2019 年 1 月作成（第 1 版）
医薬品インタビューフォーム
日本病院薬剤師会のIF 記載要領 2013 に準拠して作成－抗悪性腫瘍剤－
MEK 阻害剤
剤 形 フィルムコーティング錠 製 剤 の 規 制 区 分 劇薬、処方箋医薬品：注意－医師等の処方箋により使用すること 規 格 ・ 含 量 メクトビ®錠15mg １錠中 ビニメチニブ 15mg を含有 一 般 名 和名：ビニメチニブ（JAN） 洋名：Binimetinib（JAN） binimetinib（INN） 製造販売承認年月日 薬価基準収載年月日 発 売 年 月 日 製造販売承認年月日：2019 年 1 月 8 日 薬価基準収載年月日： 発 売 年 月 日： 開発・製造販売(輸入)・ 提携・販 売 会 社 名 製 造 販 売 ：小野薬品工業株式会社 提 携 ： 医薬情報担当者の連絡先 問 い 合 わ せ 窓 口 小野薬品工業株式会社 くすり相談室 TEL 0120-626-190 FAX 06-6263-5806 受付時間 9:00～17:00（土日・祝日・会社休日を除く） 医療関係者向けホームページ URL https://www.ono.co.jp/ 本IF は 2019 年 1 月作成の添付文書の記載に基づき改訂した。 最新の添付文書情報は、独立行政法人 医薬品医療機器総合機構ホームページ http://www.pmda.go.jp/ にてご確認ください。 日本標準商品分類番号 874291 使用の制限あり 販売開始後 6 ヵ月間ＩＦ利用の手引きの概要 － 日本病院薬剤師会 －
１．医薬品インタビューフォーム作成の経緯 医療用医薬品の基本的な要約情報として医療用医薬品添付文書（以下、添付文書と略す） がある。医療現場で医師・薬剤師等の医療従事者が日常業務に必要な医薬品の適正使用情 報を活用する際には、添付文書に記載された情報を裏付ける更に詳細な情報が必要な場合 がある。 医療現場では、当該医薬品について製薬企業の医薬情報担当者等に情報の追加請求や 質疑をして情報を補完して対処してきている。この際に必要な情報を網羅的に入手する ための情報リストとしてインタビューフォームが誕生した。 昭和63 年に日本病院薬剤師会（以下、日病薬と略す）学術第 2 小委員会が｢医薬品イ ンタビューフォーム｣（以下、IF と略す）の位置付け並びに IF 記載様式を策定した｡そ の後、医療従事者向け並びに患者向け医薬品情報ニーズの変化を受けて、平成 10 年 9 月に日病薬学術第3 小委員会において IF 記載要領の改訂が行われた。 更に 10 年が経過し、医薬品情報の創り手である製薬企業、使い手である医療現場の 薬剤師、双方にとって薬事・医療環境は大きく変化したことを受けて、平成 20 年 9 月 に日病薬医薬情報委員会においてIF 記載要領 2008 が策定された。 IF 記載要領 2008 では、IF を紙媒体の冊子として提供する方式から、PDF 等の電磁 的データとして提供すること（e-IF）が原則となった。この変更にあわせて、添付文書 において「効能・効果の追加」、「警告・禁忌・重要な基本的注意の改訂」などの改訂が あった場合に、改訂の根拠データを追加した最新版のe-IF が提供されることとなった。 最新版のe-IF は、（独）医薬品医療機器総合機構ホームページ（http://www.pmda.go. jp/）から一括して入手可能となっている。日本病院薬剤師会では、e-IF を掲載する医薬 品医療機器総合機構ホームページが公的サイトであることに配慮して、薬価基準収載に あわせてe-IF の情報を検討する組織を設置して、個々の IF が添付文書を補完する適正 使用情報として適切か審査・検討することとした。 2008 年より年 4 回のインタビューフォーム検討会を開催した中で指摘してきた事項 を再評価し、製薬企業にとっても、医師・薬剤師等にとっても、効率の良い情報源とす ることを考えた。そこで今般、IF 記載要領の一部改訂を行い IF 記載要領 2013 として 公表する運びとなった。 ２．ＩＦとは IF は「添付文書等の情報を補完し、薬剤師等の医療従事者にとって日常業務に必要な、 医薬品の品質管理のための情報、処方設計のための情報、調剤のための情報、医薬品の 適正使用のための情報、薬学的な患者ケアのための情報等が集約された総合的な個別の 医薬品解説書として、日病薬が記載要領を策定し、薬剤師等のために当該医薬品の製薬 企業に作成及び提供を依頼している学術資料」と位置付けられる。 ただし、薬事法注）・製薬企業機密等に関わるもの、製薬企業の製剤努力を無効にする もの及び薬剤師自らが評価・判断・提供すべき事項等はIF の記載事項とはならない。 言い換えると、製薬企業から提供されたIF は、薬剤師自らが評価・判断・臨床適応す るとともに、必要な補完をするものという認識を持つことを前提としている。 ［IF の様式］ ①規格はA4 版、横書きとし、原則として 9 ポイント以上の字体（図表は除く）で記載 し、一色刷りとする。ただし、添付文書で赤枠・赤字を用いた場合には、電子媒体で はこれに従うものとする。 ②IF 記載要領に基づき作成し、各項目名はゴシック体で記載する。 ③表紙の記載は統一し、表紙に続けて日病薬作成の｢IF 利用の手引きの概要｣の全文を記 載するものとし、2 頁にまとめる。［IF の作成］ ①IF は原則として製剤の投与経路別（内用剤、注射剤、外用剤）に作成される。 ②IF に記載する項目及び配列は日病薬が策定した IF 記載要領に準拠する。 ③添付文書の内容を補完するとのIF の主旨に沿って必要な情報が記載される。 ④製薬企業の機密等に関するもの、製薬企業の製剤努力を無効にするもの及び薬剤師を はじめ医療従事者自らが評価・判断・提供すべき事項については記載されない。 ⑤｢医薬品インタビューフォーム記載要領2013｣（以下、｢IF 記載要領 2013｣と略す）に より作成されたIF は、電子媒体での提供を基本とし、必要に応じて薬剤師が電子媒体 （PDF）から印刷して使用する。企業での製本は必須ではない。 ［IF の発行］ ①｢IF 記載要領 2013｣は、平成 25 年 10 月以降に承認された新医薬品から適用となる。 ②上記以外の医薬品については、｢IF 記載要領 2013｣による作成・提供は強制されるも のではない。 ③使用上の注意の改訂、再審査結果又は再評価結果（臨床再評価）が公表された時点並 びに適応症の拡大等がなされ、記載すべき内容が大きく変わった場合にはIF が改訂 される。 ３．ＩＦの利用にあたって ｢IF 記載要領 2013｣においては、PDF ファイルによる電子媒体での提供を基本としてい る。情報を利用する薬剤師は、電子媒体から印刷して利用することが原則である。 電子媒体のIF については、医薬品医療機器総合機構ホームページに掲載場所が設定さ れている。 製薬企業は｢医薬品インタビューフォーム作成の手引き｣に従って作成・提供するが、IF の原点を踏まえ、医療現場に不足している情報やIF 作成時に記載し難い情報等について は製薬企業のMR 等へのインタビューにより薬剤師等自らが内容を充実させ、IF の利用 性を高める必要がある。また、随時改訂される使用上の注意等に関する事項に関しては、 IF が改訂されるまでの間は、当該医薬品の製薬企業が提供する添付文書やお知らせ文書 等、あるいは医薬品医療機器情報配信サービス等により薬剤師等自らが整備するとともに、 IF の使用にあたっては、最新の添付文書を医薬品医療機器総合機構ホームページで確認 する。 なお、適正使用や安全性の確保の点から記載されている｢臨床成績｣や｢主な外国での発 売状況｣に関する項目等は承認事項に関わることがあり、その取扱いには十分留意すべき である。 ４．利用に際しての留意点 IF を薬剤師等の日常業務において欠かすことができない医薬品情報源として活用し て頂きたい。しかし、薬事法注）や医療用医薬品プロモーションコード等による規制によ り、製薬企業が医薬品情報として提供できる範囲には自ずと限界がある。IF は日病薬の 記載要領を受けて、当該医薬品の製薬企業が作成・提供するものであることから、記載・ 表現には制約を受けざるを得ないことを認識しておかなければならない。 また製薬企業は、IF があくまでも添付文書を補完する情報資材であり、インターネッ トでの公開等も踏まえ、薬事法注）上の広告規制に抵触しないよう留意し作成されている ことを理解して情報を活用する必要がある。 （2013 年 4 月改訂・一部改変） 注）現：医薬品医療機器等の品質、有効性及び安全性の確保等に関する法律
目 次
Ⅰ．概要に関する項目
1. 開発の経緯 ... 1 2. 製品の治療学的・製剤学的特性 ... 2Ⅱ．名称に関する項目
