多発筋炎・皮膚筋炎

綜 説

多発筋炎・皮膚筋炎

〜難治性病態とその治療戦略〜

下 島 恭 弘

信州大学医学部脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

Polymyositis and Dermatomyositis Therapeutic Strategy for Refractory Cases  

  Yasuhiro SHIMOJIMA

Department of Medicine (Neurology and Rheumatology), Shinshu University School of Medicine    

Key words:polymyositis, dermatomyositis, interstitial pneumonia, cyclosporin A, tacrolimus 多発筋炎，皮膚筋炎，間質性肺炎，ミクロスポリンＡ，タクロリムス

は じ め に

多発筋炎（polymyositis;PM）は骨格筋を病変の主 座とする自己免疫疾患である。皮膚筋炎（dermato- myositis; DM）は筋症状に加えて特徴的な皮膚症状 を伴う 。10歳前後の若年型と，40〜60歳をピークと する成人型の二峰性の年齢分布をとり，年間発病率は 約５〜10/100万人とされる。若年型では DM が多い。

筋・皮膚症状以外に悪性腫瘍や間質性肺炎（interstitial pneumonia ;IP）を合併する全身性疾患であり，これ  

ら臓器病変の存在が生命予後に大きく影響する。悪 性腫瘍の合併は小児患者では稀であるが，成人では 10〜30％程度に見られ，PM に比して DM に多く，

45歳以上でその頻度が高くなる 。悪性腫瘍の合併は PM/DM の診断から５年までに出現することが多く，

筋・皮膚症状は腫瘍が治療により寛解に至った場合で も遷延することがある。IP は本邦では PM/DM 患者 の約50％に合併し ，急速進行性の経過をとる型は副 腎皮質ステロイド療法のみでは予後不良であることが 知られている 。本稿では PM/DM と合併する IP の 臨床的特徴について解説するとともに，難治患者の治 療戦略について概説する。

PM/ DM

筋症状は，四肢近位筋の筋痛と徐々に進行する筋力 低下を特徴とし，上肢の挙上や荷物の持ち運び，臥床 状態からの起き上がりや椅子からの起立，階段昇降が 困難になる。頸部筋や咽頭筋が障害されると，首下が り，構音障害，嚥下困難が出現する。進行すると自力 での移動が困難になり骨格筋は萎縮する。呼吸筋が障 害されると呼吸困難を呈する。心筋炎の存在は無症候 性に経過することが多いが，時に心不全や不整脈の原 因となる 。診察に際しては徒手筋力テストで頸部筋 を含め四肢の筋力を評価するとともに，咽頭筋・呼吸 筋障害の有無を確認する。筋痛があると四肢の可動域 制限を呈するが，関節炎を高率に合併するため，筋把 握痛の範囲とともに関節腫脹の有無を必ず調べる必要 がある。また，関節炎は IP 合併などで難治な経過を とる患者で有意に多く見られる所見でもある。

DM の皮膚症状としては，上眼瞼の浮腫性紅色変 化を特徴とするヘリオトロープ疹（図１a）と，手 指・肘・膝などの関節伸側に落屑を伴う紅斑を呈する Gottron 徴候がよく知られている（図１b）。このほ か，前胸部露光部に出現するＶ字型紅斑（Ｖ徴候）

（図１c）や肩甲上背部の紅斑（ショール徴候）（図１ d），指側部の色素沈着を伴う肥厚落 屑 変 化 で あ る mechanicʼ s hand もよく見られる所見である（図１b）。

また，手指先端や爪周囲に疼痛を伴う発赤，小梗塞，

別刷請求先：下島 恭弘 〒390‑8621 松本市旭３‑１‑１ 信州大学医学部

脳神経内科，リウマチ・膠原病内科

信州医誌，59⑷：213〜222，2011

点状出血を呈することがあり，Raynaud症状に加え て時には皮膚潰瘍や脂肪織炎を認める 。こうした局 所微小循環障害を示唆する所見は，合併する IP の重 症化を予測する因子となりえる可能性が指摘されてい る 。筋症状に乏しく DM に特徴的な皮膚所見を呈す る場合 は clinically  amyopathic  dermatomyositis

