原 著 頁
8
3
1
~839 昭和6
0
年9
月アミロイドーシスの病理学的研究
第
1
報
免疫組織化学および電子顕微鏡を用いた病型分類
ダ
回
日 一 曲 一 旦 東 京 女 子 医 科 大 学 第2病理学教室(主任‘梶田 昭教授〉充 康
( 受 付 昭 和6
0
年5
月1
5
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Pathological Study on the Systemic Amyloidosis
1.
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はじめに アミロイドーシスは最初に記載されてからすで に1
5
0
年に近L、1) その基礎および臨床にわたって 多くの研究が行なわれてきたが，今日でも未解明 の点が多く，とくにアミロイドタンパクの組成2) や形質細胞系3) マグロファージ系の役割4)などを 中心に研究者の関心を集める領域となってL、る. 器官を越えた沈着症の形をとるのが特徴であり， いわば一般病理学の主題として残されたもっとも 興味ある対象のーっといえよう.著者の所属する 教室では1
9
6
6
年から1
9
8
3
年までの聞に全身性アミ ロイドーシスの剖検7
例を経験した.本報では， これらの症例を中心に，免疫組織化学，超徴形態 学的検索を行なってえた若干の知見について報告 したい 材料および方法 第2病理学教室の剖検例 7例の臨床所見，諸臓 器重量の大要を表l，H
こ示す(A
群). この他に， 第1
病理学教室今井三喜教授の御好意によって検 索を許された8
例，中島病院牛山孝樹博士から御 提供頂いた1
例計9
例も，随時検討の対象とした(B
群〉が，以下断りない限り，A
群の7
例につい-831
ー表1 主要検索例c7例の臨床的な分類〉
Autopsy number Age Sex cPlraselsiifmiicnaatiroyn Associated disease Cause of death 2548 37 F Secondary amyloidosis Chronic thyroiditis Dyspnea
4719 66 F Secondary amyloidosis Rheumatoid arthritis Dyspnea 5250 58 F Secondary amyloidosis Rheumatoid arthritis General cachexia 6018 33 M Secondary amyloidosis Tuberculosis Pneumonia 7194 44 乱f Primary amyloidosis Multiple myeloma Heart failure 9300 63 F Awmiitthhyl myeloma Didos1s assoclated Cardiomyopathy Multiple myeloma H eart fail ure 9821 61 孔4 Primary amyloidosis none Heart failure
表2 7剖検例の諸臓器重量 wB〔eokidggy)h-t Organ weight(g) Hydrops(m]) Anuumtobpesry height (cm) Heart Lung Liver 2548 160 37 400 230/260 1015 4719 146 66 250 360/420 1130 5250 145 58 180 270/230 650 6018 161 33 400 • /900 1020 7194 156 44 360 520/820 880 9300 141 63 350 1020 9821 167 61 520 380/460 1200 Left/Right .: not recorded ての記載である. (1)各症例とも
HE
染 色 ， マ ッ ソ ン の ト リ ク ロ ー ム 染 色 ( 写 真 1 ) に よ っ て ア ミ ロ イ ド ー シ ス と 診 断 さ れ た も の で ， 沈 着 物 質 が ア ミ ロ イ ド で あ ることは， コンゴー赤， ダイロン・マルチ， トル イ ジ ン 青 ， チ オ フ ラ ビ ンT
染色〔写真2)
を施行， 偏 光 顕 微 鏡 お よ び 蛍 光 顕 徴 鏡 で 観 察 し て 確 認 し た. 1例(症例7)については，主要臓器片(肝， 牌 ， 腎 ， 心 〉 をg
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固定後，eopon
包 埋 し ， 超 徴 形 態 の 検 索 を 行 な い ， ア ミ ロ イ ド 細 線 維の構造を確認、，観察した(写真 3). (2)次 にWright
ら の 方 法 に 準 じ て 過 マ ン ガ ン 酸 カ リ ウ ム(KMnO.)
