Contents
日本の子宮頸がん 罹患と死亡
子宮頸がん検診 細胞診・HPVテスト
HPVワクチン 臨床試験から実際の効果
さらなる子宮頸がん予防の取り組み強化
世界の取り組み、パラダイムシフト
子宮頸がん予防における
検診
(1960-2006)
検診で予防
細胞診
↓
子宮頸がん検診は、なぜ有効・必要なのか？
発癌因子、癌化過程が解明されている
HPV感染から発癌までの期間が長い
前癌病変、早期癌は無症状である
前癌病変、早期癌は確実に治療できる
簡便で、苦痛のない検診手段がある
精度の高い検診手段がある
「検診⇒浸潤癌罹患率低下⇒死亡率低下」が可能
罹患率、死亡率が上昇している
米国CDC（疾病予防センター） 2014.11月7日 発表
「子宮頸がん検診は最も効果的ながん予防策の 1 つだが，依然と
して子宮頸がんが進行した状態で見つかったり，同がんで死亡し
たりする女性がいる。いかなる女性も子宮頸がんで死亡すべきで
はない」 さらなる受診率向上を呼びかけ。
2011年には、12,109人が子宮頸癌に罹患し、4,092人が死亡。
検診受診率を
2010 年の 83％
から、
2020 年には 93％に引き
上げる目標
設定。
10 ％の女性が過去 5 年以内に検診を受けていない。
医療保険制度改革や低所得者向けのプログラム提供。
子宮頸がんに関する認識や検診施設へのアクセスの不足の問
題については引き続き取り組む必要。
CDC：「子宮頸がんの93％は検診とHPVワクチンで防げる」
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/1411/1411013.html
米国(2011) 1) 日本(2010) 2) 日米比（倍） 罹患数 12,109 10,737 1.13 罹患率（10万人当たり） 7.8 16.3 0.48 死亡者数 4,092 2,737 1.5 死亡率（10万人当たり） 2.3 4.2 0.55 検診受診率(%) 83 29 2.9 人口 316,942,000 126,530,000 2.5 ＊上皮内癌は含まず
日米の子宮頸がん比較 罹患・死亡・検診受診率
1) http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6344a5.htm?s_cid=mm6344a5_w 2) http://ganjoho.jp/professional/statistics/statistics.html日本の子宮頸がん患者・死亡者は、米国の2倍！
米国(2011) 1) 日本(2010) 2) 豪国（2009）3） 罹患率（10万人当たり） 7.8 16.3 8.9 死亡率（10万人当たり） 2.3 4.2 2.0 検診受診率(%) 83 29 70 ＊上皮内癌は含まず
日米豪の子宮頸がん比較 罹患・死亡・検診受診率
1) http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm6344a5.htm?s_cid=mm6344a5_w 2) http://ganjoho.jp/professional/statistics/statistics.html3）AIHW 2013, Cervical Screening in Australia 2010-2011. Cancer Series 76. Cat. No. CAN 72. Canberra: AIHW
子宮頸がん検診
あらゆる検診の中で最も有効性が高い。
癌だけでなく、前癌病変を発見する。
検診だけで子宮頸癌を70％減少させられる。
先進国の女性は、
子宮頸がん検診を受けることを当然と思っている。
「みんなが受けている」
発展途上国の女性は、知らない。
「みんな受けていない」
子宮頸がん 腺がんの増加
0 5 10 15 20 25 30 35 19 73 19 75 19 77 19 79 19 81 19 83 19 85 19 87 19 89 19 91 19 93 19 95 19 97 19 99 20 01 20 03 20 05 20 07 20 09 20 11 日本産科婦人科学会・婦人科腫瘍委員会：子宮頸癌患者年報 より 年 % 子宮頸がん 腺がんの割合 5% 31.2% 子宮頸がんは、扁平上皮がんと腺がんに大別される。 近年、子宮頸がんに占める「腺がん」の比率が上昇傾向にある。 腺がんは細胞診で診断されにくい。 腺がんは進行が早く予後が悪い。 腺がんは若年層に多い。WHO Guidance Note
Comprehensive cervical cancer prevention
and control:
A healthier future for girls and women
2013, WHO
ワクチンで予防
子宮頸がん予防における
検診
と
ワクチン
(2009-2014)
検診で予防
細胞診＋HPV
↓
コルポ（診断治療）
背景
• 2008 子宮頸がん征圧をめざす専門会議設立。 • 子宮頸がん検診とHPVワクチン普及に関して、医学的および経済学的 根拠を提示して、学会・医会等のアカデミアと啓発団体とともに、政 策決定者、議員、国・自治体ならびにメデイアに対して、多くの教育 ・啓発キャンペーンを行った。 • 2009 HPVワクチン承認、任意接種開始。地方自治体では独自の財源 をもとに、自治体内での無料あるいは公費負担の接種を推進し始めた。 • 2010 300以上の自治体が公費負担制度をもつようになり、国は13－16歳 女子に対する暫定的なHPVワクチンの予防接種プログラムを設けた。 • 2011 11月, 任意接種ではあるが国と自治体との公費負担により対象女子 に対する接種率(1st dose)が、学校接種ではないにもかかわらず70％を越え た。 • 2013 4月 国の定期接種にHPVワクチンが認定された。0 10 20 30 40 50 60 70 80
8-Mar 15-Mar 22-Mar 29-Mar 5-Apr 12-Apr 19-Apr 26-Apr 3-May 10-May 17-May 24-May 31-May 7-Jun 14-Jun 21-Jun
3月 4月 5月 6月 3月8日、朝日新聞 3月10日、 TVニュース 3月25日、“いわゆる”被害者会 プレスカンファレンス 5月9日、“いわゆる” “被害者会プレス カンファレンス 震戦を伴う少女の DVD販売 6月14日, 第2 回副反応検討部会 (t im es ) 5月16日, 第1 回副反応検討会