1. 販売名 ... 3 （1）和名 ... 3 （2）洋名 ... 3 （3）名称の由来 ... 3 2. 一般名 ... 3 （1）和名（命名法） ... 3 （2）洋名（命名法） ... 3 （3）ステム ... 3 3. 構造式又は示性式 ... 3 4. 分子式及び分子量 ... 3 5. 化学名（命名法） ... 3 6. 慣用名、別名、略号、記号番号 ... 3 7. CAS登録番号 ... 3Ⅲ．有効成分に関する項目
1. 物理化学的性質 ... 4 （1）外観・性状 ... 4 （2）溶解性 ... 4 （3）吸湿性 ... 4 （4）融点（分解点）、沸点、凝固点 ... 4 （5）酸塩基解離定数 ... 4 （6）分配係数 ... 4 （7）その他の主な示性値 ... 4 2. 有効成分の各種条件下における安定性 ... 5 3. 有効成分の確認試験法 ... 5 4. 有効成分の定量法 ... 5Ⅳ．製剤に関する項目
1. 剤形 ... 6 （1）剤形の区別、外観及び性状... 6 （2）製剤の物性 ... 6 （3）識別コード ... 6 （4）pH、浸透圧比、粘度、比重、無菌の旨 及び安定なpH域等 ... 6 2. 製剤の組成 ... 6 （1）有効成分（活性成分）の含量 ... 6 （2）添加物 ... 6 （3）その他 ... 6 3. 懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 ... 6 4. 製剤の各種条件下における安定性 ... 7 5. 調製法及び溶解後の安定性 ... 7 6. 他剤との配合変化（物理化学的変化） ... 7 7. 溶出性 ... 7 8. 生物学的試験法 ... 7 9. 製剤中の有効成分の確認試験法 ... 7 10.製剤中の有効成分の定量法 ... 7 11.力価 ... 8 12.混入する可能性のある夾雑物 ... 8 13. 注意が必要な容器・外観が特殊な容器に 関する情報 ... 8 14. その他 ... 8Ⅴ．治療に関する項目
1. 効能又は効果 ... 9 2. 用法及び用量 ... 10 3. 臨床成績 ... 13 （1）臨床データパッケージ ... 13 （2）臨床効果 ... 16 （3）臨床薬理試験 ... 17 （4）探索的試験 ... 20 （5）検証的試験 ... 20 （6）治療的使用 ... 23Ⅵ．薬効薬理に関する項目
1. 薬理学的に関連ある化合物又は化合物群 .. 24 2. 薬理作用 ... 24 （1）作用部位・作用機序 ... 24 （2）薬効を裏付ける試験成績 ... 25 （3）作用発現時間・持続時間 ... 30Ⅶ．薬物動態に関する項目
1. 血中濃度の推移・測定法 ... 31 （1）治療上有効な血中濃度 ... 31 （2）最高血中濃度到達時間 ... 31 （3）臨床試験で確認された血中濃度 ... 31 （4）中毒域 ... 33 （5）食事・併用薬の影響 ... 33 （6）母集団（ポピュレーション）解析により 判明した薬物体内動態変動要因 ... 34 2. 薬物速度論的パラメータ ... 35 （1）解析方法 ... 35 （2）吸収速度定数 ... 35 （3）バイオアベイラビリティ ... 35 （4）消失速度定数 ... 35 （5）クリアランス ... 35 （6）分布容積 ... 35 （7）血漿蛋白結合率 ... 35 3. 吸収 ... 35 4. 分布 ... 35 （1）血液－脳関門通過性 ... 35 （2）血液－胎盤関門通過性 ... 35 （3）乳汁への移行性 ... 35 （4）髄液への移行性 ... 35目 次
（5）その他の組織への移行性 ... 36 5. 代謝 ... 36 （1）代謝部位及び代謝経路 ... 36 （2）代謝に関与する酵素（CYP450等）の分子種 . 36 （3）初回通過効果の有無及びその割合 ... 36 （4）代謝物の活性の有無及び比率 ... 36 （5）活性代謝物の速度論的パラメータ ... 36 6. 排泄 ... 36 （1）排泄部位及び経路 ... 36 （2）排泄率 ... 36 （3）排泄速度 ... 37 7. トランスポーターに関する情報 ... 37 8. 透析等による除去率 ... 37Ⅷ．安全性（使用上の注意等）に関する項目
1. 警告内容とその理由 ... 38 2. 禁忌内容とその理由（原則禁忌を含む） ... 38 3. 効能又は効果に関連する使用上の注意と その理由 ... 38 4. 用法及び用量に関連する使用上の注意と その理由 ... 38 5. 慎重投与内容とその理由 ... 40 6. 重要な基本的注意とその理由及び処置方法 .. 40 7. 相互作用 ... 40 （1）併用禁忌とその理由 ... 40 （2）併用注意とその理由 ... 40 8. 副作用 ... 41 （1）副作用の概要 ... 41 （2）重大な副作用と初期症状 ... 41 （3）その他の副作用 ... 43 （4）項目別副作用発現頻度及び 臨床検査値異常一覧 ... 44 （5）基礎疾患、合併症、重症度及び 手術の有無等背景別の副作用発現頻度 .... 44 （6）薬物アレルギーに対する注意及び試験法 ... 44 9. 高齢者への投与 ... 44 10.妊婦、産婦、授乳婦等への投与 ... 44 11.小児等への投与 ... 45 12.臨床検査結果に及ぼす影響 ... 45 13.過量投与 ... 45 14.適用上の注意 ... 45 15. その他の注意 ... 46 16. その他 ... 46Ⅸ．非臨床試験に関する項目
1. 薬理試験 ... 47 （1）薬効薬理試験 ... 47 （2）副次的薬理試験 ... 47 （3）安全性薬理試験 ... 47 （4）その他の薬理試験 ... 47 2. 毒性試験 ... 48 （1）単回投与毒性試験 ... 48 （2）反復投与毒性試験 ... 49 （3）生殖発生毒性試験 ... 50 （4）その他の特殊毒性 ... 51Ⅹ．管理的事項に関する項目
1. 規制区分 ... 52 2. 有効期間又は使用期限 ... 52 3. 貯法・保存条件 ... 52 4. 薬剤取扱い上の注意点 ... 52 （1）薬局での取扱い上の留意点について ... 52 （2）薬剤交付時の取扱いについて （患者等に留意すべき必須事項等） ... 52 （3）調剤時の留意点について ... 52 5. 承認条件等 ... 52 6. 包装 ... 53 7. 容器の材質 ... 53 8. 同一成分・同効薬 ... 53 9. 国際誕生年月日 ... 53 10.製造販売承認年月日及び承認番号 ... 53 11.薬価基準収載年月日 ... 53 12.効能又は効果追加、用法及び用量変更 追加等の年月日及びその内容 ... 53 13.再審査結果、再評価結果公表年月日及び その内容 ... 53 14.再審査期間 ... 53 15.投薬期間制限医薬品に関する情報 ... 53 16.各種コード ... 53 17.保険給付上の注意 ... 53ⅩⅠ．文献
1. 引用文献 ... 54 2. その他の参考文献 ... 55ⅩⅡ．参考資料
1. 主な外国での発売状況 ... 56 2. 海外における臨床支援情報 ... 56ⅩⅢ．備考
その他の関連資料 ... 59【別紙】
BRAF V600変異を有する根治切除不能な悪性 黒色腫患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験 （CMEK162B2301試験、n=192）における副作 用の種類別発現状況一覧 ... 601
Ⅰ．概要に関する項目