前処理後， コンゴー赤染色を行ない，KMnO.
に対するアミロイド感受性を調べ(表3
，) ま た 紫 外 可 視 透 過 測 光 顕 微 鏡(MMSP-TU
，オリ ン パ ス 〉 に よ る 吸 光 度 測 定 を 利 用 し ， 感 受 性 変 化 の 判 定 を 客 観 化 す る こ と を 試 み た.KMnO.
処 理 に よる電顕像の変化も，ノミラフィン切片からの再固 定 ， 薄 切 を 行 な っ て 全 例 で 検 討 し た .(3)次 に 抗AA
血清〔厚生省アミロイド研究班〉を用いて酵素 832 Pleural Spleen Kidney Adrel，
als Brain effusion Ascites 90 11/160 8 1100 1150/1750 1400 40 本/110 7 1180 70 80/80 5 Z前 180 80/60 24 1200 40 130/140 11 1280 600/800 110 150/160 10 1120 220 120/180 10 1170 590/1100 1300 表3 著者が行った過マンガン駿カリウム前処理法 の大要 1.パラフィンブロックを6μで薄切，3TCオーブンでl 昼夜乾燥後脱パラフィン. 2. 0.2%セロイジン溶液に浸漬，乾燥，水洗. 3. 5 %過マンガン酸カリウム水溶液および0.3%硫酸水溶 液に4分漫漬. 4. 1 %修酸水溶液で脱色，水洗. 5.ヘマトキシリン〔マイヤー〕液で核染色. 6.アノレカリ・コンコー赤染色. 7.無水アノレコーノレて、分別， キシローノレで、透徹，封入. 抗 体 法 間 接 法 に よ る 検 索 を 行 な い 比 較 検 討 し た . 研 究 結 果 お よ び 考 察 1.症例の要約 7例 の 性 別 は 男 性3例，女性4例，年齢別には，3
0
歳台2
例，4
0
歳台1
例，5
0
歳台1
例，6
0
歳台3
例 で あ る . 第1
例は慢性甲状腺炎， リウマチ性関 節炎，第2
例は慢性腎孟腎炎，リウマチ性関節炎， 第3例 は リ ウ マ チ 性 関 節 炎 ， 第4例 は 陳 旧 性 肺 結 核(左側荒壊肺〉を基礎疾患としてもつ例である.表4 各例c7例〉の諸臓器におけるアミロイド沈着 Autopsy number 2548 Blood vessel →+ Heart Interstitium 十朴 Blood vessel 十 Lung Alveolar wall 十 Blood vessel 十 Spleen White pulp 十仲 Red pulp
+
Liv巴r Blood vessel イ+ Space of Disse 十 Blood vessel 十什 Kidney Glomerulus t十十 Interstitium 十仲 Adrenal Blood vessel 4十 Interstitium 十 Lamina propia +十 Muscularis mucosae →+ Intestine Submucosa 十朴 Blood vessel+
Muscularis propia+
Bone marrow 十 * : not recorded 第5例は，生前に骨髄腫に合併するアミロイドー シスと診断され，血清の免疫電気泳動像で，M
タ ンパク (B]λ〉が陽性，尿の免疫電気泳動像でも B]タンパク (λ型〉が証明されている.剖検上， 形質細胞系の腫虜化の所見はなかったが，骨髄に は明らかに形質細胞の増生があり〔写真4)，いわ ゆるp
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6 )に当る例であった. 第6例は，骨髄，牌に形質細胞の腫場性増殖が認 められ，胸骨の病的骨折を伴っていた例で、ある. 第 7例では先行ないし随伴する慢性疾患が認めら れなかった.基礎〔合併〉疾患という点からすれ ば，第1
~4
例は続発性，第7
例は原発性，第5
，6
