添付文書の薬物動態情報 ～基本となる3つの薬物動態パラメータを理解する～

添付文書の薬物動態情報

基本となる３つの

薬物動態パラメータを理解する

城西国際大学 薬学部 臨床統計学研究室 山村重雄 SAJP.SA.18.02.0496(2)

医療用医薬品添付文書とは

目的：患者の安全を確保し、適正使用 を図るために必要な情報を医師、歯科 医師および薬剤師などの医療関係者に 提供する 法的規制：医薬品医療機器等法第52条 で記載内容が定められ、医薬品の製造 販売業者は医薬品には情報を付与する ことが義務

薬物動態学

(Pharmacokinetics)とは

薬物血中濃度(あるいは推移)に着目 「血中濃度が高ければ、薬の作用は強い」 と考える 血中濃度推移の変化を記述する 腎機能、肝機能に伴う変化 年齢に伴う変化 薬物相互作用による変化・・など

添付文書に見られる

薬物動態パラメータ

最高血中濃度(

C

max) 最高血中濃度到達時間(

t

max) 血中濃度-時間曲線下面積(AUC) 生物学的利用率(バイオアベイラビリティー) 消失半減期(

t

_1/2), 消失速度定数(

k

el) 分布容積(

V

_d) クリアランス(CL)

血中濃度推移と薬物動態パラメータ

最高血中濃度(C_max), 最高血中濃度到達時間(t_max), AUC 時間 血中濃度 最高血中濃度 (C_max) 最高血中濃度 到達時間(t_max) AUC 血中濃度-時間曲線下面積 Area Under the Curve

薬物動態パラメータの意味

最高血中濃度(

C

max )：高くなれば効果が強 くなる。高くなりすぎると副作用のおそれ 最高血中濃度到達時間(

t

_max )：短くなると 作用が速く発現 AUC:血液中に入った薬物の割合(吸収率： 生物学的利用率)を表す。指標大きくなると 効果が強くなったり、作用が持続

生物学的利用率

生物学的半減期

t

_1/2

と

消失速度定数

k

_el 

t

_1/2 は血中濃度が半分になるまでの時間 一次消失過程の場合 定常状態では投与量に依存しないはずの値 

t

_1/2 が8時間といえば、8時間後に血中濃度 は半分に、16時間後にはさらに半分になる

t

1/2 ＝0.693/

k

el t1/2 値が長ければ消失速度定数は小さい kel が大きいと血中からの消失が速い

薬物動態パラメータの分類

投与量に比例する(はずの)

薬物動態パラメータ

(

C

max, AUC)

投与量に依存しない(はずの)

薬物動態パラメータ

(

t

max ,

t

1/2,

k

el, 生物学的利用率) 知りたいのはそうなっていないときの理由！！

オルメサルタン メドキソミル

の薬物動態パラメータ

投与量 tmax (hr) C max (ng/mL) t1/2 (hr) AUC (ng・hr/mL) 5mg 1.8±0.4 152±31 8.7±1.2 892±191 10mg 1.7±0.5 277±46 10.2±1.8 1576±244 20mg 2.2±0.4 482±117 11.0±3.8 2903±915 40mg 1.7±0.5 1006±152 10.6±4.7 5807±1142 n=6、Mean±SD

オルメサルタン メドキソミルと

ロサルタンカリウム

オルメサルタン メドキソミル：腎機能障害患 者に投与した時のオルメサルタンのAUCは、 腎機能正常者と比較して、軽度、中等度、重症 腎機能障害患者でそれぞれ、1.6倍、1.8倍、 2.8倍であった ロサルタンカリウム：透析患者に、ロサルタン カリウム50mgを空腹時に1回経口投与した場 合、ロサルタンのC max 及びAUCは、健康成人 男子及び高血圧症患者と比較してC max 及び AUCはそれぞれ約2及び3～4倍の値を示した

生物学的利用率の記載例

 エピナスチン塩酸塩：健康成人に経口投与した場 合、吸収率は約40％であり、生物学的利用率は約 39％である  アレンドロン酸ナトリウム水和物：非高齢女性 (閉経後60歳未満)に経口及び静脈内点滴投与し、 投与後48時間までの尿中排泄量を測定したとき、 生物学的利用率は2.49%だった(一部改変) 溶けにくい、吸収が悪い、血中に入る前に 肝臓で一部代謝された(初回通過効果)