（CADM）と呼ばれ，DM の10〜20％を占める 。 血 液 検 査 で は 骨 格 筋 障 害 を 反 映 し て，creatine kinase（CK），aldolase，aspartate  aminotransfer-  

ase（AST），alanine  aminotransferase（ALT），

lactate dehydrogenase（LDH）などの筋原性酵素が 上昇する。CRP 高値・赤沈亢進などの炎症反応や，

ガンマグロブリンの上昇はすべての患者に認められる 所見ではない。本疾患に特異性の高い自己抗体として は抗アミノアシル tRNA 合成酵素抗体（抗 ARS 抗 体）が知られている。その中でも代表的なのは抗 Jo‑

1抗体で，多発筋炎における陽性率は約20％である。

その他，重症筋炎における抗シグナル認識粒子抗体

（SRP 抗体），DM における抗 Mi‑2抗体 ，CADM に 特異的な抗 CADM‑140抗体 などが知られているが，

陽性率は高くない。

PM/DM が疑わしいということになれば，さらに 筋電図検査と筋生検を行う。炎症性破壊による１つの

神経筋単位に属する筋線維数の減少を反映して，筋電 図では短持続時間かつ低振幅の筋原性変化が見られる。

筋生検では，筋周膜の血管周囲や筋束内へのリンパ球 を主体とした細胞浸潤，筋線維の大小不同，変性壊死 を認める（図２a，b）。筋 MRI の脂肪抑制画像やガ ドリニウム造影画像はこれらの病変部位を高信号変化 として描出できるため，筋生検部位の決定に有用であ る（図２c）。

PM/DM の発現にはリンパ球の関与が重要である が，発症・進展に関わる機序はそれぞれの病態で異 なっている 。PM では筋細胞表面にMHC class が高頻度に発現しており，CD8陽性Ｔ細胞（細胞障害 性Ｔ細胞）の浸潤を介して perforinや granzymeな どの細胞傷害性蛋白により筋線維が傷害される。一方，

DM では血管周囲に浸潤した CD4陽性Ｔ細胞（ヘル パーＴ細胞）とＢ細胞が重要な役割を果たしており，

筋線維の栄養血管壁への免疫グロブリンや補体複合体

（membrane attack complex ; MAC）の沈着や産生 される種々のサイトカイン・ケモカインの影響による 虚血性変化によって筋障害が惹起される。したがって，

DM では血管周囲に位置する筋束辺縁の筋線維がより 強く変性して小径化する（perifascicular atrophy）

（図２b）。

図１ 皮膚筋炎の皮膚所見

ヘリオトロープ疹と鼻唇溝にも広がる頰部紅斑（ａ）。指側部の色素沈着を伴う落屑変化

（mechanicʼs hand）と Gottron 徴候，爪床部に点状出血斑が見られる（ｂ）。前胸部のＶ徴候

（ｃ）と，後頸部から肩甲周囲に広がる紅斑のショール徴候を呈する（ｄ）。

従来から本疾患の診断では，Bohan と Peterらが 提唱した基準に基づき，炎症性筋炎の存在を証明した 上で DM に特徴的な皮膚症状の有無によって PM と DM とに分類してきた 。しかし上述したように PM と DM とでは病態が異なることから，免疫組織学的 所見が診断において重要視されるようになってきてい る 。PM/DM における免疫学的な相違は末梢血リ ンパ球の表現型にも認められ ，治療効果判定の指標 にもなりえる 。

PM/ DM

IP

IP の合併は生命予後に直結する。急速に進行する IP では，呼吸器症状発現から１〜２カ月の間に致死 的転帰に至る可能性があることを常に念頭に置いて治 療にあたる必要がある。CADM では約15％に IP の 合併を認め ，この病態は治療に難渋して，特に日本 人では予後が不良であることが報告されている 。発 症早期から存在する低酸素血症や急速に広がる肺野陰 影の存在は，予後不良因子として重要である。PM/