１．開発の経緯 メクトビ®錠15mg（一般名：ビニメチニブ）は、経口投与可能なマイトジェン活性化細胞外シグナ ル関連キナーゼ（MEK）阻害剤であり、ビニメチニブは、非臨床試験において BRAF V600 遺伝子 変異を有するヒト悪性黒色腫細胞株の増殖を抑制した。 ビラフトビ®カプセル50mg（一般名：エンコラフェニブ）は、経口投与可能な B-Raf proto-oncogene, serine/threonine kinase（BRAF）阻害剤であり、エンコラフェニブは、非臨床試験において BRAF V600 遺伝子変異を有するヒト悪性黒色腫細胞株の増殖を抑制した。エンコラフェニブ及びビニメチニブの併用は、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（MAPK） 経路上のRAF 及びMEK を同時に阻害することでBRAF V600 遺伝子変異を有するヒト悪性黒色腫 細胞株の増殖を抑制した。また、マウス異種移植モデルにおいて単剤よりも腫瘍を縮小させるとと もに、獲得耐性の出現による腫瘍の再増殖を抑制した。 日本では、BRAF 遺伝子変異を有する悪性黒色腫患者を対象にエンコラフェニブ単剤投与の忍容性 及び第Ⅱ相試験推奨用量を検討した国際共同第Ⅰ相試験のCLGX818X2101 試験、固形がん患者を 対象にビニメチニブ単剤投与の忍容性及び第Ⅱ相試験推奨用量を検討した国内第Ⅰ相試験の CMEK162X1101 試験、NRAS 遺伝子変異を有する悪性黒色腫患者を対象にビニメチニブ単剤投与 の有効性及び安全性を検討した国際共同第Ⅲ相試験のCMEK162A2301 試験、局所進行切除不能又 は転移性BRAF V600 遺伝子変異を有する悪性黒色腫患者を対象にビニメチニブとエンコラフェニ ブ併用投与の有効性及び安全性を検討した国際共同第Ⅲ相試験のCMEK162B2301 試験が実施され た。 エンコラフェニブ及びビニメチニブの併用療法として、米国では2018 年 6 月に米国食品医薬品局 （FDA）が BRAF V600E もしくは BRAF V600K 遺伝子変異陽性の切除不能又は転移性の悪性黒 色腫患者の治療薬として承認した。また、欧州では、2018 年 9 月に欧州委員会（EC）が、BRAF V600 遺伝子変異陽性の切除不能又は転移性の悪性黒色腫の成人患者の治療薬として承認した。 日本において、切除不能又は転移性BRAF V600 遺伝子変異を有する悪性黒色腫患者におけるエン コラフェニブ450mg 1 日 1 回及びビニメチニブ 1 回 45mg 1 日 2 回の併用投与による有効性及び安 全性が検討され、「BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫」を効能・効果として、2019 年1 月に承認された。
2 ２．製品の治療学的・製剤学的特性 (1) ビニメチニブは、選択的で経口投与可能なATP不競合型のマイトジェン活性化細胞外シグナル関 連キナーゼ（MEK）阻害剤である。 BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫由来細胞株において、MAPK経路のシグナル伝達分子 （ERK）のリン酸化を阻害した。 （P.24参照） (2) ビニメチニブは、BRAF V600E、V600D又はV600K変異を有する各種ヒト悪性黒色腫由来細胞株 の増殖を抑制した（in vitro）。また、ビニメチニブとBRAF阻害剤であるエンコラフェニブとの併 用により、各薬剤単独と比較して、BRAF V600E変異を有するヒト悪性黒色腫由来細胞株及び IGR-1細胞株に対する増殖抑制作用が増強した（in vitro）。 （P.25～30参照） (3) 本剤とエンコラフェニブ併用投与によるBRAF V600E/K変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫 患者における無増悪生存期間（中央値［95％信頼区間］）は、14.9［11.0～18.5］ヵ月であった。 本剤とエンコラフェニブの併用投与は、 － ベムラフェニブ群の7.3［5.6～8.2］ヵ月に対し統計学的に有意な延長を示した。 （ハザード比0.54［95％信頼区間：0.41～0.71］、p＜0.0001［層別log-rank検定］） － エンコラフェニブ単独群の9.6［7.5～14.8］を数値的に上回った。 （ハザード比0.75［95％信頼区間：0.56～1.00］、p＝0.0256［層別log-rank検定］） （P.16、20～23参照） (4) 安全性 国際共同第Ⅲ相試験（CMEK162B2301試験）の安全性評価対象192例中、169例（88.0％）に 副作用（臨床検査値異常を含む）が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心59例（30.7％）、 下痢52例（27.1％）、疲労48例（25.0％）、血中CK（CPK）増加41例（21.4％）であった。（承認 時） （P.41、60～63参照） エンコラフェニブとの併用投与時の重大な副作用として、1)眼障害、2)心機能障害、3)肝機能障 害、4)横紋筋融解症、5)高血圧、高血圧クリーゼ、6)出血が報告されている。 （P.41～42参照）
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Ⅱ．名称に関する項目
１．販売名 (1) 和 名 メクトビ®錠15mg (2) 洋 名 MEKTOVI® Tablets (3) 名称の由来 MEK（薬理作用）＋ TOVI（ヘブライ語由来で“good”の意味）から命名 ２．一般名 (1) 和名（命名法） ビニメチニブ（JAN） (2) 洋名（命名法） Binimetinib（JAN） binimetinib（INN）(3) ステム tyrosine kinase inhibitors：-tinib
３．構造式又は示性式 ４．分子式及び分子量 分子式：C17H15BrF2N4O3 分子量：441.23 ５．化学名（命名法） 日本名：5-[(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)アミノ]-4-フルオロ-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-1- メチル-1H-ベンズイミダゾール-6-カルボキサミド 英 名：5-[(4-Bromo-2-fluorophenyl)amino]-4-fluoro-N-(2-hydroxyethoxy)-1- methyl-1H-benzimidazole-6-carboxamide ６．慣用名、別名、略号、記号番号 開発記号：ONO-7703 （小野薬品工業株式会社） MEK162 （アレイ・バイオファーマ株式会社） ７．ＣＡＳ登録番号 606143-89-9（binimetinib）
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Ⅲ．有効成分に関する項目
１．物理化学的性質 (1) 外観・性状 白色～灰白色の粉末であり、エタノール（99.5）に溶けにくく、水にほとんど溶けない。 (2) 溶解性 各種溶媒に対する溶解性（25℃、24 時間振動後） 対象 溶解度（mg/mL） 溶解性 水※ 0.022 ほとんど溶けない メタノール 6.867 溶けにくい エタノール（99.5） 2.352 溶けにくい エタノール（95） 3.843 溶けにくい 2-プロパノール 0.953 極めて溶けにくい アセトン 3.275 溶けにくい アセトニトリル 1.193 溶けにくい プロピレングリコール 3.655 溶けにくい 1-オクタノール 0.409 極めて溶けにくい ポリエチレングリコール400 16.271 やや溶けにくい ※：37℃、24 時間振動後 (3) 吸湿性 吸湿性ではない。 25℃で 0％RH から 95％RH の範囲における重量変化は 0.5％未満であった。 (4) 融点（分解点）、沸点、凝固点 融点：221℃ (5) 酸塩基解離定数 pKa：2.50、8.11 (6) 分配係数 37℃における分配係数 溶液 分配係数 1-オクタノール／0.1mol/L 塩酸（pH 1.0） 0.255 1-オクタノール／0.01mol/L 塩酸（pH 2.0） 1.239 (7) その他の主な示性値 該当しない5 ２．有効成分の各種条件下における安定性 試験 包装形態 保存条件 保存期間 結果 長期保存試験 ビニメチニブをポリエチ レン袋に入れて口を縛 り、さらにポリエチレン 袋に入れて口を縛る。 これを遮光金属ドラムに 入れ蓋を閉める。 30℃/75％RH 48 ヵ月間 安定 加速試験 40℃/75％RH 6 ヵ月間 安定 苛酷試験（光） 石英るつぼ 総照度120 万 lx･hr 及び 総近紫外放射エネルギー 200W･h/m2 不安定 曝光によりその他 の個々の類縁物質 の判定基準を超え る分解物が認めら れた。 評価項目：性状、確認試験 粉末 X 線／結晶形、純度試験（類縁物質）、水分、定量法など ３．有効成分の確認試験法 赤外吸収スペクトル測定 ４．有効成分の定量法 液体クロマトグラフィー
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Ⅳ．製剤に関する項目