反HPVワクチン団体による副反応ネガティブキャンペーン
16 反HPVワクチンの報道回数 6月13日,WHO-GACVS安全声明 2013年4月1日 HPVワクチン定期 接種化背景
定期接種に認定される間際(2013、3月)から、一部のメデイアが多くの女子が HPVワクチン接種後に全身の痛みや不随意運動で苦しんでいるとの扇情的 な報道を始めた。医学的根拠は検証されていなかった。 地方議員が事務局を務める反ワクチン団体は、あたかも因果関係があるかの ように“ワクチン被害者”と名乗った。痛みに苦しむ女子や家族をメデイアに登 場させた。その悲劇に同情を集めて、正義を求め弱者を救うヒーローのように ふるまう政治家が増加し、それは国会議員や一部の医師にも及んだ。彼らは 厚労省やワクチンを推進する医師や団体に圧力をかけた。 “被害者”を名乗らせる反ワクチン団体事務局は、センセーショナルなビデオク リップ等を用いてメデイアやソーシャルネットワークを巧みに操作した。 WHO (GACVS 世界ワクチン諮問会議)は、2013年6月13日、HPVワクチン に関する安全性声明を発表した。国内では、翌日の6月14日に厚労省副反応 検討部会が開催され、安全性を説明できる十分なデータがないとして、接種の 差し控えが始まった。メデイア報道を正すことはなかった。8,898,000本
のHPVワクチンが
国内で出荷
(発売開始～平成26年3月31日) 2,475(0.002%) 全副反応報告 617(0.0007%) 重篤な副反応報告 (失神、発熱、過敏症等) 176(0.0002%) 痛み運動障害 0 ワクチンとの因果関係 が認められた死亡 厚生科学審議会予防接種・ワクチン分科会副反応検討部会 資料より作図HPVワクチン2製剤における副反応報告
(医療機関報告＋企業報告)
2013年12月25日 厚労省副反応検討会 厚生労働省資料
100,000接種当たり1.5件の慢性疼痛・運動障害
＝週に20接種、1年（50週）に1,000接種、10年で10,000接種、
100年で100,000接種
HPVワクチン接種後の自己免疫疾患などの報告数及び頻度（国内）
自然発生率との比較
※1：ワクチン接種後の副反応として報告された症例のうち、医師が重篤と判断したもので、当該疾患の診断がついているもの。 販売開始以降、平成25年9月30日までに報告されたもの。 ※2：副反応報告症例で当該疾患の可能性があるもののうち、専門家評価で、当該疾患が否定できないとされたもの。 販売開始以降、平成25年9月30日までに報告されたもの。 ※3：報告頻度の算出にあたっては、平成25年9月30日までの接種可能のべ人数を母数としている。 ※4：自然発生率は海外文献報告や、国内ガイドラインの内容から引用している。 疾患名 （うち接種後28日以内に当該報告数 疾患が発現しているもの） 報告頻度※3 （10万接種あたり） 若年性特発性関節炎※1 15 (10) 0.2 全身性エリテマトーデス※1 10 (5) 0.1 ギラン・バレー症候群※2 5 (3) 0.06 急性散在性脳脊髄炎※2 4 (1) 0.04 自然発生率※4 （10万人年） 0.8-22.6 （小児） 1.8-7.6 （全年齢） 1.15 （日本人全年齢） 0.3-0.8 （小児） 平成26年1月20日副反応検討部会資料心身の反応
＝非器質的疼痛、機能性身体症状
ワクチン自体との因果関係を疑う根拠
が乏しい
ＨＰＶワクチン接種後の有害事象
• 失神 関連性あり＝副反応 対応策あり
• アナフィラキシー 関連性あり＝副反応 対応策あり
• 神経学的疾患 因果関係なし
• 免疫疾患 因果関係なし
• 中毒 因果関係なし
慢性疼痛（注射部位以外）や不随意運動
• ＣＲＰＳ－注射との関連、稀10－100万に1例
• 心身の反応ー身体表現性障害、機能性（非器質的）疼痛
＊ワクチンの成分と因果関係が証明された副反応はない
＊有害事象ではあるが、真の副反応ではない「紛れ込み」
・Nested case-control study(NCC) ・米カイザーパーマネンテ研究所実施 （南カリフォルニア） ・多発性硬化症およびその関連疾患 (脱髄疾患)の患者780人と3,800人 超の健常者とでワクチン接種歴 (HPVワクチン、B型肝炎ワクチン) を比較した
JAMA Neurol.doi:10.1001/jamaneurol.2014.2633 Published online Oct. 20, 2014
JAMA Neurol.doi:10.1001/jamaneurol.2014.2633 Published online Oct. 20, 2014
HPVワクチン接種とCNS ADS(脱髄疾患)の関連性
CNS ADS患者
JAMA Neurol.doi:10.1001/jamaneurol.2014.2633 Published online Oct. 20, 2014
50歳以下の年齢におけるワクチン接種(HPVﾜｸﾁﾝ、B型ﾜｸﾁﾝ)と
CNS ADS(脱髄疾患)の関連性
結果・考察
・接種後最大3年までに、B型肝炎およびHPVワクチンを含む全ワクチンの接種と多 発性硬化症もしくはその関連疾患のリスク上昇の間に関連は全く見られなかった ・50歳未満の患者では、ワクチン接種後の最初の30日間、多発性硬化症とその 関連疾患の発症リスクが増加したが、この関連は30日後には消失していた ・既に多発性硬化症もしくはその関連疾患に罹患しているものの、症状がまだ出現 していなかった人においては、ワクチン接種が発症を早める可能性が示唆される ・研究著者は、「われわれのデータは、現在のワクチンと多発性硬化症リスクの因果 関係を示すものではなく、ワクチン政策の変更を促すものでもない」としているNatural Incidence rate （95% Cl） Vaccine incidence rate (95% Cl) 0.16% (0.06-0.35) 0.03% (0.01-0.07)
Observed/Expected ratio 12-18 year old (Sept.2008～May 2012)
Complex regional pain syndrome (UK)
There were six suspected cases of CRPS reported in association with Cervarix.