生物学的半減期の使い方

一般に、投与を繰り返すと血中濃度は徐々 に上がっていって、定常状態(血中濃度が同 じ濃度範囲を上下する)になる 定常状態になるまでに、

t

1/2 の4-5倍の時 間が必要(投与間隔や投与量に依存しない) 

t

1/2 が長い(

k

el が小さい)と定常状態に達す るまでに時間がかかる 安定な効果が得られるまで時間がかかる

生物学的半減期を使ってみる

ジゴキシンの場合

ジゴキシンの生物学的半減期：約40時 間(48時間とする) ジゴキシン0.125 mgを1日1回投与  生物学的半減期が投与間隔よりも長い場合 ジゴキシンの分布容積：10 L/kg 体重60kgとして、分布容積は600 Lとし ます 吸収は速やかと考える

ジゴキシンの血中濃度推移

2

生物学的半減期の長い薬物

 安定な効果が現れるまで時間がかかる

 作用発現までの時間を予測  血中濃度は高い値で定常状態になります

 血中濃度が下がるのにも時間がかかる

 服用を中止しても

t

1/2 の4～5倍程度の 時間は薬物が血中に残っている可能性、 思わぬ相互作用に注意

ジゴキシンとフロセミドの作用

項目 ジゴキシン フロセミド 用法・用量 1日１回１～２錠 1日1回１～2錠 生物学的半減期 36時間 (投与間隔よりも長い) 0.35時間 (投与間隔よりも短い) 安定な効果が現 れるまでの期間 約1週間 数時間 吸収が良ければフロセミドはすぐに効果が現れそ うであるが、ジゴキシンは生物学的半減期の４～ ５倍の時間(約1週間)がたつと効果が安定する。 しばらく飲み続けてもらう必要がある

ニルバジピンとフェロジピンの

薬物動態パラメータ

投与量 tmax (h) C max (ng/mL) t_1/2 (h) 2mg 1.5±0.84 1.48±0.47 10.7±2.3 4mg 1.08±0.49 3.48±0.53 10.9±2.4 tmax とt_1/2は投与量に依存しない、 CmaxとAUCは投与量に比例するはず・・ そうならない理由は何？ 投与量 Cmax (ng/mL) tmax (hr) t_1/2 (hr) AUC_0-72 (ng・hr/mL) 2.5mg 2.4±1.1 1.2±0.3 1.9±0.3 7.7±5.7 5mg 7.3±4.3 1.0±1.0 2.3±0.3 14.1±7.7 10mg 12.2±3.4 1.4±0.6 2.7±0.3 48.6±13.7 ニルバジピン フェロジピン

薬物動態の変化を理解するのに

必要な薬物動態パラメータ

分布容積とは

投与量(体内薬物量：

X

)と血中濃度(

C

_p) の比例定数

V

_d =

X

/

C

_p

X

=

C

_p・

V

d 体内において薬物の分布する実体積を 示す数値ではない

体の外での分布容積の概念

ビーカーに入った水 容積不明 X (mg)の薬物を入れて 溶かします (投与量に相当) 濃度C(mg/mL)を測定すると ビーカーの中の水の容積(V ) は:V =X/C で求まります ビーカーにV (mL)の 水が入っている (血液量に相当)

しかし・・

血液の容積=分布容積

ではない！！

薬物は血液の中だけに存在

するとは限らない

体の中の水分の分布

全体重(成人60kg) 骨等水分以外 (24 kg) 水分(60%: 36 kg = 36 L) 細胞内液 (2/3：24 L) 細胞外液 (1/3:12 L) 間質液 (8 L) 血液 (4 L)

分布容積の意味を考える

 主に血中だけに存在する薬物 4000 mL/60kg =67 mL/kg  細胞外液に存在して細胞内へ移動しない薬物 12000 mL/60kg = 200 mL/kg  細胞内と細胞外に均等に存在する薬物 36000 mL/60kg = 600 mL/kg  薬物が血液以外の組織に分布して、血中にあまり存 在しない場合(= 血中濃度：Cpが低い) もっと大きな値(ジゴキシン：約10 L/kg)

分布容積とは

薬物が体のどこに分布しているかを示すパ ラメータ 小さければ(200 mL/kg)：主に血中（細 胞外液）に存在する薬物 大きければ(数L/kg以上)：主に組織に分布 し、血中にわずかしか存在しない薬物

薬物の分布容積

主な分布範囲 薬物名 分布容積 主に血中だけに分布 ヘパリン 70 mL/kg ワルファリン 140 mL/kg 主に細胞外液に分布 アスピリン 100-200 mL/kg アルベカシン 200 mL/kg 体内の体液全体に分布 フェニトイン 600-700 mL/kg リチウム 840 mL/kg 特定の細胞内に分布 （血中にはわずか） ジゴキシン 9.51 L/kg アミトリプチリン 15±3 L/kg ハロペリドール 15～20 L/kg アミオダロン 106 L/kg