１．剤形 (1) 剤形の区別、外観及び性状 即放性の黄色～暗黄色の楕円形フィルムコーティング錠である。 販 売 名 メクトビ錠15mg 剤 形 フィルムコーティング錠 外 形 表面 裏面 側面 長径（mm） 約12.3 短径（mm） 約5.3 厚さ（mm） 約4.2 質量（mg） 約247.7 色調 黄色～暗黄色 (2) 製剤の物性 本品は胃内で崩壊し、迅速に溶出するように設計された即放錠である。 (3) 識別コード 15（ A 15 ） (4) ｐＨ、浸透圧比、粘度、比重、無菌の旨及び安定なｐＨ域等 該当しない ２．製剤の組成 (1) 有効成分（活性成分）の含量 1 錠中にビニメチニブを 15mg 含有する。 (2) 添加物 乳糖水和物、結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、軽 質無水ケイ酸、ポリビニルアルコール（部分けん化物）、マクロゴール4000、酸化チタン、タル ク、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄 (3) その他 該当しない ３．懸濁剤、乳剤の分散性に対する注意 該当しない7 ４．製剤の各種条件下における安定性 (1) 長期保存試験 25℃±2℃、60％RH±5％RH、PTP 期間 項目 開始時 6 ヵ月 12 ヵ月 24 ヵ月 36 ヵ月 48 ヵ月 外 観 定量（%）※ 黄色～暗黄色の 楕円形フィルムコーティング錠 100.2 適合 99.5 適合 100.7 適合 99.3 適合 99.1 適合 99.6 ※：3 ロットの平均値 (2) 加速試験 40℃±2℃、75％RH±5％RH、PTP 期間 項目 開始時 3 ヵ月 6 ヵ月 外 観 定量（%）※ 黄色～暗黄色の 楕円形フィルムコーティング錠 100.2 適合 99.5 適合 99.6 ※：3 ロットの平均値 (3) 苛酷試験（光） 120 万 lx・hr 以上及び 200W・h/m2以上 保存形態 項目 PTP （遮光） シャーレ （曝光） 外 観 定量（%） 適合 100.9 適合 101.1 (4) 無包装状態での安定性 30℃±2℃、75％RH±5％RH 期間 項目 開始時 1 ヵ月 3 ヵ月 外 観 定量（%） 黄色～暗黄色の 楕円形フィルムコーティング錠 100.1 適合 100.8 適合 99.5 ５．調製法及び溶解後の安定性 該当しない ６．他剤との配合変化（物理化学的変化） 該当資料なし ７．溶出性 試験方法：日局 溶出試験法 パドル法による ８．生物学的試験法 該当しない ９．製剤中の有効成分の確認試験法 薄層クロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー 10．製剤中の有効成分の定量法 液体クロマトグラフィー
8 11．力価 該当しない 12．混入する可能性のある夾雑物 原薬由来の類縁物質が混入する可能性がある。 13．注意が必要な容器・外観が特殊な容器に関する情報 該当しない 14．その他 該当しない
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Ⅴ．治療に関する項目
１．効能又は効果 BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫 (1) 十分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、BRAF 遺伝子変異が確認された 患者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること。 (2) 「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安全性を十分に理解した上で、適応患者 の選択を行うこと。 (3) 本剤の術後補助療法における有効性及び安全性は確立していない。 （解説） 本剤とエンコラフェニブの併用療法における「BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色 腫」の効能・効果（案）は、主に国際共同第Ⅲ相試験（CMEK162B2301 試験）の成績に基づき設 定した。 CMEK162B2301 試験では、BRAF V600 遺伝子変異を有する局所進行切除不能又は転移性悪性黒 色腫患者を対象に、無増悪生存期間（PFS）を主要評価項目とし、エンコラフェニブ 450mg の 1 日1 回（QD）投与と本剤 1 回 45mg の 1 日 2 回（BID）併用療法（Combo 450）のベムラフェニ ブに対する優越性を検討した。無増悪生存期間の中央値は、Combo 450 群で 14.9 ヵ月（95％信頼 区間［CI］：11.0～18.5）、ベムラフェニブ群で 7.3 ヵ月（95％CI：5.6～8.2）であり、Combo 450 群はベムラフェニブ群と比較して統計学的に有意な延長を示し、既存治療であるベムラフェニブに 対するCombo 450 の優越性が検証された［ハザード比 0.54（95％CI：0.41～0.71）；層別log-rank 検定、片側p＜0.0001］。また、副次評価項目である OS の中間解析において、Combo 450 群はベ ムラフェニブ群と比較して、死亡リスクを39％軽減した［ハザード比 0.61（95％CI：0.47～0.79）； 層別log-rank 検定、片側 p＜0.001］。OS の中央値は、Combo 450 群で 33.6 ヵ月（95％CI：24.4 ～39.2）、ベムラフェニブ群で 16.9 ヵ月（95％CI：14.0～24.5）であり、探索的な検定であるもの の、Combo 450 群はベムラフェニブ群と比較して有意に OS を延長した。さらに、CMEK162B2301 試験の Part 1 では、副次評価項目において、Combo 450 とエンコラフ ェニブ300mg QD 単独療法を比較検討した。PFS の中央値は Combo 450 群で 14.9 ヵ月、エンコ ラフェニブ群で9.6 ヵ月（95％CI：7.5～14.8）であり、Combo 450 群はエンコラフェニブ群を数 値的に上回った［ハザード比0.75（95％CI：0.56～1.00）；層別 log-rank 検定、片側 p＝0.026］。 また、Part 2 ではエンコラフェニブ 300mg QD 投与と本剤 1 回 45mg BID 併用療法（Combo 300） とエンコラフェニブ300mg QD 単独療法を比較検討した。PFS 中央値は Combo 300 群で 12.9 ヵ 月（95％CI：10.1～14.0）、エンコラフェニブ（Part 1＋Part 2）群で 9.2 ヵ月（95％CI：7.4～11.0） であり、Combo 300 群はエンコラフェニブ（Part 1＋Part 2）群と比較して PFS を延長した［ハ ザード比0.77（95％CI：0.61～0.97）；層別 log-rank 検定、片側 p＝0.015］。いずれの比較検討に おいても、本剤とエンコラフェニブの併用療法はエンコラフェニブ単独療法をPFS で上回ってお り、本剤とエンコラフェニブの併用療法に対する本剤の寄与が示された。 以上のことから、添付文書の臨床成績の項で主要な臨床試験において対象とされた患者の腫瘍にお けるBRAF 変異の種類を記載し、効能・効果に関連する使用上の注意の項で上述の旨を注意喚起し た上で、効能・効果（案）として「BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫」を設定 した。 (1) 本剤の作用機序及び臨床試験成績から、本剤により期待される効果を得るためには、悪性黒色 腫における BRAF 遺伝子変異陽性を適切な検査により確認することが重要であると考え、「十 分な経験を有する病理医又は検査施設における検査により、BRAF 遺伝子変異が確認された患 者に投与すること。検査にあたっては、承認された体外診断薬を用いること。」を効能・効果に 関連する使用上の注意として設定した。現時点では、本剤を投与する患者を選択するため、悪 性黒色腫の腫瘍組織においてBRAF 変異を検出する体外診断薬（コンパニオン診断薬）として 〈効能・効果に関連する使用上の注意〉