例は形質細胞増殖症(非腫虜性および腫虜性〉 に伴うアミロイドーシスということになる.各例 におけるアミロイド沈着部位は表4に示したが， この分布からは，必ずしも型分けができるほどの 特徴を見出せない. 2. KMn04処 理 に よ る コ ン ゴ ー 赤 染 色 性 の 変イ
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ら5)は，AA
タイプのアミロイド細線維 -833 4719 5250 6018 7194 9300 9821+
廿 →+ 十 +十 什 十 性十+
十十 午汁 刊+ 十十 十 +仲 +朴 →+ 十 -¥+← 朴十 十 斗十 十十 十 十 +朴 十 十件 →++
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+朴+
十 +t+ 十 十 十汁 十 斗十 斗十 十件 十 4十 十十 十 十 十十 十仲 十 十朴 十十 十 +十 刊十 十 +十十 十 十 十十 +仲 十 +廿+
十十 廿十 判+ 十仲 十 引枠 十 十十 十十 +十+
+件 十十 十+
廿件 十十 +十+
斗十 十仲+
+件 十 ヰ十 斗十 +仲+
十件 十十 寸十 寸十 +t+ 4十 →十 十+
十 +仲 十 +十 十 * →++
十 斗十 がKMn04処理に抵抗性をもたず，コンゴー赤染 色性(および緑色偏光性〉を失うこと，一方AL
タ イプは抵抗性があり，前処理を行なってもその染 色性が変わらないことを示した.著者もW
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らの方法に従って切片にKMn04処理を行ない， 前処理によってコンゴー赤染色性および偏光性が 完全に消失した場合に感受性があるとした7) こ の結果，第1
~4
例では感受性があり，AA
タイプ と判定される.第5
，6
例は抵抗性があり，AL
タ イプと思われる.第7例では，対象とした心，肺， 肝，牌，腎，副腎，腸管，骨髄のうち，肺，副腎， 腸管はKMn04処理によってコンゴー赤染色性が かなり減弱したが，完全な消失には至らなかった. これによって木例はAL
タイプと判定したが，後 述する他の所見でもこの事は裏づけられたく写真5
，6
)
.
なおB群の 9例では，同ーの規準で判定すると，AA
タイプ2
1
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t AL
タイプ7
例であった.3
.
紫外可視透過測光顕微鏡による観察 心臓のノミラフィン切片を連続して 2枚薄切 (6μ)し
1
枚はK M n 04処理，また1
枚は無処理の まま，コンゴー赤染色を行なった .2
枚の切片の ほぼ同ーと思われる小部位について紫外可視透過 測光顕徴鏡 C M M S P - T U，オリンパス〕を用い， 吸光度の測定を行なった.技術的に未解決の問題 が多少残っているが，結果の大要を述べておく. K M n 04前処理に対して感受性を示した 4例は， 可視域でコンゴー赤吸光度の著明な低下をきたし た.感受性を示さなかった3
例は，感受性を示し た症例ほど吸光度の低下は激しくなかった.この 事はK M n 04前処理に対するコンゴー赤染色の感 受性について，定量的に表現する事が可能である 事を示唆している(図 1).4
.
K M n 04処理による電顕像の変化 心臓の連続切片を3
.
と同様に作製し1
枚 は K M n 0 4処理，他の1枚はosmiumで固定した.そ れぞれの同一部位を選んで、Epon
包埋し，薄切，ウ ラン・鉛の二重染色を施行，電子顕微鏡で観察し た.AA
アミロイドーシスの4
例では， K M n 04で 処理したアミロイドは細線維は，細線維構造の不 明瞭化，膨化，および穎粒状化などの所見が認め られた.一方AL
アミロイドーシスの3例では， K M n 0 4処理を行なったアミロイド細線維と os m i u m固定のアミロイド細線維の両者に著明な差 は認められず，K M n 0 4処理に対するアミロイドの 抵抗性が超徴形態からも立証された(写真7
，8
)
.