DM の診断時に，呼吸器症状がなく軽微な IP であっ

ても，その後の経過中に急速に増悪する可能性があ る 。また，急速進行性IPの治療において，副腎皮質 ステロイド抵抗性と判断された時点から免疫抑制薬の投 与を行っても生命予後の改善は得られない （図３a）。

筋炎の活動性と IP の予後は相関していることが明ら かにされており ，IP 合併 PM/DM の診断がつけば 直ちに免疫抑制薬の併用を開始すべきである。

IP の発現におけるリンパ球の役割は重要である。

特に CD8陽性Ｔ細胞は，気管支肺胞壁組織やその洗 浄液中に有意に多く検出され ，これらの所見は副 腎皮質ステロイドに抵抗性を示す症例で顕著である ことが報告されている 。肺の病理組織像としては NSIP（non‑specific interstitial pneumonia）が最も 多く，COP（cryptogenic organized  pneumonia），

DAD（diffuse alveolar damage），UIP（usual inter- stitial   pneumonia）がそれに次ぐ 。死亡例では DAD が圧倒的に多く，当初は NSIP と 考 え ら れ て いても急速に悪化して DAD に至ることも少なくな い 。

抗 Jo‑1抗体陽性を呈する PM/DM 患者では50％以

筋周膜の血管周囲や筋束内へのリンパ球を主体とした細胞浸潤（ａ：HE 染色×40），筋束 周辺の筋線維萎縮（perifascicular   atrophy）（赤矢印）を認める（ｂ：HE 染色×20）。筋 MRI では炎症部位に一致して造強効果が認められる（ｃ）。

多発筋炎・皮膚筋炎

a

図３ 急速進行性 IP を合併した DM 死亡症例

初期から低酸素血症を認め，治療開始から死亡までの期間は77日であった。51病日から CyA を開始したが効果は得られなかった（ａ）。初診時の胸部 CT（ｂ）に比して再増悪 時の CT（ｃ）は明らかな IP の増悪を認める。肺の剖検組織像は DAD の所見であった

（ｄ：Alcian blue染色×20）。

上で IP を合併するが ，難治性 IP との関連はない。

当科の検討では副腎皮質ステロイド抵抗性を示す IP 合併患者で CRP が有意に上昇していた。さらに最近，

急速進行性 IP 合併患者において血清フェリチンが有 意に高値を示すことが報告されている 。DM でまれ に血球貪食症候群を合併することがあり ，急速進 行性IPをはじめとした難治性病態の発現にマクロ ファージの活性化とそれに伴う高サイトカイン血症が 関係している可能性が示唆される。

PM/ DM

PM/DM では治療の開始時期とその有効性が身体 的機能障害の予後に関係する。有効性の高い治療を発 病早期から行うことで筋力低下や皮膚症状は速やかに 改善する。急速進行性IPを合併したPM /DM 患者で は治療が生命予後にも大きく影響する。病態に即した 治療法の選択と迅速な治療開始が求められる。

副腎皮質ステロイド療法

副腎皮質ステロイドはPM/DMの第一選択薬である。

一般的にはプレド ニ ゾ ロ ン（prednisolone; PSL）

換算で0.6〜１mg/kg/日で開始し ，筋痛や筋力の回 復，血清 CK 値の正常化および皮膚症状の改善を指標 に，２〜４週間ごとに10％程度の減量を考慮する。

しかし PSL 療法単独では筋症状に改善が得られない ことも多く ，特に皮膚潰瘍性を呈する DM 患者で はその傾向が顕著である 。また，長期にわたる PSL 投与は糖尿病や骨粗鬆症などの副作用を誘発する。初 期の大量 PSL 投与で筋症状の改善がえられても，同 薬の減量により再燃する症例も経験され，そうした場 合には免疫抑制薬の追加が必要になる 。Nawataら は，副腎皮質ステロイド単独で治療された IP 合併 PM/DM 患者の生命予後を検討し，治療開始後１年 の生存率が DM で50％，PM で90％であり，死亡し た症例はすべてが発症後12週以内であったことを報告 した。IP に対する大量メチルプレドニゾロンパルス 療法は，肺組織移行性が経口投与の PSL に比べて優 れている点から一時的な呼吸症状の改善に有効ではあ るが ，長期的効果と生命予後の改善という観点から は多くは期待できない 。