10 臨床性能が確認されている試薬は、ビオメリュー・ジャパン株式会社のTHxID BRAF キット のみである。しかし、今後も新しい診断薬、検査方法等が登場する可能性があることから、診 断方法の特定はせず、既承認の薬剤の記載に準じて設定した。なお、THxID BRAF キットでは BRAF V600E 又は V600K 変異を検出することが可能である。 (2) 添付文書の「臨床成績」の項では、主要な臨床試験の有効性成績を説明するために、対象とな った患者の腫瘍のBRAF 変異の種類について記載した。「臨床成績」における記載事項を含め、 本剤のベネフィット／リスクを吟味した上で適応患者を選択する必要があることから、効能・ 効果に関連する使用上の注意として、「「臨床成績」の項の内容を熟知し、本剤の有効性及び安 全性を十分に理解した上で、適応患者の選択を行うこと。」を設定した。 (3) BRAF遺伝子変異を有する悪性黒色腫患者における術後補助療法としての本剤単独又は本剤と エンコラフェニブの併用療法の有効性及び安全性成績は得られていないため、「本剤の術後補助 療法における有効性及び安全性は確立していない。」を効能・効果に関連する使用上の注意とし て設定した。 ２．用法及び用量 エンコラフェニブとの併用において、通常、成人にはビニメチニブとして1 回 45mg を 1 日 2 回経 口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。 (1) 本剤投与により副作用が発現した場合には、下記の基準を参考に、本剤を休薬、減量又は中止 すること。 (2) エンコラフェニブを休薬又は中止した場合には、本剤をそれぞれ休薬又は中止すること。 (3) 中等度以上の肝機能障害のある患者では、本剤の血中濃度が上昇するとの報告があるため、本 剤の減量を考慮するとともに、患者の状態をより慎重に観察し、副作用の発現に十分注意する こと。（「慎重投与」、「薬物動態」の項参照） 減量して投与を継続する場合の投与量 減量レベル※1 投与量 通常投与量 45mg 1 日 2 回 1 段階減量 30mg 1 日 2 回 2 段階減量 15mg 1 日 2 回 3 段階減量 投与中止 ※1：減量を要した副作用が Grade 1 以下に回復し、他に合併する副作用がない場合には、減量時と逆の段階を 経て増量可能 副作用発現時の用量調節基準 副作用 程度※2 処置 網膜疾患、ぶどう膜 炎 Grade 2 Grade 1以下に回復するまで休薬。再開する場 合、同量又は1段階減量して投与。 Grade 3 Grade 2以下に回復するまで休薬。再開する場 合、1段階減量して投与。Grade 3が継続する 場合、投与中止。 Grade 4 投与中止。 網膜静脈閉塞 Grade 1 以上 投与中止。 眼障害 （上記以外） Grade 3 Grade 1以下に回復するまで休薬。28日以内で 回復し再開する場合、1段階減量して投与。28 日以内で回復しない場合、投与中止。 Grade 4 投与中止。 〈用法・用量に関連する使用上の注意〉
11 AST 増加、ALT 増 加 Grade 2（血清ビリルビ ン上昇を伴わない場合） Grade 1以下に回復するまで休薬。14日以内で 回復し再開する場合、同量で投与。14日超で 回復し再開する場合、1段階減量して投与。た だし、再発した場合、休薬し回復後に1段階減 量して投与。 Grade 2（血清ビリルビ ン上昇を伴う場合） Grade 1 以下に回復するまで休薬。7 日以内で 回復し再開する場合、1 段階減量して投与。7 日以内で回復しない場合、投与中止。 Grade 3（血清ビリルビ ン上昇を伴わない場合） Grade 1 以下に回復するまで休薬。再開する場 合、1 段階減量して投与。 Grade 3（血清ビリルビ ン上昇を伴う場合） 及び Grade 4 投与中止。 血清CK 上昇 Grade 3（筋症状又はク レアチニン上昇を伴う場 合）及びGrade 4 Grade 1以下に回復するまで休薬。28日以内で 回復し再開する場合、1段階減量して投与。28 日以内で回復しない場合、投与中止。 駆出率減少 左室駆出率が投与前より 10%以上減少、又は正常 下限を下回る場合 回復するまで休薬。28日以内で回復し再開す る場合、1段階減量して投与。28日以内で回復 しない場合、投与中止。 Grade 3-4 投与中止。 心電図QT 延長 500msを超えるQTc値が 認められ、かつ投与前か らの変化が60ms以下の 場合 QTc値が500msを下回るまで休薬。再開する 場合、1段階減量して再開すること。ただし、 再発した場合、投与中止。 500msを超えるQTc値が 認められ、かつ投与前か らの変化が60msを超え る場合 投与中止。 皮膚炎 Grade 2 症状が継続又は悪化する場合、Grade 1以下に 回復するまで休薬。再開する場合、同量で投 与。ただし、再発した場合、休薬し回復後に1 段階減量して投与。 Grade 3 Grade 1 以下に回復するまで休薬。再開する場 合、同量で投与。ただし、再発した場合、休 薬し回復後に1 段階減量して投与。 Grade 4 投与中止。 上記以外の副作用 Grade 2 Grade 2が継続する場合、休薬又は減量を考 慮。 Grade 3 Grade 1 以下に回復するまで休薬を考慮。28 日以内で回復し再開する場合、1 段階減量して 投与することを考慮。 Grade 4 投与中止。
※2：Grade は NCI-CTCAE ver4.03 に準じる。
（解説） 健康成人における薬物動態試験において、本剤の血漿中曝露量は投与量に比例して上昇し、最高血 漿中濃度到達時間（Tmax）は 1～2 時間、消失半減期（T1/2）は約8 時間であり、12 時間以内に最 少濃度まで減少した。以上の薬物動態の特性により、投与間隔においても持続的にMEK を阻害す るために十分な血漿中濃度を維持するためには、本剤はBID 投与を行うのが最適であることが示唆 された。なお、本剤の非臨床データにより、持続的にMEK を阻害するために連続投与スケジュー ルを用いることが裏付けられた。単剤としての本剤45mg BID の用量では、BRAF 遺伝子変異を有 する悪性黒色腫患者に対する抗腫瘍効果は限定的であったため、45mg BID 以下の用量の評価は行 われなかった。海外第Ⅰ相試験（ARRAY-162-111 試験）の用量漸増パートから、本剤の最大耐用
12 量は60mg BID と決定されたが、60mg BID 群の用量減量に至った有害事象の発現頻度は、45mg BID 群と比較して約 3 倍高かったため、45mg BID がその後の臨床試験での評価用量として支持さ れた。以上より、本剤の開始用量である45mg BID は、安全性に対する用量決定試験に基づき、良 好な忍容性を示す最高用量であり、ベネフィットに対する可能性が最大となり、用量変更によって 個々の投与量の最適化が可能となることが示された。 本 剤 と エ ン コ ラ フ ェ ニ ブ の 併 用 に よ る 安 全 性 及 び 忍 容 性 は 第 Ⅰb 相 ／ 第 Ⅱ 相 試 験 （CMEK162X2110 試験）で検討し、BRAF V600 遺伝子変異を有する固形がん患者にエンコラフ ェニブ50～800mg の範囲で本剤 45mg BID と併用して投与された。エンコラフェニブ 600mg QD と本剤45mg BID の併用で、腎機能不全 3 件の潜在的な懸念があり、更に良好な有効性を示す強い 根拠がなかったことから、本剤との併用におけるエンコラフェニブのrecommended Phase 2 dose （RP2D）は 450mg QD と決定した。また、本剤の血漿中曝露量と有効性の解析を評価した結果、 本剤45mg BID のみの用法用量における評価ではあるものの、エンコラフェニブと併用したとき、 本剤のAUCss の上昇に伴い PFS が延長する傾向が認められた。CMEK162B2301 試験 Part 1 と Part 2 のデータを比較する計画はなかったが、Combo 450 群及び Combo 300 群の患者集団は、予 後を示す可能性のある主な人口統計学的特性（年齢、ECOG のステータス）及びベースライン時の 疾患特性（M1C ステージ、LDH 高値、転移が認められた臓器数）は同様であり、高用量（Combo 450）での投与が行われた患者は低用量（Combo 300）での投与が行われた患者よりも PFS 及び DOR が長くなる傾向が認められた。また、CMEK162B2301 試験の結果、Combo 300 群と比較し てCombo 450 群で臨床的に安全性及び忍容性に差は認められなかった。 以上より、本剤とエンコラフェニブを併用する際の推奨開始用量は、本剤45mg BID 及びエンコラ フェニブ450mg QD であり、「エンコラフェニブとの併用において、通常、成人にはビニメチニブ として1 回 45mg を 1 日 2 回経口投与する。なお、患者の状態により適宜減量する。」を設定した。 (1) CMEK162B2301 試験では、有害事象が認められた場合、治験薬の休薬及び再開の判定基準を 用いたこれらの段階的な用量調整により有害事象を管理することが可能であったことから、本 臨床試験で設定した用量調節基準を踏まえ、推奨される本剤の休薬、減量、中止の基準を提供 するため設定した。 (2) CMEK162B2301 試験では、エンコラフェニブを休薬又は中止した後に本剤の単独投与を継続 した場合の有効性及び安全性は確立していないことから設定した。