5. 抗AA
抗体による酵素抗体法所見 7例について成書の記載8)に従い，抗AA
抗体 による酵素抗体法〔間接法〉による染色を行なう と7
例中4
例は陽性を示し3
例(第7
例を含む〉 は陰性であった.これはWright
法による結果と 一致する(表5
および写真9)
.
B
群の9
例では陽性2
例，陰性7
例で，これもWright
法の結果と完全に一致した. A，B群をまとめると，計16例のうち， A Aタイ プ6例，AL
タイプ1
0
例になる.A
群の7
1
7
U
については，臨床経過から4
例が続 発性1
例が原発性2
例が形質細胞増殖症に合 併したものとしたが，Wright
法，酵素抗体法の成 績では，続発性の 4例がA Aタイプ，原発性の I 例 と 形 質 細 胞 増 殖 症 に 合 併 し た2例，計 3例が -834-AL amyloidosis (#9300) 00 1.00一
-without pretreatment 司 日 ・ .with KMn04 pretreatment 0.90 0.80 0.70 0町60 0.50 0.40 0.20t:τ ~.-_..-_' \ 日 白30 日10 0.00 400 430 460 490 520 550 580 610 制 670 700nma
AL amyloidosis (#9821) 00 1.00 0.90 0.80 0.70 0.60 0.50 0.40一
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0.00 400 430 460 490 520 550 580 610 640 670 700nm AA amyloidosis (#2548) 3 0 0 0 0 M 0 9 8 7 t -1 0 0 0 ー-without pretreatment ---with KMn04 pretreatment 0.60 0.50 m n向 。
0 7 0 7 E D n U 4 a u n u -a u n υ B 5 O U R -M R u n u 均 4 5 D 9 a a マ n U 6 a 9 0 3 4﹂
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図1 紫外可視透過測定顕微鏡による測定 la(上):ALアミロイドーシス， KMnO，処理 後， コンコー赤に対する吸光度は若 干低下.体7194) lb(中):ALアミロイドーシス.本例では吸光 度のかなりの低下がみられる.(# 9821) lc(下): AAアミロイドーシス.吸光度が完全 に低下している-再(2548)豊 田 論 文 付 図
I
写真l 肝内動脈壁に認められるアミロイドの沈着. ( 再2548.マッソン染色〉 写真3 心筋間質のアミロイド細線維，電顕像.再( 9821) 心筋間質にびまん性にアミロイド細線維の沈着が認 められる. 写真右上方は心筋細胞のミ トコンドリア群および筋 原線維.x35.000 835ー 写真2 心筋間質および血管壁に認められるアミロイ ドの沈着.再(9821，チオフラピンT染色〕 写真4 骨髄における形質細胞の増殖.ALアミロイ ドーシス例.(再7194，HE染色〕豊 田 論 文 付 図
I
I
a a b b 写真5 ALアミロイド シス.岸(7194) 写真6 AAアミロイド シス.岸(2548) 5a コンゴー赤染色.腎糸球体，小動脈血管壁に沈 6a 腎小動脈壁に沈着しているアミロイドは緑色 着しているアミロイドは緑色偏光を示す. 偏光を示す.5
b
:
KMnO
，処理後，緑色偏光がほとんど消失しな6
b
:
KM
n
O
，処理後，緑色偏光は完全に消失. -836a b
豊
田 論
文
付 図 凹
写真7 KMnO，処理による電顕像の変化(岸2548.AA アミロイドーシス) 7a: osmium固定. 7b: KMnO，十H2SO，固定. osmium固定を行なった場合ではアミロイド細線維 の構造は保たれている.KMnO，処理した場合では， アミロイド細線維に細線維構造の不明瞭化，膨化， 頼粒化などの所見が認められた.X35，OOO a b -837 -写真8 KMnO，処理による電顕像の変化.(再7194.AL アミロイドーシス〉 8a: osmium固定. 8b: KMnO，+