副腎皮質ステロイド抵抗患者に対する治療

副腎皮質ステロイドに抵抗性の場合，次の治療薬と し て cyclophosphamide（CPA），cyclosporin   A

（CyA）あ る い は tacrolimus（TAC）が 選 択 さ れ る ことが多い。CPA は悪性リンパ腫などに対する抗癌

薬として使用されるが，PM/DM などの膠原病では １〜２mg/kg/日の経口投与，もしくは500〜1,000mg の静脈内投与（２〜４週間ごとの投与）が行われる 。 最近，膠原病に対する保険適 用 が 認 可 さ れ 正 式 に 使用できるようになった。急速進行性IPを合併した PM/DM に対しては副腎皮質ステロイド，CyA 経口 投与および CPA 静脈内投与の３者併用療法が行われ ることがある 。しかし CPA は卵巣および精巣の機 能不全を起こし ，長期投与では悪性腫瘍発症の危険 因子にもなる。したがって若年発症の PM/DM 患者 における CPA 使用の妥当性については十分な検討が 必要である。

副腎皮質ステロイド抵 抗 性 の PM/DM に 対 す る その 他 の 治 療 薬 と し て は，azathioprine（AZA）

とmethotrexate（MTX）が以前から用いられ て き た 。しかしAZAの長期効果には限界があり ，また MTX は肺症状を増悪させる可能性があるため IP 合 併患者への使用は難しい。免疫グロブリン大量静注療 法（high dose intravenous immunoglobulin;IVIg）

は難治性の筋・皮膚症状に効果が証明されており ， 咽頭筋障害にも有効性が報告されている 。本邦でも PSL 抵抗性の PM/DM に対して2010年に保険適用が 認可された。PM/DM に合併した IP における有効性 については議論のあるところである 。血漿交換療 法については副腎皮質ステロイド抵抗性 PM/DM に 対して有用でないことが明確に示されている 。近年 は mycophenolate mofetilや rituximabも 治 療 選 択 肢の１つとして挙げられているが ，本邦ではまだ一 般的ではない。

CyA

TAC

当科では，① 筋・皮膚症状の迅速な改善，② PSL による副作用の回避，③ IP の早期治療を目的として，

PM/DM の診断直後から免 疫 抑 制 薬，特 に CyA あ るいはTACを積極的に併用している。CyAは真菌

（Tolypocladium  Inflatum  Gams）の代謝産物から抽 出された11個のアミノ酸からなり，TAC は放線菌

（Streptomyces tsukubaensis）から産生されマクロラ イド骨格を有する。両薬剤ともに，それぞれ cyclo- philin あるいは FK506結合蛋白と結合して calcineur- in の働きを阻害することにより選択的にＴ細胞を抑 制して治療効果を発揮する 。

両薬剤は副腎皮質ステロイド抵抗性の PM/DM に

対して有用性が明らかにされており ，特に IP 合

併例では可能なかぎり早期からどちらかを導入するこ

とが望ましい 。CyA の経口投与は２〜３mg/kg/

日の開始量を目安に12時間おきの投与とし，血中トラ フ濃度を100〜150ng/mlの範囲で調整する 。TAC は関節リウマチで有効性が確かめられている３mg/日

（１日１回）の経口投与が PM/DM でも用いられてい る 。皮膚潰瘍を呈する患者では TAC 外用薬の局 所塗布も有効である 。IP に対する TAC の有効性 も報告されているが ，その適正投与量につい ては検討を要する。

