 エコーで狭窄を認めたものを PAD 新規発症と定義 した．
調整変数：それぞれの患者の，ベースラインにお ける年齢・性別・喫煙歴・スタチンの服用の有無・
HDL を調査し，調整変数とした．
統計解析：
連続変数に関しては平均値±標準偏差 , 名義変数 に関してはpercentageで表し記述統計解析を行った．
低 HDL 血症の有無に関しては 106 人の患者を動 脈硬化性疾患予防ガイドライン 2012 のカットオフ 値である HDL40 mg/dl で 2 群に分け，HDL ≧ 40 mg/dl を正常 HDL 群 , HDL ＜ 40 mg/dl を低 HDL 群と定義した．
5 年後の 2011 年に再度下肢動脈エコーを行って PAD の有無を確認した．
それぞれの因子についてロジスティック回帰を用 いた単変量および多変量解析を行い，オッズ比と 95％信頼区間を算出し，P＜0.05を有意と判定した．
全ての統計解析はJMP statistical package （version 8 for Windows；SAS Institute, Japan） を 用 い て 行った．
結 果
全体の患者背景については Table 1 に示した．
対象患者全体の患者背景は，年齢 57.2±12.4 歳，
男女比は男性 58 人，女性 48 人，透析歴は 12.6±8.1 年，喫煙率 51.9％，HDL-cho 48.2±15.3 mg/dl，ス タチン内服率 12.3％であった．
5 年後の下肢動脈エコーで PAD の新規発症が確 認された患者は対象患者 106 人中 22 人であった．
年齢・性別・透析歴・喫煙歴・低 HDL 血症の有 無・スタチン内服の有無の各因子が PAD の新規発 症と関連があるかを単変量で解析した Table 2 で は，年齢（OR 0.93，95％ CI 0.83‑0.98，P ＜ 0.01）
と低 HDL 血症（OR 2.22，95％ CI 1.36‑3.73，P ＜
0.01）において有意な関連が認められた．
同様に，年齢・性別・透析歴・喫煙歴・低 HDL 血症・スタチン内服の各因子が PAD の新規発症と 関連があるかを多変量で解析した Table 3 では，低 HDL 血症（OR 1.94，95％ CI 1.14‑3.39，P ＝ 0.017）
において有意な関連が認められた．
考 察
われわれは透析患者において PAD の新規発症に 関連がある因子を探索的に検討した．
単変量および多変量解析を行い，低 HDL 血症の みで有意な関連が見られた．
一般集団では低 HDL 血症と PAD の新規発症と の関連について示されているが13，14），その関連を血 液透析患者において調査した研究は非常に少ない．
本研究の結果は血液透析患者において低 HDL 血 症と PAD の新規発症との関連を示した数少ない知 見である．
本研究の長所としては，以下の3点が挙げられる．
まず 1 つ目は本研究の意義についてであるが，
【目的】の項でも述べたように，透析患者は PAD を発症しやすく，CLI を併発しやすく，非透析患者 に比べて治療も困難であるため切断に至ることが多 く，大切断に至った場合の生命予後は著しく不良で あるため，PAD の発症を予防することは透析患者 の QOL の改善・生命予後の改善に繋がるものと思 われる．したがって透析患者における PAD の新規 発症を予防することは切実な問題であり，透析患者 における PAD 新規発症に関連する新たなリスク因 子を調査する本研究は意義深いと思われる．
2 つ目は，本研究で糖尿病を合併した患者を除外 した影響についてであるが，Rajagopalan らによると，
DOPPS に参加した全透析患者において，糖尿病を 合併した場合の Adjusted OR は 3.50 と高く4），透析 患者においても糖尿病合併の有無は PAD の発症に 大きく影響する．本研究では糖尿病合併患者を除外 し，非糖尿病患者のみを対象としており，糖尿病に よる交絡がないため，PAD の発症に対する HDL の 影響をより正確に評価できるものと思われる．
3 つ目は，本研究の PAD の診断にドップラーエ コーを用いている点についてである．PAD の診断 については血管造影がゴールド・スタンダードであ るが，血管造影は侵襲的な検査であり，出血・仮性
動脈瘤・コレステロール塞栓症などの合併症があ る．したがって，PAD のスクリーニングには ABI を用いるのがスタンダードであり，過去に行われた 研究も ABI を用いた研究がほとんどである．
一般人口において，血管造影を比較対象にした ABI とドップラーエコーでの PAD の診断について，
ABI ＜ 0.9 を PAD とした時の感度は最大 95％ , 特 異度は 100％15），ドップラーエコーにて狭窄率＞
Table 1 全体の患者背景 全体
Age （years） 57.2±12.4
Sex （M/F） 58/48
HD Vintage （years） 12.6± 8.1
Smoking （％） 51.9
T-cho （mg/dl） 151.1±30.2
HDL-cho （mg/dl） 48.2±15.3
Statins （％） 12.3
T-cho, Total cholesterol
HDL-cho, High Dense Lipoprotein cholesterol
Table 2 PAD 新規発症と各因子の関係
（univariate Logistic regression analysis）
OR 95％ CI value
Age 1.07 1.03‑1.13 0.005
Sex 0.62 0.38‑1.00 0.057
HD Vintage 1.03 0.97‑1.09 0.359
Smoking 0.67 0.40‑1.08 0.106
hypoHDL 2.22 1.36‑3.73 ＜0.005
Statin 1.08 0.49‑2.07 0.83
Table 3 PAD 新規発症と各因子の関係
（multivariate Logistic regression analysis）
OR 95％ CI value