H2 SO，固定. osmium固定.KMnO，処理によって，アミロイド細 線維を比較すると.KMnO，処理した場合，細線維は 軽度に膨化しているが.AAアミロイドーシスに比 べて著明な差は起こっていない.X35，OOOa b
豊 田 論 文 付 図
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、
写真9 抗AA抗体による酵素抗体法 (間接法〕 9a:腎糸球体，小動脈壁，尿細管周囲に認められるアミロイド.再(6018) 9b:回腸末端部の繊毛 基質，血管壁に認められるアミロイ ド.再(4719)838-表 5 Wright法および酵素抗体法による成績の比較 Heart Lung Liver Spleen
KMnO，AntiAA KMnO，AntiAA KMnO，AntiAA KMnO，AntiAA 2548 + + + + + 十 + 4719 + + + + 十 十 十 5250 + + + + + 十 + 6018 + 十 + 十 + + 十 7194 9300 9821 + 十 reactive -: non-reactive*:not recorded
AL
タイプであった.A
，B
群1
6
例のうちでは，基礎疾患をもたない5
例，骨髄腫(および形質細胞の非腫虜性増殖症〉3
例 の 計8
例はすべてAL
タイプであったが，肺 結核を合併したl
例，肺線維症を合併した1
例もAL
タイプであった.なんらかの基礎疾患をもっ6
例はすべてAA
タイプであった.すなわち臨床 的 に 基 礎 疾 患 を も っ 8例 中6例 がAA
， 2例 がAL
アミロイドーシスで，臨床的な型分け1幻は，ア ミロイドタンパクの KMn04抵抗性，抗原性と必 ずしも一致しない. 車 吉 呈A 員同 著者は，第2病理学教室で剖検されたアミロイ ドーシス7
例を中心とし，これに第l
病理学教室， 中島病院より検索を許された9
例を加え，計1
6
例 のアミロイドーシス例につき，免疫組織化学なら びに電子顕微鏡的手技によって検索した.主な結 果を要約する.W
r
i
g
h
t
法 と 抗AA
抗体による酵素抗体法の成 績は，前者において， KMn04前処理によるコン ゴー赤染色性の消失が完全な場合に陽性とすると 一致する .1
6
例 中AA
アミロイドーシス6
例，AL
アミロイドーシス1
0
例で，AA
タイプに属する症 例 は な ん ら か の 基 礎 疾 患 を も っ 続 発 性 ア ミ ロ イ ドーシスであった.AL
タイプに属する症例は，基 礎疾患をもたない原発性アミロイドーシス5
例， 形質細胞増殖症(腫虜性・非腫虜性)3
例，慢性 肺疾患を合併し， この点では続発性とみなしうる2
例であった.W
r
i
g
h
t
法 に よ る 染 色 性 の 減 弱 に 対応して，超徴形態的には， KMnO.処理によるア ミロイド細線維の微細な形態変化が観察された. 十 十 十 十 Kidney Adrenal Intestine Bone marrow KMnO，AntiAA KMnO，AntiAA KMnO，AntiAA KMnO，AntiAA+ 十 十 + + + + 十 + 十 十 + + + 十 + + + 十 + 十 + * 判俳 十 + 十 + 十 + 十 十 十 + 貴重な症例の検索を許された，今井三喜教授，牛山 孝樹博士，御指導御校聞を賜った梶田昭教授，終始御 協力いただいた電子顕微鏡研究室北重夫室長に謝意 を表する.紫外可視透過測光顕微鏡 (MMSP-TU)の 使用については，オリンパス光学士業〔株〉古屋武吉 氏の好意、ある御配慮、を頂いたことを附記して併せて 謝意を表したい.本論文の要旨の一部は第73回日本病 理学会総会において発表した 文 献 1)内野文弥・積田忠明・高橋陸夫・藤原茂芳・石原 得博:アミロイドおよびアミロイド症研究の最近 の進歩.山口医学 31 517~ 528(1982) 2) Glenner， G.G.， Costa， P.P. and Freitas， A.F.
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