(3) CMEK162A2104 試験では、NCI-ODWG（National Cancer Institute - Organ Dysfunction Working Group）基準による分類に従い、肝機能障害患者（軽度：6 例、中等度：6 例、重度：5 例） 又は肝機能正常者（10 例）に本剤 45mg（重度肝機能障害患者は 15mg）を単回投与したとき、軽度、 中等度及び重度肝機能障害患者の血漿中非結合形ビニメチニブの投与量で補正したAUC0-120hは、肝機 能正常者のそれぞれ1.22、3.80 及び 3.48 倍であった。また、軽度、中等度及び重度肝機能障害患者の 血漿中非結合形ビニメチニブの投与量で補正したCmax は、肝機能正常者のそれぞれ 1.28、2.63 及び 2.68 倍であった。肝機能正常者と比較して、軽度肝機能障害者では本剤の曝露量は大きく変わらなかっ たが、中等度及び重度肝機能障害者では曝露量の上昇が認められた。以上より、中等度以上の肝機能障 害患者では本剤の血中濃度が増加する可能性があると考えたことから設定した。
13 ３．臨床成績 (1) 臨床データパッケージ 〔エンコラフェニブ及びビニメチニブ併用〕 試験の種類 試験番号 試験デザイン 対象 投与方法・投与経路 例数 海外第Ⅰb 相／Ⅱ 相 CMEK162X2110 多施設共同、 非盲検、 用量漸増 BRAF V600 遺 伝子変異を有す る進行固形がん 患者 ［第Ⅰb 相、用量漸増パート］ ・ビニメチニブ（45mg1 日 2 回 投与）及びエンコラフェニブ （50、100、200、400、450、 600、800mg 1 日 1 回投与） ［第Ⅱ相］ ・ビニメチニブ（45mg 1 日 2 回 投与）及びエンコラフェニブ （450 又は 600mg 1 日 1 回投 与）、経口投与 126 第Ⅰb 相：47 第Ⅱ相：79 国際共同第Ⅲ相 CMEK162B2301 多施設共同、 無作為化、 非盲検、 並行群間比較、 2 パート 局所進行切除不 能又は転移性 BRAF V600 遺 伝子変異を有す る悪性黒色腫患 者 Part 1 （1）エンコラフェニブ450mg 1 日 1 回とビニメチニブ 45mg 1 日 2 回の併用投与 （2）エンコラフェニブ300mg 1 日 1 回単剤投与 （3）ベムラフェニブ960mg 1 日 2 回単剤投与 Part 1：577 日本人：11 （1）群：3 （2）群：3 （3）群：5 Part 2 （1）エンコラフェニブ300mg 1 日 1 回とビニメチニブ 45mg 1 日 2 回の併用投与 （2）エンコラフェニブ300mg 1 日 1 回単剤投与 Part 2：344 日本人：10 （1）群：7 （2）群：3 海外第Ⅱ相 CLGX818X2102 多施設共同、 非盲検、 2 パート 局所進行切除不 能又は転移性 BRAF V600 遺 伝子変異を有す る悪性黒色腫患 者 Part 1 ・エンコラフェニブ300mg を 1 日 1 回、経口投与 Part 2 ・エンコラフェニブ450mg を 1 日 1 回とビニメチニブ 45mg を1 日 2 回の併用投与、いずれ も経口投与 Part 1 エンコラフェ ニブ単剤：15 Part 2：1 海外第Ⅱ相 CLGX818X2109 多施設共同、 非盲検、 2 パート 局所進行切除不 能又は転移性 BRAF V600 遺 伝子変異を有す る悪性黒色腫患 者 Part 1 ・エンコラフェニブ450mg を 1 日 1 回とビニメチニブ 45mg を1 日 2 回の併用投与、いずれ も経口投与 Part 1：158 いずれも評価試験
14 〔ビニメチニブ単剤〕 試験の種類 試験番号 試験デザイン 対象 投与方法・投与経路 例数 国内第Ⅰ相 CMEK162X1101 多施設共同、 非盲検、 用量漸増 進行固形がん患者 （非盲検用量漸増 相）、RAS 又は BRAF 遺伝子変異を有する 患者（用量拡大相） ビニメチニブ： 30mg 1 日 2 回、 45mg 1 日 2 回、 経口投与 日本人：21 30mg 群：6 45mg 群：15 海外第Ⅰ相 CMEK162A2101J 単施設、無作為 化、非盲検、 2 投与順序、2 期 クロスオーバー 健康成人男性 ビニメチニブ：45mg、単回、 経口投与 37 海外第Ⅰ相 ARRY-162-0601 単施設、無作為 化、二重盲検、 プラセボ対照、 用量漸増 健康成人 ビニメチニブ：5、10、20、 30 及び 40mg、単回、経口 投与 20 海外第Ⅰ相 ARRY-162-0602 単施設、無作為 化、二重盲検、 プラセボ対照、 用量漸増 健康成人 ビニメチニブ：5、10、20、 40、60mg 1 日 1 回投与、 14 日間；20、40mg 1 日 2 回投与、14 日間；80mg 単 回投与 38 海外第Ⅰ相 CMEK162A2102 単施設、非盲検、 単回投与 健康成人男性 14C-ビニメチニブ：45mg、 単回、経口投与 6 海外第Ⅰ相 ARRAY-162-111 多施設共同、非 盲検、用量拡大、 用量漸増 進行もしくは転移性 固形がん患者（非盲 検用量漸増相）、進行 もしくは転移性胆道 がん患者又は KRAS もしくはBRAF 遺伝 子変異を有する転移 性結腸直腸がん患者 （用量拡大相） ビニメチニブ： 30mg 1 日 2 回、 45mg 1 日 2 回、 60mg 1 日 2 回、 80mg 1 日 2 回、 経口投与（用量拡大相では、 最大耐用量で開始し、必要 に応じて45mg 1 日 2 回、 30mg 1 日 2 回、20mg 1 日 2 回に減量可能） 93 海外第Ⅰ相 ARRAY-162-106 多施設共同、非 盲検、単回投与、 適応型、2 パート 腎機能障害を有する 患者及び腎機能正常 者 ビニメチニブ：45mg、単回、 経口投与 12 海外第Ⅰ相 CMEK162A2104 多施設共同、非 盲検、単回投与、 段階的用量調整 肝機能障害を有する 患者及び肝機能正常 者 ビニメチニブ：45mg、単回、 経口投与（重度のみ15mg） 27 海外第Ⅰ相 ARRAY-162-104 単施設、無作為 化、非盲検、3 期、3 種、6 投与 順、単回投与、 クロスオーバー 健康成人 ビニメチニブ：40mg、単回、 経口投与 12 いずれも評価試験
15 試験の種類 試験番号 試験デザイン 対象 投与方法・投与経路 例数 海外第Ⅰ相 ARRAY-162-105 単施設、非盲検、 2 群、並行群間比 較、固定順序、2 期又は3 期クロ スオーバー 健康成人 ・エンコラフェニブ： 300mg、単回、経口投与 ・エンコラフェニブ： 100mg、ラベプラゾール 20mg との併用で、単回、 経口投与 15 ビニメチニブ：45mg、単回 投与を2 回、1 回目は単剤 投与、2 回目の投与時はラ ベプラゾールを併用、投与 の間に7 日間の休薬期間を 設ける 15 海外第Ⅰ相 CMEK162A2103 単施設、無作為 化、非盲検、3 群、3 期、6 投与 順、クロスオー バー 健康成人 完全絶食下、低脂肪食下又 は高脂肪食下で、ビニメチ ニブ45mg、単回、経口投 与 12 海外第Ⅰ相 CMEK162A2105 単施設、非盲検、 単群、固定順序、 3 期クロスオー バー 健康成人 ビニメチニブ30mg を 1 日 2 回、15 日間経口投与し、 ビニメチニブの7 日間及び 14日間投与の前及び後にミ ダゾラム4mg を 1 日 2 回、 経口投与 15 国際共同第Ⅲ相 CMEK162A2301 多施設共同、無 作為化、非盲検、 並行群間比較、2 群 進行切除不能又は転 移性NRAS Q61遺伝 子変異を有する悪性 黒色腫患者 ・ビニメチニブ：45mg 1 日 2 回、経口投与 ・ダカルバジン：1000mg/m2 1 日 1 回、3 週ごと静脈内 投与 402 日本人：7 海外第Ⅱ相 CMEK162X2201 多施設共同、非 盲検、3 群 局所進行切除不能又 は転移性BRAF V600 又は NRAS 遺 伝子変異を有する悪 性黒色腫患者 ビニメチニブ45mg 又は 60mg 1 日 2 回、経口投与 183 いずれも評価試験