While there is a temporal association in the majority of cases associated with the HPV vaccine CRPS may be attributed to needle trauma, as proposed by Genc et al., 20051, rather than the vaccine constituents. It is also possible that such
reports were coincidental.
The ‘snapshot’ Observed/Expected method was used for analysis using incidence rates 26.2 per 100,000 person years1 and 5.46 per 100,000 person years2 as reported in the literature. Using these incidence rates and usage data
from September 2008 up to the end of May 2012 the Observed/Expected ratios were calculated as 0.03 (95%
confidence interval [CI] 0.01-0.07) and 0.16 (95% CI 0.06-0.35) respectively. This indicates that the reported events are well below the natural incidence in 12-18 year old girls who have received Cervarix.
HPVワクチンで炙りだされた痛みに苦しむ思春期女子
• 器質的ではない機能性の痛みは診断・治療が難しい。理解されにくい。 • ＨＰＶワクチンは約300万人の女子に接種された。痛み運動障害176人。 • 因果関係は別として、機能性身体症状の発生は10万接種当たり1.5件。 • ワクチン接種前の時期に、どれだけの発生があったかは不明。 • 身体症状ばかりへの拘りー新規病態の解明・研究、検査漬け、薬漬け。 • 「嫌だ、治らない」、「精神科へ行きませんか」、「絶対に嫌」。 • 「家族内の葛藤があった」ー保護者：「子どもがこんなになっているのは、 私のせいだというわけですか？」。 • 心と体の両方からのアプローチー精神科や心療内科など。 • カウンセリング、認知行動療法、整形外科、麻酔科、リハビリ科（学際的） • 機能性身体症状は誰にでも、どの家庭にでも起きうる。 • 日常の様々なストレスが、精神面に現れたものーうつ病。 • 身体面に現れたものー心身症＝機能性身体症状。 • 長い罹病期間、不適切なアプローチー機能性から器質性へ変化。 • 早期診断・早期治療のためのシステムー国、自治体、医師会、学会。 • 思春期女子に対するプライマリ・ケアーワクチン接種の有無や因果関係 に関わらず、包括的取り組みで問題解決へ。線維筋痛症発症年齢分布
年齢 男*1 女*1 発症人 数*1 女性分 布％ 推計女性患者 数*2 女性人口(千 人）*4 推計発症 率 0-9 2 14 16 0.66% 13,283 5,124 0.26% 10-19 21 106 127 5.03% 100,569 5,711 1.76% 20-29 50 226 276 10.72% 214,421 6,171 3.47% 30-39 68 357 425 16.94% 338,710 8,008 4.23% 40-49 48 362 410 17.17% 343,454 8,807 3.90% 50-59 52 346 398 16.41% 328,273 7,657 4.29% 60-69 52 246 298 11.67% 233,397 9,370 2.49% 70-79 28 103 131 4.89% 97,723 7,572 1.29% 80-89 3 24 27 1.14% 22,770 4,825 0.47% 90以上 1,265 計 324 1784 2108 84.63% 2,000,000*3 64,511 1.70%*3 2009年日本線維筋痛症学会診療ネットワーク患者調査(n=2108)より (第54回日本リウマチ学会、第2回日本線維筋痛症学会） *1：2009年日本線維筋痛症学会診療ネットワーク患者調査 *2：2009年日本線維筋痛症学会診療ネットワーク患者調査、女性分布、推計患者総 数、人口より推計 *3：推定患者総数、2013線維筋痛症ガイドライン(日本線維筋痛症学会編） *4： H26総務省統計局 日本人人口H25.11.1確定値 10歳代女子は、人口が571万人で100,569例の発生（1.76％）との調査結果。 HPVワクチン接種女子は、約300万人なので、52,800例発生しているはず。実際には、ワクチン 接種後の慢性痛関連症状発生は167例。西岡氏の説でも、1,112例に過ぎない。そもそも、この 調査結果にバイアス？ 統計学的な根拠に乏しく、 background incidence とは言えない。こん なに発生数が多い病気なら、ワクチン接種後の発生は激減した（ワクチン予防効果？）。日本のHPVワクチン懸念を取り巻く状況
• 日本には、よくデザインされた疫学的に適切な（例：ICDー10に基づく疾患レ ジストリ）全国的サーベイランスシステムがない。したがって、 background (natural) incidenceのデータがなく、ワクチン導入前に比べて、導入後に有 害事象・副反応が増加しているか否かの判断ができなかった。 • 2013年12月25日、2014年1月20日、7月4日に副反応検討部会が開催され 、HPVワクチン接種後の有害事象が検討された。慢性疼痛や不随意運動と の因果関係を示す根拠は乏しいと判断された (890万件のワクチン接種後調 査で、10万件接種あたり1.5件の発生)。心身の反応による身体機能症状で あることが提示された。 しかし、報道では反ワクチン団体の声を流す一方、厚労省の見解や学会・医 会の声明、WHOの安全性声明を取り上げない状況の中で、人々の多くは因 果関係があるものと誤解する状況になった。反ワクチンの政治家は厚労省 に対して圧力をかけ、接種差し控えの解除に抵抗し、この問題は最早、科学 ではなく政治のものとなった。厚労省からは、2013年6月13日以来、正式な コメントは何も出されていない。 32デンマーク・スウェーデンでの