薬効の同じ薬物の分布容積

薬物名 分布容積 投与回数 ケトプロフェン 110 mL/kg 1日3回 ナプロキセン 110 mL/kg 1日3回 イブプロフェン 140 mL/kg 1日3回 インドメタシン 200 mL/kg 1日3回 セレコキシブ 335±33.5 L (5600 mL/kg) 1日1回

分布容積が変化するとき

薬物の特徴を示す場合 薬物の組織移行性の指標 薬物間相互作用(例：タンパク結合) 患者の特徴を示す場合 分布容積が大きくなる場合 やけど、腹水、妊娠など 加齢：脂肪割合が高くなり脂溶性(分布容積が 大きい)薬物の分布容積がさらに大きくなる 血中濃度は低くなる 分布容積が小さくなる場合 脱水状態・・(影響が出ることは少ない)

クリアランスは

血中から薬物を処理(除去)する能力

単位時間あたりに処理した血液量(薬物量で ないことに注意)

クリアランスと分布容積

薬物の多くが血中に分布していれば(

V

dが小 さい)同じ処理能力でも多くの薬物が処理さ れるので、薬物の血中からの消失は速い 薬物が血液以外に分布していれば(

V

d が大 きい)、血中濃度は低いのでクリアランスが 大きくても薬物の血中からの消失は遅い 組織に分布している薬物が血中に移行する

血中からの薬物の消失

分布容積が小さい場合

血液中の薬物

の濃度が高い

クリアランスが大きい 血中の薬物を速く処理する 血中からの薬物の消失は速い クリアランスが小さい 血中の薬物はゆっくり処理される 血中からの薬物の消失は遅い 消失 消失

血中からの薬物の消失

分布容積が大きい場合

血液中の薬物

の濃度が低い

消失 消失

薬

組織 クリアランスが小さい 血中薬物濃度が低ので 薬物はゆっくり処理される 血中からの薬物の消失はさらに遅い クリアランスが大きい 血中薬物濃度が低いので 薬物はゆっくり処理される 血中からの薬物の消失は遅い

消失速度定数と

クリアランスの関係

分布容積が同じ場合：クリアランスが大きい方 が血中からの薬物の消失が速い(k elが大きい) 分布容積が異なる場合：血中からの薬物の消失 はクリアランスだけでは比較できない 分布容積 クリアランス 消失速度定数 = = ⋅ = d el el d V CL k k V CL

血中からの薬物の消失は

分布容積が大きい薬物は血中薬物濃度が低 いので、クリアランスが大きくても(血液 を処理する能力が高くても)血液からの消 失は遅い(処理される薬物量が少ない) クリアランスの値で血中からの薬物の消失 速度を直接比較できるのは分布容積が同じ 場合

血中からの薬物消失が速いのは？

薬物 クリアランス テオフィリン 0.04 L/hr/kg リドカイン 0.6 L/hr/kg イミプラミン 0.9 L/hr/kg 分布容積 0.5 L/kg 0.5 L/kg 20 L/kg

薬物消失速度と生物学的半減期

薬物 消失速度定数 (/hr) 生物学的半減期 (hr)

テオフィリン 0.04/0.5=0.08 0.693/0.08=8.6

リドカイン 0.6/0.5=1.2 0.693/1.2=0.58

クリアランスは

 クリアランスの大きさをそのまま比較していいのは 薬物が変わらないとき  患者のクリアランスの変化を見ている  薬物間で比較するときは分布容積と一緒に考える  kelとつなげることでクリアランスは実感できるイ メージとなる  血中に多く存在する薬物(分布容積の小さい)のクリアラ ンスは、血液からの消失速度を見積もるのに利用  組織移行性の高い薬物(分布容積の大きい)のクリアラン スは、蓄積性の指標として利用

薬効の同じ医薬品の

薬物動態パラメータ

薬物名 クリアランス (mL/kg/min) 分布容積 (L/kg) 消失速度定数 (/hr) イトラコナゾール 6 12 0.03/hr ミコナゾール 3.5 21 0.01/hr フルコナゾール 0.38 0.71 0.032/hr アムホテリシンB 0.13 4.0 0.002/hr ミカファンギン 0.11 0.228 0.03/hr