16 (2) 臨床効果 〈BRAF V600 変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象とした国際共同第Ⅲ相試験 （CMEK162B2301 試験）〉1) BRAF V600E/K変異※を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者577例（日本人患者11例を含む。 本剤とエンコラフェニブ併用投与群192 例、ベムラフェニブ群 191 例、エンコラフェニブ単独投 与群194 例）を対象に、ベムラフェニブを対照として本剤（1 回 45mg を 1 日 2 回）とエンコラ フェニブ（450mg を 1 日 1 回）を併用投与したときの有効性及び安全性を検討した。主要評価 項目である中央判定による無増悪生存期間（中央値［95％信頼区間］）の主要解析結果は、本剤 とエンコラフェニブ併用投与群で14.9［11.0～18.5］ヵ月、ベムラフェニブ群で 7.3［5.6～8.2］ ヵ月であり、本剤とエンコラフェニブの併用投与はベムラフェニブに対し統計学的に有意な延長 を示した（ハザード比0.54［95％信頼区間：0.41～0.71］、p＜0.0001［層別 log-rank 検定］、2016 年5 月 19 日データカットオフ）。 ※：コンパニオン診断薬として製造販売承認されているTHxID BRAF キットを用いて検査された。
17 (3) 臨床薬理試験 〔エンコラフェニブとの併用投与〕 1) 海外第Ⅰb 相/第Ⅱ相試験（CMEK162X2110 試験）2, 3) ＜試験デザイン＞ 多施設共同、非盲検、用量漸増試験 ＜対象＞ 第Ⅰb 相： BRAF V600 遺伝子変異を有する局所進行又は転移性の悪性黒色腫、転移性の大腸がん又は他 の固形がん患者 第Ⅱ相：BRAF V600 遺伝子変異を有する以下の患者 第1 群：有効な標準治療薬が他にない転移性大腸がん患者 第2 群：選択的 BRAF 阻害剤治療歴のある局所進行又は転移性悪性黒色腫患者 第3 群：選択的 BRAF 阻害剤治療歴のない局所進行又は転移性悪性黒色腫患者 ＜試験方法＞ 第Ⅰb 相： エンコラフェニブは1 日 1 回、本剤は 1 日 2 回経口投与した。 47 例を登録し、本剤は 45mg を全例に 1 日 2 回投与し、エンコラフェニブは 50mg を 6 例、 100mg を 5 例、200mg を 4 例、400mg を 5 例、450mg を 13 例、600mg を 8 例、800mg を 6 例に 1 日 1 回投与し、最大耐用量（MTD）及び第Ⅱ相試験推奨用量を検討した。 第Ⅱ相： エンコラフェニブは450 又は 600mg を 1 日 1 回、本剤は 45mg を 1 日 2 回経口投与した。 主要評価はRECIST ガイドライン 1.1 版により、第 1 サイクル終了時、第 2 サイクル終了時、 その後治験薬投与期間中8 週間（2 サイクル）毎に PD が認められるまで行った。 ＜試験結果＞ 第Ⅰb 相： 47 例中 44 例（93.6％）に有害事象が発現した。重篤な有害事象は 19 例（40.4％）、各群 1～4 例に発現し、用量調節又は投与中断に至った有害事象は33 例（70.2％）、投与中止に至った有 害事象は4 例（8.5％）に発現した。 用量制限毒性（DLT）はエンコラフェニブ 800mg 群の 1 例に Grade 3 の関節炎が発現した。 確定ORR は、エンコラフェニブ 450mg+本剤 45mg 群で 53.8％（7/13 例）、エンコラフェニ ブ600mg+本剤 45mg 群で 25.0％（2/8 例）であった。 最終的に2剤併用投与の第Ⅱ相試験推奨用量は、エンコラフェニブ450mg 1日1回+本剤45mg 1 日 2 回と決定した。 第Ⅱ相： 〔主要評価項目〕 第1 群（転移性大腸がん）11 例の病勢コントロール率（DCR）は 63.6％であった。第 2 群（BRAF 阻害剤治療歴のある転移性悪性黒色腫）26 例の確定 ORR は 42.3％、第 3 群（BRAF 阻害剤 治療歴のない転移性悪性黒色腫）42 例の確定 ORR は 66.7％であった。 〔安全性〕 第Ⅱ相試験で治験薬を投与した79 例中 77 例（97.5％）に有害事象が発現した。重篤な有害事 象は第1 群で 36.4％、第 2 群で 42.6％、第 3 群で 35.7％に発現した。治験薬投与期間中に 8 例（10.1％）が死亡したが治験薬の因果関係が否定できないと判断された死亡は認められなか った。 本第Ⅰb 相／第Ⅱ相試験でエンコラフェニブ 450mg 1 日 1 回及び本剤 45mg 1 日 2 回の併用療 法は、管理可能な安全性プロファイルを示し、有効性の結果は第Ⅲ相試験でのさらなる検討を 支持するものであった。 小野薬品工業：海外第Ⅰb 相/第Ⅱ相（CMEK162X2110）試験成績（社内資料） J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr 9007)
18 注）本剤の承認されている効能・効果は「BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫」 である。本剤の承認されている用法・用量は、「エンコラフェニブとの併用において、通常、成 人にはビニメチニブとして1 回 45mg を 1 日 2 回経口投与する。なお、患者の状態により適宜 減量する。」である。 〔本剤単独投与〕 1) 国内第Ⅰ相試験（CMEK162X1101 試験）4, 5) ＜試験デザイン＞ 多施設共同、非盲検、用量漸増試験 ＜対象＞ 日本人進行性固形がん患者 ＜試験方法＞ 本剤を1 日 2 回反復経口投与したときの安全性及び忍容性に基づき、MTD/第Ⅱ相試験推奨用 量を決定する用量漸増パートに続いて、RAS 又は BRAF 変異を有する固形がん患者を対象と して安全性を詳細に評価し、抗腫瘍効果を予備的に検討する拡大パートの2 段階で実施する計 画とした。 過量投与制御を伴う用量漸増の原則に基づく適応的ベイズ流ロジスティック回帰モデル （BLRM）の推奨に従って、次用量段階への漸増を決定した。BLRM の推奨に加え、得られ た毒性情報、薬物動態、薬力学及び有効性情報を臨床的に総合し、次の用量レベルを決定した。 MTD/第Ⅱ相推奨用量を決定した時点で、MTD 又は本試験及び欧米試験のデータに基づく適切 な用量を用いて拡大パートを開始した。 本剤の開始用量は30mg 1 日 2 回とし、これ以降の用量レベルへの漸増は実施医療機関の医師 と治験依頼者の協議によって決定した。 ＜試験結果＞ 用量漸増パートでは、本剤30mg 1 日 2 回用量コホートに 6 例、45mg 1 日 2 回用量コホート に8 例、拡大パートでは 45mg 1 日 2 回用量コホートに 7 例を登録し、本試験全体で 21 例を 登録した。 〔主要評価項目〕 本剤30mg 1 日 2 回投与例では DLT は認められず、45mg 1 日 2 回投与例のうち 2 例に Grade 2 の網膜色素上皮剥離が認められ、2 例とも第 1 サイクル中に投与を中断した。その後、30mg 1 日 2 回に減量し投与再開したところ、いずれも同一 Grade で再発したことから DLT と判断 した。用量漸増パートで得られたDLT データに基づき、ベイズモデルによる推定、安全性及 び薬物動態プロファイルを考慮して、45mg 1 日 2 回を MTD と決定した。用量漸増パート及 び拡大パートで得られたDLT 情報を用いてベイズモデルにより推定したDLT 発現率によると、 45mg 1 日 2 回は過量投与制御を伴う用量漸増（EWOC）の基準を満たし、耐容可能と考えら れた。 〔副次評価項目〕 いずれの用量コホートでも、完全奏効（CR）又は部分奏効（PR）が得られた患者はいなった。 最良総合効果（BOR）として安定（SD）が得られた患者は 30mg 1 日 2 回用量コホートで 5 例、45mg 1 日 2 回用量コホートで 9 例、全体で 14 例（66.7％）であった。DCR（CR、PR 又はSD）は 66.7％であった。 〔安全性〕 全例に1 件以上の副作用が認められ、20％以上の患者に発現した副作用は、血中クレアチンホ スホキナーゼ増加16 例（76.2％）、網膜剥離及びアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増 加が各13 例（61.9％）、下痢 11 例（52.4％）、ざ瘡様皮膚炎 10 例（47.6％）、アラニンアミノ トランスフェラーゼ増加9 例（42.9％）、口内炎、爪囲炎、アミラーゼ増加、リパーゼ増加及び 発疹が各8 例（38.1％）、疲労、発熱、低アルブミン血症及び皮膚乾燥が 7 例（33.3％）、口唇 炎、末梢性浮腫、血中アルカリホスファターゼ増加及び食欲減退が各6 例（28.6％）であった。
19
小野薬品工業：国内第Ⅰ相（CMEK162X1101）試験成績（社内資料） Watanabe K, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2016; 77(6): 1157-64.