Age 1.05 1.00‑1.11 0.074
Sex 0.91 0.47‑1.80 0.788
HD Vintage 1.04 0.97‑1.11 0.296
Smoking 0.79 0.41‑1.52 0.477
hypoHDL 1.91 1.11‑3.34 0.020
Statin 0.97 0.41‑2.03 0.931
50％を PAD としたときの感度は 88％特異度は 96％である16）．
しかし，透析患者の場合，動脈の石灰化などによ り ABI を用いた PAD の診断は感度が低下すると 言われている．Okamoto らは，透析患者において Multi detector-Row Computed Tomography
（MDRCT）を比較対象とした PAD の診断におい て，ABI ＜ 0.9 を PAD とした場合の感度は 29.9％
に過ぎないと報告している17）．Ogata らは，透析患 者におけるドップラーエコーを比較対象とした PAD の診断において，ABI ＜ 0.9 を PAD とした場 合の感度は 49.0％に過ぎないと報告している5）． 血管造影をはじめ，造影 CT・造影 MR などを用 いた CTA・MRA では造影剤アレルギーの問題も あ り， 透 析 患 者 の 場 合 は 腎 性 全 身 性 線 維 症
（nephrogenicv systemic fibrosis：NSF）の危険が あるため，造影 MRA は禁忌とされている18，19）． 今回，われわれは合併症がなく安全で，比較的簡 便で安価であるドップラーエコーを用いて検査を 行った．
本研究の Limitation としては下記の 2 点が挙げ られる．
1 つ 目 は， 本 研 究 は 単 施 設 で の 研 究 で あ り selection bias が存在している可能性が考えられ，
一般化可能性は限定されるということである．
もう 1 つは，本研究は観察研究であり未測定もし くは測定出来ない要素については検討出来ていない ため，未知の交絡が残存し研究結果に影響がある可 能性があるということである．
本研究結果から血液透析患者において，低 HDL 血症と PAD の新規発症の関連が示唆された．
しかし，薬物療法や運動療法などの治療介入によ り血液透析患者においても一般集団と同様に低 HDL 血症を改善し得るか，また PAD の新規発症 を抑制することが可能であるかは不明であり，今後 さらなる研究が必要である．
利益相反
本研究に関し開示すべき利益相反はない．
文 献
1） Wattanakit K, Folsom AR, Selvin E, . Kid- ney function and risk of peripheral arterial dis- ease: results from the Atherosclerosis Risk in
Communities （ARIC） Study. . 2007;18:629‑636.
2） OʼHare AM, Vittinghoff E, Hsia J, . Renal insufficiency and the risk of lower extremity peripheral arterial disease: results from the Heart and Estrogen/Progestin Replacement
Study （HERS）. . 2004;15:
1046‑1051.
3） Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G, . Athero- sclerotic cardiovascular disease risks in chron- ic hemodialysis patients. . 2000;58:
353‑362.
4） Rajagopalan S, Dellegrottaglie S, Furniss AL, . Peripheral arterial disease in patients with end-stage renal disease: observations from the Dialysis Outcomes and Practice Pat- terns Study （DOPPS）. 2006;114:
1914‑1922.
5） Ogata, H, Kumata-Maeta C, Shishido K, . Detection of peripheral artery disease by du- plex ultrasonography among hemodialysis pa-
tients. . 2010;5:2199‑
2206.
6） El-Reshaid K, Madda JP, Al-Duwairi Q, . Progressive ischemic gangrene in dialysis pa- tients: a clinicopathological correlation.
. 1995;17:437‑447.
7） OʼHare A, Johansen K. Lower-extremity pe- ripheral arterial disease among patients with end-stage renal disease. . 2001;12:2838‑2847.
8） Aulivola B, Hile CN, Hamdan AD, . Major lower extremity amputation : outcome of a modern series. . 2004;139:395‑399.
9） Teramoto T, Sasaki J, Ishibashi S, . Execu- tive summary of the Japan Atherosclerosis So- ciety （JAS） guidelines for the diagnosis and prevention of atherosclerotic cardiovascular diseases in Japan-2012 version.