自己免疫、神経、静脈血栓塞栓に関するリスク評価
3 3 デンマークおよびスウェーデンの登録簿に基づく大規模コホート研究 目的 ・ガーダシル®接種後の自己免疫性、神経系、静脈血栓性有害事象の リスクを評価する。 調査期間 ： 2006年10月1日～2010年12月31日 調査対象 ： 思春期少女（10～17歳） 調査規模 ： 約100万人の調査対象者のうち、 約30万人がガーダシルを1回以上接種（延べ接種回数は約70万回） 結果 ・ガーダシル®接種と自己免疫性、神経系、静脈血栓性有害事象との 関連性はみとめられなかった。 Arnheim-Dahlstrom, L., et al. : BMJ 2013 ; 347 : f5906. 北欧2カ国• 子宮頸がん征圧をめざす専門家会議の自治体調査とワクチン出荷本数から推定
積極的接種勧奨差し控えの前後における接種率の差
接種率 ワクチンの集荷本数 2010-2012 2013 2013 6月 鈴木光明、今野良、野田起一郎因果関係の検証がない報道・インターネット情報
当局からの説明 communication不足、指導不足
報道や風評の間違い・誤解を正していない
科学的根拠の提示にもかかわらず、接種再開されない
35 北アメリカ アメリカ合衆国 ＊ カナダ メキシコ 南アメリカ アルゼンチン ペルー ギアナ コロンビア ウルグアイ パラグアイ スリナム ブラジル 中東＆アフリカ クウェート アラブ首長国連邦 レソト カザフスタン リビア イスラエル ルワンダ アジア・太平洋 オーストラリア ＊ ニュージーランド マレーシア ブルネイ インド シンガポール 日本 ヨーロッパ オーストリア ベルギー ブルガリア チェコ共和国 デンマーク フィンランド フランス ドイツ ギリシャ アイスランド アイルランド イタリア ラトビア ルクセンブルグ マケドニア オランダ ノルウェー ポルトガル ルーマニア スロベニア スペイン スウェーデン スイス イギリス カリブ海 & 中南米 プエルトリコ パナマ バルバドス バミューダ トリニダード & トバコ ケイマン諸島St.マーティン (COM – part of EU)
枠内の文字 青色：公費助成を実施 茶色：公費助成なし 男性対象：＊ 世界120カ国で承認され、 53カ国が公費で接種を実 施。
世界で日本だけが接種控え
接種の勧奨中止が現状のまま継続されることになれば、十
数年後には世界の中で日本だけが子宮頸がん罹患率の高
い国となる懸念 （2013年12月7日 日産婦理事長声明）
結論および学ぶべき教訓
日本のHPVワクチン危機は、疾患全般およびワクチンに関する全国的サーベ イランスプログラムが欠如し、国から専門家と一般市民へのコミュニケーショ ンが不適切であることに起因する。 ワクチンプログラムのガバナンスは、科学的根拠に基づいた透明性のある政 策、安全性及び有効性のモニタリングによって行われるべきものである。 因果関係の解析のためには、 background (natural) incidenceの疫学的サ ーベイランスが必須である。 医学会は政府や政治指導者とリエゾン（連携）の役目を、果たすことが重要で ある。メデイアは科学的根拠と感情論を適切に判断すべきである。 一般市民と医療従事者へ明瞭で正直なコミュニケーションを行い、疑問に対し て迅速でハイレベルな反応をし、安心感を与えることが予防接種への信頼感 を損ねることを防ぐ最良の道である(J Brotherton, BMJ, 2014)。 37HPVワクチンへのサポート
WHO, FIGO, CDCをはじめ多くの国際的団体がHPVワクチンが安全であ るとの結論を示した。 子宮頸がん征圧をめざす専門家会議は, WHO, FIGO, CDC等の安全性声 明日本語訳およびを議員、メデイアなどに送付するとともに、啓発的会議・ セミナーを頻回に開催し、正しい理解を求めた。 日本産婦人科学会・医会、日本婦人科腫瘍学会、子宮頸がん征圧をめざ す専門家会議は、HPVワクチン接種再開のための声明を再三提出した。 世界中の研究者や啓発団体から、日本のHPVワクチン問題への懸念が表 明され、安全性への理解のためのサポートが行われた。世界中が、日本の動向を注視している！
ＷＨＯ （世界保健機構） 2007年から、子宮頸がんの包括的予防のためにＨＰＶ ワクチン接種推奨 安全性声明 2013年6月 世界中での約1億7500万回接種において安全性に大き な懸念がない。重篤な副反応とＨＰＶワクチンの関連を 示唆する根拠はない。 安全性声明 2014年2月 ＨＰＶワクチン接種により自己免疫疾患にかかるリスクは 増加することはない。 ワクチン接種の有害性に関する不完全情報は、有効な ワクチンが使われなくなる悪影響をきたす可能性がある ＦＩＧＯ（国際産婦人科連合） 2013年8月 世界125か国の産婦人科学会 現在入手可能なすべてのデータ（臨床試 験、市販後調査、CDC他）を確認した 子宮頸がん予防ワクチンの接種を 継続すべき 米国家庭医学会 米国小児科学会 米国産婦人科学会 米国内科学会 疾病対策センター（CDC） 予防接種活動連合 2014年2月 HPVワクチンを強力に推奨しよう！ 米国 大統領がん諮問委員会 から大統領へのレポート 2014年2月 癌予防活動の緊急課題 ＨＰＶワクチンの接種促 進． 子宮、腟、外陰、陰 茎、肛門、咽頭（のど）の がん予防CDC
• ワクチン接種勧奨の中止継続か勧奨再開かは、科学的根拠
によるべき。だが、、、、
【重要】
• 子宮頸がんの疾病の悲惨さや国民への負担の大きさ、それを
予防するためのＨＰＶワクチンの重要性（有効性と安全性）に
触れることなく、副反応の懸念として繰り返し流された映像によ
り、国民の多くが「あの重篤な症状はこのワクチンによる副反
応である」と信じ込んでいる状況で、その誤解を解消しなけれ
ばならない。
• 最も大切なポイント：メデイアで繰り返し報道されている慢性疼
痛や不随意運動で、HPVワクチンと因果関係が証明されたも
のはない。
• 因果関係がないもの＝「紛れ込み」が含まれる。
• 機能性身体症状（心身の反応）による痛み・不随意運動
• 接種勧奨を再開するとしても副反応対策をきちんと準備する必
要がある。
• 補償・救済、ケアは十分か？
今後の日本産科婦人科学会の取り組むべきこと