しかしながら，PM/DM に合併した急速進行性 IP では，早期から副腎皮質ステロイドに加えて CyA あ るいは TAC の経口投与を併用しても生命予後は必ず しも改善しない。先に述べた副腎皮質ステロイド・経 口 CyA ・ CPA の３者併用療法でも半数程度が予後 不良である 。その原因の１つに経口投与された CyA の吸収に個人差があり，血中濃度が十分に上昇してい ないことが挙げられる。治療効果が期待できる血中濃 度を保つことができないうちに IP が進行し呼吸障害 が悪化する。肺病変が不可逆的になってしまってから CyA 血中濃度を上げても生命予後の改善は期待でき ない（図３）。

したがって PM/DM における急速進行性 IP にお いては，早期から免疫抑制薬を導入するだけでは不十 分で，迅速に血中濃度を有効域まで上昇させて維持す ることが重要である。我々は臓器移植治療や潰瘍性大 腸炎などで用いられている CyA の持続静注療法に着 目した 。本治療法では短時間で CyA 血中濃度を 有効域まで上昇させることができる。PM/DM に合 併した IP で，低酸素血症，肺活量低下，咳などの呼 吸器症状を認める患者を対象に，我々は医倫理委員会

の承認を得た上で2009年４月から CyA 持続静注療法 を開始した（表１）。2010年12月現 在，６ 例 の IP 合 併 PM/DM 患者に表１に基づいて CyA 療法の導入を 行った。そのうち２例が持続静注療法の適応であった が，死亡例はなく全患者が寛解に至っている。

副腎皮質ステロイドに CyA あるいは TAC を併用 する我々の PM/DM における治療戦略を示す（図４）。

急速進行性あるいは亜急性 IP を合併する PM/DM では CyA を，IP 非合併あるいは慢性 IP 合併例では TAC を 導 入 す る。特 に 急 速 進 行 性 IP 合 併 例 で は CyA を持続静注で投与する。

お わ り に

PM/DM は筋・皮膚症状を主体とする自己免疫性 疾患であるが，IP の合併は時に数カ月の経過で生命 予後に関わる重要な病態であり，有効性の高い治療戦 略の確立が求められる。我々は移植医療における経験 を基に，本病態に対して免疫抑制剤を積極的に導入 している。この新しい試みが長期的に，難治性 PM/

DM の病態改善につながることを期待して稿を終わる。

本研究は，厚生労働省科学研究費補助金難治性疾患 克服研究事業免疫性神経疾患に関する調査研究班の援 助を受けて行われている。

謝 辞

本研究をご提案下さった当科池田修一教授と，本稿 の執筆にあたり懇切丁寧にご校閲下さった難病診療セ ンター松田正之教授に深謝致します。

表１ PM/DM に合併する急速進行性 IP における CyA 持続静脈内点滴療法 の当科導入基準（当院倫理審査承認済み）

① 胸部Ｘ線もしくは胸部 CT 検査で IP を認める

② 呼吸器症状（呼吸困難，乾性咳嗽の両方もしくは一方）

③ 動脈血ガス分析 PaO 70mmHg 未満

もしくは 肺活量（％ VC） 70％ 未満

（※1） ①②③を認めた場合，メチルプレドニゾロンパルス療法

（１g/日×３日間）と同時に CyA 持続静脈内点滴療法を開始。

（※2） ①②のみは副腎皮質ステロイドと同時に CyA 経口投与を開始。

（追加事項）

（※1） 呼吸状態の安定化を確認し，治療開始14日以内に CyA 経口投与に 変更する。

文 献

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図４ 当科における PM/DM の初期治療戦略

※１：血中トラフ濃度を100〜150ng/mlとする。

※２：表１参照。

※３：後療法は亜急性 IP の合併例に準じる。

m‑PSL：メチルプレドニゾロン 多発筋炎・皮膚筋炎

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（Ｈ 23. 3.30 受稿）