クリアランスが重要になる場合

腎排泄型の薬物：腎機能が低下すると

クリアランスが低下する

肝代謝型の薬物：肝機能が低下すると

クリアランスが低下する

高齢者は腎機能、肝機能も低下する

処理能力が低下すると血中濃度が上昇

して副作用の可能性

クリアランスが下がると

 分布容積が変わらなければ消失速度定数は小 さくなる  血中からの薬物の消失が遅くなる  （特に分布容積の大きな薬物では）次の投与 時間までに血中濃度が下がらないので蓄積す る 分布容積 クリアランス 消失速度定数 =

t

_1/2

の長い(

k

_el

の小さい)薬物

 安定な効果が現れるまで時間がかかる

 作用発現までの時間を予測  血中濃度は高い値で定常状態になります

 血中濃度は下がるのにも時間がかかる

 服用を中止しても

t

1/2 の4～5倍程度の時 間はある程度血中に残っている可能性、思 わぬ相互作用に注意

プレガバリンの薬物動態の変化

投与量 (mg) C max (μg/mL) t max (h) AUC0-∞ (μg・h/mL) t1/2 (h) CL/F(L/h) 50 2.03 (0.40) 0.67 (-0.26) 10.7 (1.1) 5.98 (0.65) 4.72 (0.44) 100 3.56 (0.67) 0.75 (0.27) 20.4 (1.3) 5.66 (0.59) 4.93 (0.35) 200 6.35 (0.73) 1 (0.32) 43.2 (3.0) 5.93 (0.32) 4.64 (0.32) 250 7.18 (1.43) 1.17 (0.52) 49.2 (6.1) 5.57 (0.72) 5.15 (0.61) 300 8.25 (1.36) 1.08 (0.38) 61.7 (6.3) 5.8 (0.62) 4.91 (0.52) クレアチニンクリア ランス( mL/min) Cmax (μg/mL) tmax (h) AUC0-∞ (μg・h/mL) t1/2 (h) CL/F ( mL/min) CLr ( mL/min) ≧60 mL 1.86 (0.39) 1 (0.224) 15.9 (4.4) 9.11 (2.83) 56.5 (17.6) [3.39 L/h] 44.9 (23.6) ≧30-＜60 mL 1.53 (0.29) 1.29 (0.393) 28.2 (5.0) 16.7 (4.1) 30.6 (7.3) [2.16L/h] 15.4 (7.7) ≧15-＜30m 1.9 (0.62) 1.93 (1.48) 52.3 (11.7) 25 (6.7) 16.7 (3.9) [1.00 L/h] 9.23 (3.37) 平均値(標準偏差) 投与量に伴う変化 クレアチニンクリアランスに伴う変化(投与量50mg) 平均値(標準偏差)

分布容積、クリアランス以外に

血中濃度の推移の変化を

説明するのに利用できるパラメータは

腎機能の変化に伴うt

_1/2

の変化

プラミペキソール塩酸塩 レボフロキサシン水和物 CCr(mL/min) t_1/2(hr) CCr(mL/min) t_1/2(hr) >80 11.3±2.72 健常人 7.89±1.04 50-79 15.3±3.82 >50 9.17±1.28 30-49 36.3±18.8 20-50 15.88±3.79 5-29 38.4±12.7 ＜20 33.69±14.57 ミチグリニドカルシウム水和物 セチリジン塩酸塩 CCr(mL/min) t_1/2(hr) CCr(mL/min) t_1/2(hr) >91 1.48 >90 7.4±3.0 31-50 3.22 31-60 19.2±3.3 <30 11.70 7-30 20.9±4.4 平均値(標準偏差)

薬物動態の情報を生かす

投与量に比例するはずのパラメータ(

C

maxや AUC)が比例しない場合はその理由を考える 投与量に依存しないはずのパラメータ(

t

max ,

t

_{1/2 ,}

k

_el)が変化する場合は理由を考える 理論からのずれの程度を医療従事者は注目 しています それが、薬物(製剤)の特徴を示しています

理論と合わなかったら

何が起こったかを考えるために重要な

３つの薬物動態パラメータ

分布容積 クリアランス 

t

_1/2 または

k

el 実際は分布容積とクリアランスなのだか、 t1/2 または kelで考えると理解しやすくなる

薬物動態パラメータの意味

薬物の効果の強さ(AUC,

C

max

)

薬物の効果の発現時間(

t

max

,

t

1/2

)

病態・高齢者への投与(投与量とAUC,

C

max

の線形性)

薬物の組織移行性(

V

_d

)

副作用、相互作用予測(

t

1/2

, AUC, CL

の変化)

薬物動態情報の使い方

薬物動態の使い方は様々です 血中濃度上昇→作用の増強、副作用の増加 生物学的半減期の延長は、蓄積性がまして 副作用の発現(特に分布容積が大きい薬物) 腎機能、肝機能の低下や高齢者では薬物動 態の変化に注目

すべては患者さんの安全を守るため