. 2013;20:517‑523. Erratum in:
. 2014;21:289.
10） Minar E, Ahmadi A, Koppensteiner R, . Comparison of effects of high-dose and low- dose aspirin on restenosis after femoropopliteal percutaneous transluminal angioplasty.
. 1995;91:2167‑2173.
11） Jager K, Ricketts HJ, Strandness DE. Duplex scanning for the evaluation of lower limb arte-
rial disease. In .
. St Louis, Mo: CV Mosby; 1985. pp619‑631.
12） Gerhard-Herman M, Gardin JM, Jaff M, . Guidelines for noninvasive vascular laboratory
testing: a report from the American Society of Echocardiography and the Society for Vascu- lar Medicine and Biology. . 2006;11:
183‑200.
13） Sanna G, Alesso D, Mediati M, . Prevalence of peripheral arterial disease in subjects with moderate cardiovascular risk: Italian results from the PANDORA study Data from PAN- DORA （Prevalence of peripheral Arterial dis- ease in subjects with moderate CVD risk, with No overt vascular Diseases nor Diabetes melli-
tus）. （Internet）. 2011;
11:59. （accessed 2013 Sep 30） http://www.
biomedcentral.com/articles/1471-2261-11-59 14） Pradhan AD, Shrivastava S, Cook NR, .
Symptomatic peripheral arterial disease in woman: nontraditional biomarkers of elevated risk. . 2008;117:823‑831.
15） Bernstein EF, Fronek A. Current status of noninvasive tests in the diagnosis of peripheral arterial disease. . 1982;62:
473‑487.
16） Collins R, Burch J, Cranny G, . Duplex ul- trasonography, magnetic resonance angiogra- phy, and computed tomography angiography for diagnosis and assessment of symptomatic, lower limb peripheral arterial disease: system- atic review. （Internet）. 2007;334:1257. （ac- cessed 2010 Apr 6） http://dx.doi.org/10.1136/
bmj.39217.473275.55
17） Okamoto K, Oka M, Maesato K, . Peripher- al arterial occlusive disease is more prevalent in patients with hemodialysis: comparison with the findings of multidetector-row computed to- mography. . 2006;48:269‑276.
18） Thomsen HS. Nephrogenic systemic fibrosis: a serious late adverse reaction to gadodiamide.
. 2006;16:2619‑2621.
19） Marckmann P, Skov L, Rossen K, . Nephro- genic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-enhanced magnetic resonance imaging. . 2006;17:2359‑2362.
EXPLORATORY INVESTIGATION OF FACTORS ASSOCIATED WITH NEW-ONSET PERIPHERAL ARTERIAL DISEASE （PAD） IN
NON-DIABETIC HEMODIALYSIS PATIENTS
Makoto HIROSE1，2）, Takeshi HASEGAWA2，3）, Fumihiko KOIWA2） and Ashio YOSHIMURA2）
1）Department of Internal Medicine, Fujiyoshida Municipal Hospital
2）Division of Nephrology, Department of Internal Medicine, Showa University Fujigaoka Hospital
3）Center for Innovative Research for Communities and Clinical Excellence, Fukushima Medical University
Abstract As in the general population, peripheral artery disease （PAD） is reported to be closely associated with the onset of coronary artery disease （CAD） or stroke in hemodialysis patients. PAD has been suggested to be a strong prognostic factor of all-cause and CAD-related deaths in this population.
We performed exploratory investigation of the factors associated with new-onset PAD in non-diabetic pa- tients on hemodialysis. In our retrospective cohort study to explore the factors related to new-onset PAD, 106 non-diabetic outpatients undergoing maintenance hemodialysis with no signs of PAD at base- line （as confirmed by duplex ultrasonography examination of the lower extremity arteries） at a single di- alysis unit were enrolled. Follow-up duplex ultrasonography examination of the lower extremity arteries was performed five years later to assess the presence or absence of PAD. Multivariate logistic regres- sion analyses were employed to investigate which of the following covariates are associated with new-on- set PAD: age, sex, smoking habit, hypo- High Dense Lipoprotein （HDL） cholesterolemia, and statin use.
Findings on multivariate logistic regression analyses, with adjustments for potential confounding vari- ables, demonstrated a significant relation between hypo-HDL cholesterolemia and new-onset PAD （odds ratio 1.91, 95％ CI 1.11‑3.34, ＝ 0.02）. The present study suggested a possible association between hypo- HDL cholesterolemia and new-onset PAD in patients on hemodialysis.
Key words: Peripheral Artery Disease （PAD）, High Dense Lipoprotein （HDL）, Hemodialysis （HD）
〔受付：12 月 22 日，2015，受理：1 月 14 日，2016〕