•科学的なエビデンスの国民への普及 ワクチンがなぜ必要か。 検診だけではなぜだめなのか。 •副反応の相談・診療体制の整備 機能性身体症状の教育（痛み専門の先生方のセミナーによる研修） 協力医療機関に産婦人科が積極的に貢献 •接種医師向けマニュアルの整備（インフォームドコンセントと筋注の方法） •メディアへの情報発信 副反応の患者を取り上げるだけでなく、子宮頸癌で命をおとす、 あるいは生殖機能を失う若い女性がたくさんいることを伝える。 •積極的勧奨の再開後の、接種率向上のための努力 学会、医師会、医会、厚労省、牛田班など疼痛の専門分野の先生 多方面の団体と協力していきたいと思います。12歳女子にＨＰＶワクチンを接種した後の前がん病変および上皮内癌の減少
接種から5年で効果が目に見えてくる
Van de Velde N et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2012;104:1712-1723
© The Author 2012. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions, please e-mail: [email protected].
Vaccine
接種プログラム導入による
HPV16/18型の減少
(イングランド)
ワクチン接種世代で、非接種世代に 比べ、HPV16,18型の感染率低下 が認められた
結論
開始：2008年9月
対象年齢：12歳(学校接種)
キャッチアップ 17歳まで
接種率：80%以上(12歳)
56％(キャッチアップ)
国民接種プログラム概要(イングランド)
クラミジア検査で得られた検体(16-24歳)の HPV感染率を2008年と2012年で比較検討した接種プログラム導入後の世代では、HPV16,18型
の検出率低下が認められた
19.1%
British Journal of Cancer
2価ワクチン導入による
HPV16/18および関連
HPVタイプの減少インパクト
(スコットランド）
2価ワクチン接種群では、未接種群に 比べHPV16,18,31,33,45のワクチン 減少効果(インパクト)が確認された
結論
国民接種プログラム概要(スコットランド)
開始：2008年9月
対象年齢：12-13歳(学校接種)
キャッチアップ 17歳まで
接種率：90%以上(12-13歳)
66％(キャッチアップ)
キャッチアップ世代が20歳になり、検診受診することにより ワクチン接種群と未接種群で感染率の比較検討が可能になった3回接種完了群においてHPV(16,18,31,33,45)
検出率低下が認められた
British Journal of Cancer
2価ワクチンの高い接種
率に関連した軽度～高度
異形成の減少インパクト
(スコットランド)
結論
データベース（検診プログラム）とリンク させることにより、ワクチン接種率が低い 学年に比べ、高い学年ではCIN1,2,3の 著明な減少が確認された。誕生年ごとの検診受診率、接種率および異形成数の内訳 (2013年5月31日調査) 子宮頸癌検診受診者 ≧20歳 接種率 異形成数 誕生年 実施者 検診 計(N) 対象 検診率(%) 未接種 (%) 接種1回 (%) 2回 接種 (%) 3回 接種 (%)
CIN1 CIN2 CIN3
1988 26021 41948 62.00 99.95 0.01 0.01 0.03 638 670 559 1989 22168 40618 54.60 99.66 0.12 0.06 0.15 449 474 378 1990 23124 39377 58.72 82.29 1041 2.63 13.67 375 320 276 1991 20510 39672 51.70 31.03 3.02 6.70 59.24 217 175 151 1992 14229 39252 36.30 18.45 2.41 5.06 74.08 74 59 39 計 106052 200867 71.77 71.77 1.24 2.57 24.42 1753 1698 1403
検診受診者でのCIN発症数
K G J Pollock , et al: British journal of Cancer (2014), 1-7
各誕生コホート別のCIN1,2,3相対比較
調整前 調整後 誕生年 RR 95% Cl P-value RR 95% Cl P-value CIN1 1988 1 1 - 1989 1 0.89, 1.13 0.9531 0.86 0.76, 0.97 0.0184 1990 1.18 1.04, 1.34 0.0112 0.93 0.81, 1.07 0.2852 1991 1.18 1.01, 1.38 0.0379 0.82 0.67, 1.01 0.061 1992 1.3 1.03, 1.66 0.0306 0.66 0.50, 0.89 0.0059 CIN2 1988 1 - 1989 1.01 0.9, 1.14 0.872 0.86 0.76, 0.97 0.0167 1990 0.95 0.83, 1.09 0.479 0.78 0.67, 0.90 0.0005 1991 0.89 0.75, 1.06 0.189 0.74 0.59, 0.91 0.0052 1992 0.98 0.75, 1.28 0.902 0.58 0.42, 0.79 0.0006 CIN3 1988 1 - 1989 0.95 0.84, 1.09 0.489 0.84 0.73, 0.96 0.0098 1990 1.01 0.87, 1.16 0.923 0.89 0.76, 1.04 0.1488 1991 0.94 0.78, 1.13 0.508 0.86 0.68, 1.08 0.2034 1992 0.78 0.57, 1.08 0.139 0.49 0.34, 0.71 0.0002各誕生コホート別の接種率、CIN1,2,3リスク比較
52 0.03 0.15 13.67 59.24 74.08 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1988 1989 1990 1991 1992 3回接種率 CIN1 CIN2 CIN3K G J Pollock , et al: British journal of Cancer (2014), 1-7 作図
接種率 （%) リスク比 (RR) ワクチン接種率が高い年代になるにつれ、CIN発症リスクが低下している 0.49
Human Vaccine & Immunotherapeutic
若年日本人女性における
AS04アジュバント添加
HPV-16/18ワクチンの
48ヵ月目の有効性
Konno R, Yoshikawa H, et al.
ワクチンの有効性は、20～25歳の日本 人女性を対象としたPATRICIA試験に おける有効性と同様
6 3 1 4 0 2 4 6 8 10 12 Control HPV vaccine HPV-16/18のみ HPV-16/18+他HPV混合感染 非ﾜｸﾁﾝﾀｲﾌﾟ or 未検出 21 12 7 3 13 4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Control HPV vaccine
型を問わない前癌病変(CIN2+)予防効果(サーバリックス)
CIN2+ in TVC-naive CIN2+ in TVC
Num b er of W om en Num b er of W om en 54.9%減少 (95% Cl 20.5-75.3) 73.9%減少 (95% Cl 1.1-95.3) HPV16,18型は100％感染予防。 非ワクチンHPVタイプの感染も含むCIN2+を70％以上予防 TVC : 接種全例コホート TVC-naive: 未感染
HPVの型を問わない全体的な有効性
（TVCおよびTVC-naïve）
N：各群の被験者数、n：各群で少なくとも1つのイベントを報告した被験者数 *21～25歳の女性
1. Lehtinen M et al. Lancet Oncol 2012; 13: 89–99
TVC （主試験/延長試験統合） TVC-naïve （主試験/延長試験統合） n/N 有効性（ 95%CI） n/N 有効性（95%CI） ワクチ ン群 対照群 ワクチン 群 対照群 HPVの型を問わない臨床評価項目 CIN1＋ 31/464 68/463 56.7% (32.6-72.6) 9/254 22/251 61.0%(11.8-84.2) CIN2＋ 19/464 41/463 54.9%(20.5-75.3) 3/254 11/251 73.9%(1.1-95.3) CIN3＋ 9/464 14/463 36.4%(-57.8-75.7) 0/254 2/251 100%(-417.0-100.0) セクシャルデビュー前の若い女 性層に近い:1回以上接種 全ての若い女性層に 近い:1回以上接種
抗体価推移(ELISA法)
HPV 16および18に対する抗体価が自然感染レベルより有意に高く維持された
自然感染レベル
Human Vaccines & Immunotherapeutic
9.4年に亘る有効性、安全性、
免疫原性のフォローアップ
結論
113ヶ月(9.4年)に亘り、プラセボ群と比較 した結果、HPV16,18型に関連した12ヶ月 HPV持続感染およびCIN2+予防効果はそ れぞれ、97.1%および100%であった。また 自然感染レベルの数倍の抗体価が維持され た。Endpoint HPV group Cases, n Control Cases, n VE (%) 95% CI 持続感染 3 50 95.6 86.2 - 99.1 6ヵ月後の持続感染 0 21 100.0 84.1 - 100 12ヵ月後の持続感染 0 10 100.0 61.4 - 100 ASCUS+ 1 30 97.1 82.5 - 99.9 LSIL+ 1 18 95.0 68.0 - 99.9 CIN1+ 0 8 100.0 45.2 - 100 CIN2+ 0 3 100.0 -128.1 -100
*descriptive combined (pooled) analysis of HPV-001, HPV-007 and HPV-023 in the Brazilian sub-cohort
ASCUS+, atypical squamous cells of undetermined significance or greater (ASCUS, LSIL, high-grade squamous intraepithelial lesion [HSIL], atypical squamous cells, cannot exclude HSIL [ASC-H] and atypical glandular cells [AGC]); CI, confidence interval; CIN1+, cervical intraepithelial neoplasia 1+ (CIN1, CIN2, CIN3, adenocarcinoma in situ, invasive cervical cancer); CIN2+, cervical intraepithelial neoplasia 2+ (CIN2, CIN3, adenocarcinoma in situ, invasive cervical cancer); LSIL+, low-grade squamous intraepithelial lesion or greater (LSIL, HSIL, ASC-H and AGC); PI, persistent infection; VE, vaccine efficacy.
Vaccine efficacy against incident infection, 6-month PI and 12-month PI are reported for the ATP-E cohort. Vaccine efficacy against ASCUS+, LSIL+, CIN1+ and CIN2+ are reported for the Total Vaccinated Cohort.
HPV16,18型に起因する9.4年後の有効性
Paulo S Naud, et al: Human Vaccines & Immunotherapeutic 10:8, 1-16; August 2014
Paulo S Naud, et al: Human Vaccines & Immunotherapeutic 10:8, 1-16; August 2014
抗原
自然 レベル (EL.U/mL)
Piece-wise モデル Modified power- law モデル 予測GMT (EL.U/mL) 予測期間 (年) 予測GMT (EL.U/mL) 予測期間 (年) 7.3年データを元にした統計モデル HPV-16 29.8 177.9 24.7 319.7 生涯持続 HPV-18 22.6 88.8 18.2 219.3 生涯持続 8.4年データを元にした統計モデル HPV-16 29.8 213.0 29.3 312.8 生涯持続 HPV-18 22.6 92.4 18.9 207.7 生涯持続 9.4年データを元にした統計モデル HPV-16 29.8 235.2 32.3 305.2 生涯持続 HPV-18 22.6 106.2 20.5 247.1 生涯持続
HPV16,18型 抗体価持続予測(2価ワクチン)
Paulo S Naud, et al: Human Vaccines & Immunotherapeutic 10:8, 1-16; August 2014
4価HPVワクチン
4価HPVワクチンの導入効果を検証する指標
ワクチン導入後の期間別指標
– 短期（月単位）
• HPV感染率
• 尖圭コンジローマ発生率
– 中期（年単位）
• 子宮頸部病変発生率
– 長期（10年単位）
• 子宮頸がんの発生率・死亡率
オーストラリア アメリカ デンマーク イギリス 日本 接種プログラム 開始年 2007 2006 2008 2008 （2010‐12年は特別事業） 2013 実施法 学校接種と 医療機関での接種 医療機関での接種 医療機関での接種 学校接種と 医療機関での接種 医療機関での接種 定期接種 コホート （男女とも） 12-13 （男女とも） 11‐12 12 12-13 12‐16 キャッチアップ コホート 14–15 （男性、2013-14年） 14–18 （女性、2007-08年） 13–21 （男性） 13–26 （女性） 13–17 （2008–2010年） 14-17 （2008-2011年） 無 ワクチン 接種率 （3回接種） 71% 12-13歳、2011年 37.6% 13–17歳、2013年 76-82% 14–16歳、2012年 79.7% 12-13歳、2013-14年 75.3% 2011年 実施後に報告 されている 有効性 • 感染率の減少 • 尖圭コンジローマ の減少 • CIN2+の減少 • 感染率の減少 • 尖圭コンジローマ の減少 • CIN2+の減少 • 尖圭コンジローマ の減少 • 異常細胞診、CIN3 の減少 • 感染率の減少 ―
各国のHPVワクチン接種プログラム
オーストラリア：Immunise Australia Program. HPV School Vaccination Program. Department of Health and Ageing website. http://hpv.health.gov.au/the-program/. Accessed March 22, 2013. Immunise Australia Program. Human Papillomavirus (HPV). Department of Health and Ageing website. http://www.health.gov.au/internet/immunise/publishing.nsf/Content/immunise-hpv. Accessed March 22, 2013.
デンマーク：Statens Serum Institute. EPI-News. 2012;22:1. http://www.ssi.dk/English/News/EPI-NEWS/2012/No%2022%20-%202012.aspx. Accessed March 22, 2013. アメリカ：Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60:1705‒1708. Markowitz LE et al. Vaccine. 2012;30(Suppl 5):F139–148. Markowitz LE et al. MMWR Recomm Rep. 2007;56(RR-2):1–24. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2011;60:1117–1123.
イギリス：http://www.nhs.uk/Conditions/vaccinations/Pages/childhood-vaccination-schedule.aspx http://www.dh.gov.uk/en/MediaCentre/Pressreleases/DH_123854 Accessed Jul 19,2013. 日本：http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/teiki-yobou/07.html http://www.mhlw.go.jp/bunya/kenkou/kekkaku-kansenshou28/oldindex.html Accessed Jul 19,2013.
HPVワクチン接種プログラム導入後、18～24歳の女性において 高リスクHPV型、ワクチン含有HPV型の感染率が有意に減少した 感 染 率 導入前 （2005〜07年） 導入後 （2010〜11年） ＊：p＜0.05
Tabrizi SN et al: J Infect Dis 2012; 206(11): 1645-1651.
60 0 （%） 50 40 30 20 10 高リスクHPV型 HPV6、11、16、18型 47.0 34.2 28.7 6.7 ＊ ＊
4価HPVワクチン接種プログラム
導入前後のHPV感染率
海外データ 【方法】パース、メルボルン、シドニーで登録された18～24歳の女性のHPV感染率を、HPVワクチン接種プログラム導入前後で調査した（χ2検 定）5.1 19.9 13.1 6.9 5.7 3.9 11.5 18.5 11.8 9.2 5.2 4.7 25 0 （%） 20 15 10 5 2003-2006 2007-2010
HPVワクチン導入前後の
HPV感染率変化（米国）
• 2006年6月より4価HPVワクチンが定期接種プログラム（2009年10月から2価も対象） • 14-19歳女性のHPVワクチン接種率：アンケート調査で1回以上接種が34.1%【方法】 NHNES（National Health and Nutrition Examination Surveys）に登録されている14-59歳女性の子宮頸部細胞検体4,150例（2003-2006年）、 4,253例（2007-2010年）より、リニアアレイ法を用いてHPV感染を同定した。14-19歳女性の検体数は2003-2006年が1,363検体、2007-2010 年が740検体であった
検定法：THE Wald χ2 test
HPVワクチン導入により、14-19歳女性における
ワクチン含有HPV型の感染率が56%減少した
Markowitz LE et al: J Infect Dis. 2013 Aug 1; 208(3): 385-93. より作図
14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 年齢 P<0.001 56%減少 海外データ 6 / 11/ 16/ 18 型 感 染 率 H P V
2007年時 点の年齢 ワクチン接種歴 コントロール数 高度病変※ 発症数 オッズ比（95% CI） 11-14歳 なし 619 4 － 3回接種 1410 6 0.71（0.19-2.66） 15-18歳 なし 9,918 101 － 3回接種 15,367 59 0.43（0.31-0.62） 19-22歳 なし 20,896 306 － 3回接種 4,188 29 0.47（0.32-0.70） 23-27歳 なし 21,599 318 － 3回接種 2,022 25 0.95（0.63-1.45） 11-27歳 なし 53,032 729 － 3回接種 22,987 119 0.54（0.43-0.67）
HPVワクチン接種による高度病変発症リスクの減少
（オーストラリア）
Crowe E. et. al. BMJ. 2014 Mar 4; 348: g1458.
※高度病変：CIN2/CIN3/SCC/AIS/微小浸潤腺癌 海外データ HPVワクチン接種により高度病変の発症リスクが46%減少した 【対象】オーストラリア、クイーンズランドに住民票があり、2007年に12-26歳（公費助成により無料でHPVワクチン接種が可能であった世代）で、 2007年4月1日から2011年3月31日の間に初めて子宮頸がん検診を実施した女性 【方法】クイーンズランドの細胞診レジスター（98.5%－99.5%のクイーンズランド女性の結果を把握）とワクチン接種履歴をもとに、ケースコント ロール解析によりHPVワクチンの有効性を検証した。
【地域】 カリフォルニア、コネチカット、ニューヨーク、オレゴン、テネシー州の指定区域
【期間】 2008年～2011年 【対象】 指摘地域に在住しCIN2＋と診断された18-39歳の女性
【方法】 HPVワクチン接種歴、検診歴、HPV検査の組織を収集し、CIN2+に占めるHPV16、18型の割合を比較した （log binomial modelにおける検定）
Ｈ Ｐ Ｖ 16 ／ 18 型 の 割 合
Powell SE et al.: Vaccine. 2012; 31(1): 109-113. より改変
0 70 （%） 60 50 40 30 20 10 接種歴なし 接種歴あり （接種～診断≧24ヵ月） 56.0 39.6 ワクチン接種者では33%減少 aPR＊0.67（95% CI：0.48–0.94） 1回以上の接種歴があった18～31歳の女性では 非接種者と比べHPV16/18型関連のCIN2+が有意に減少した
HPVワクチン導入後の
CIN2+に占めるHPV16/18型の割合
海外データHPVワクチン導入後の
CIN2/3発生率の推移（米国）
Niccolai LM, et al, Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2013; 22: 1446-1450 より作図
発 生 率 【対象】 コネチカット州に在住の21歳～39歳の女性 【方法】 2008年から2011年までのCIN2+/AISの発生率を調査・比較。Ptrend（傾向性の検定）は2008年～2011年の4年間の発生率について実施。 2008年 2009年 2010年 2011年 0 100 200 300 400 500 600 700 800 900 （10万人女性/年） Ptrend < 0.001 Ptrend = 0.320 Ptrend = 0.344 Ptrend = 0.546 30-34歳 21-24歳 25-29歳 35-39歳 海外データ 21-24歳女性においてCIN2/3の発生率が減少した
4価HPVワクチン接種者における
子宮頸部病変の発生リスク（対未接種者；デンマーク）
Baldur-Felskov B et al. J Natl Cancer Inst. 2014 Mar 1;106(3):djt460.
1995-96出生コホートではCIN2+の発症が少なくhazard ratioを推計できなかった 1997-99出生コホートではイベントが発生していない 【方法】 2006-2012年の間にデンマーク予防接種レジストリーから得られたワクチン接種歴および病理データバンクから得られたデータをもとに、 HPVワクチン接種の有無によって子宮頸部病変の発生率に差が生じるかどうか、出生年数別に層別解析を実施した。 ** * *** 出生年 細胞診異常＋ HR（95％CI） P† CIN2/3 HR（95％CI） P† CIN3 HR（95％CI） P† 1989～1990 0.75（0.65 to 0.86） ＜.001 0.88（0.67 to 1.13） .32 0.78（0.54 to 1.13) .20 1991～1992 0.46（0.39 to 0.56） ＜.001 0.56（0.37 to 0.84） .005 0.64 (0.36 to 1.14） .13 1993～1994 0.40（0.29 to 0.56） ＜.001 0.27 (0.10 to 0.57） .005 0.20（0.06 to 0.71） .01 1995～1996 0.43（0.16 to 1.12） .08 ー ー 1997～1999 ー ー ー HPVワクチン接種の有無により子宮頸部病変の 発生リスクに差が生じた（対未接種者との比較）
HSIL/CIN2/3
CIN2/3の約 51%が HPV 16 またはHPV 18が原因 7% 12% 44% 37% 51% attributable to HPV 16/18 63% attributable to HPV 16/18/31/45Cervical cancer
子宮頸癌の約70%が HPV 16またはHPV 18が原因 54% 17% 21% 8% 71% attributable to HPV 16/18 79% attributable to HPV 16/18/31/45 HPV 18 HPV 31/45 Other HPV 16HSIL = high-grade squamous intraepithelial lesion.
Adapted from: http://www.who.int/hpvcentre/statistics (accessed February 2011); de Sanjosé S, et al. Lancet Oncol 2010; 11:1048–1056.
PATRICIA 2価ワクチンサーバリックス 海外15-26歳女性
44.2か月の観察期間
HPVの型を問わないCIN2/3+ の予防効果
CIN2+ Cohort n cases HPV/Control VE % (95% CI) TVC-naive 61/172 64.9 (52.7, 74.2) CIN3+ n cases HPV/Control VE % (95% CI) 3/44 93.2 (78.9, 98.7)TVC-naïve cohort = total vaccinated cohort of HPV-naïve women. At Month 0: Normal cytology; HPV DNA negative for 14 oncogenic types; Seronegative for HPV 16 and 18.N = 11,641; ≥ 1 dose; Case counting ≥ 1 day post-Dose 1.
TVC cohort= total vaccinated cohort Population irrespective of HPV DNA and cytological status at baseline;
n = number of evaluable women reporting at least one event in each group
TVC 287/428 33.1 (22.2, 42.6) 86/158 45.6 (28.8, 58.7) 1回以上接種した 若年成人女性 1回以上接種した Sexual debut前 の女性
Lehtinen M, et al. Lancet Oncol; published on line November 9, 2011 Paavonen J et al for the PATRICIA study group. 26th International Papillomavirus Conference. 2010; Abstract クロスプロテクションの可能性
0 0 0 19 68 118 202 219 221 228 304 231 220 281 270 356 0 50 100 150 200 250 300 350 400