注）本剤の承認されている効能・効果は「BRAF遺伝子変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫」 である。本剤の承認されている用法・用量は、「エンコラフェニブとの併用において、通常、成 人にはビニメチニブとして1 回 45mg を 1 日 2 回経口投与する。なお、患者の状態により適宜 減量する。」である
20 (4) 探索的試験 Ⅴ．治療に関する項目「３．臨床成績（3）臨床薬理試験」の項（P.17～19）参照 (5) 検証的試験 1) 無作為化並行用量反応試験 該当資料なし 2) 比較試験 〔エンコラフェニブとの併用〕 試 験 名 BRAF V600 変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象とした 国際共同第Ⅲ相試験（CMEK162B2301 試験）1) 試験デザイン 2 パート、多施設共同、無作為化、非盲検、並行群間比較試験 対 象 BRAF V600E/K 変異 ※を有する根治切除不能なⅢ期/Ⅳ期の悪性黒色腫患者 577 例（日本人患者 11 例を含む） ※：コンパニオン診断薬として製造販売承認されているTHxID BRAF キットを用いて検査された。 目 的 BRAF V600 変異を有する根治切除不能な悪性黒色腫患者を対象に、ベムラフ ェニブと比較して、本剤とエンコラフェニブの併用投与が無増悪生存期間 （PFS）を延長するかを検討する。（Part 1） 主な登録基準 ・18 歳以上で、局所進行切除不能又は転移性の皮膚悪性黒色腫もしくは原発不 明の悪性黒色腫（AJCC ステージⅢB、ⅢC 及びⅣ）と組織学的に確定診断 され、登録前の腫瘍組織にBRAF V600E 又は V600K 変異陽性が中央判定で 確認された患者 ・未治療の患者又は局所進行切除不能もしくは転移性の悪性黒色腫に対する一 次治療としての免疫療法実施後に疾患が進行した患者 ・RECIST ガイドライン 1.1 版に基づく測定可能病変を有する患者 ・ECOG Performance status が 0 又は 1 の患者
・骨髄、臓器機能及び臨床検査値が以下の基準を満たす患者 ・好中球数：1.5×109/L 以上 ・輸血なしのヘモグロビン：9.0g/dL 以上 ・輸血なしの血小板数：100×109/L 以上 ・AST（GOT）及び ALT（GPT）：基準値上限の 2.5 倍以上 （肝転移患者は基準値上限の5 倍以上） ・総ビリルビン：基準値上限の2 倍以上 ・Cr：1.5mg/dL 以上、 又はCCr 計算値（Cockcroft-Gault 式）：50mL/min 以上 ・心機能が以下の基準を満たす患者 ・左室駆出率（LVEF）：50％以上［マルチゲートスキャン又は心エコーによる測定］ ・ベースラインの心拍数で補正したQT 間隔の 3 回測定平均値：480ms 以上 等
21 主な除外基準 ・未治療の中枢神経系病変を有する患者 ・ブドウ膜悪性黒色腫及び粘膜悪性黒色腫の患者 ・軟膜・髄膜転移歴のある患者 ・網膜静脈閉塞症（RVO）の既往歴又は所見があるもしくは RVO の危険因子 を有する患者（コントロール不良の緑内障又は高眼圧症、過粘稠度症候群又 は凝固亢進症候群の既往歴など） ・同種骨髄移植又は臓器移植の治療歴を有する患者 ・ギルバート症候群の既往歴を有する患者 ・以下の例外を除く悪性腫瘍歴又は所見を有する患者 ・適切に治療された基底細胞がん又は皮膚扁平上皮がん（試験の登録前に十分な創 傷治癒が必要） ・治癒的治療を受け、本試験前3 年以上再発所見が認められない子宮頚部上皮内が んの患者 ・治癒的治療を受け、試験登録前3 年以上の再発所見が認められないその他の固形 がんの患者 ・BRAF 阻害薬（ベムラフェニブ、ダブラフェニブなど）及び／又は MEK 阻 害薬（トラメチニブなど）の治療歴を有する患者 ・全身化学療法、広範な放射線療法又は免疫療法以外の治験薬、もしくは2 回 以上の免疫療法による治療歴のある局所進行切除不能又は転移性悪性黒色腫 の患者 等 試験方法 患者を1：1：1 の割合で 3 投与群に無作為化した。 ・本剤とエンコラフェニブ併用群 192 例 本剤45mg を 1 日 2 回とエンコラフェニブ 450mg を 1 日 1 回併用投与 ・ベムラフェニブ群 191 例 ベムラフェニブ960mg を 1 日 2 回単独投与 ・エンコラフェニブ単独群 194 例 エンコラフェニブ300mg を 1 日 1 回単独投与 無作為化層別因子はAJCC 腫瘍ステージ（ⅢB＋ⅢC＋ⅣM1a＋ⅣM1b vs. ⅣM1c）、 ECOG Performance status（0 vs. 1）、一次治療としての免疫療法の治療歴（有 vs. 無） とした。 主要評価項目 盲検下独立評価委員会（BIRC）判定による無増悪生存期間（PFS）［本剤とエンコラフェニブ併用群 vs. ベムラフェニブ群］ 重要な 副次評価項目 BIRC 判定による PFS［本剤とエンコラフェニブ併用群 vs. エンコラフェニブ 単独群］ 副次評価項目 全生存期間（OS）［本剤とエンコラフェニブ併用群 vs. ベムラフェニブ群］ 及び［本剤とエンコラフェニブ併用群 vs. エンコラフェニブ単独群］、 PFS 及び OS［エンコラフェニブ単独群 vs. ベムラフェニブ群］、 投与群毎の奏効率（ORR）、奏効までの期間（TTR）、 投与群毎の病勢コントロール率（DCR）、奏効期間（DOR） 等
22 結 果 〔主要評価項目、重要な副次評価項目〕 ・PFS（BIRC 判定）主要解析結果 PFS（中央値［95％信頼区間］）は、本剤とエンコラフェニブ併用投与群で 14.9［11.0～18.5］ヵ月、ベムラフェニブ群で 7.3［5.6～8.2］ヵ月であり、 本剤とエンコラフェニブの併用投与はベムラフェニブに対し統計学的に有意 な延長を示した（ハザード比0.54［95％信頼区間：0.41～0.71］、p＜0.0001 ［層別log-rank 検定］、2016 年 5 月 19 日データカットオフ）。 PFS（BIRC 判定） 併用群 ベムラフェニブ群 エンコラフェニブ単独群 解析対象例数 192 191 194 イベント発生例数（％） 98（51.0） 106（55.5） 96（49.5） PFS 中央値 ［95%信頼区間］ 14.9 ヵ月 ［11.0～18.5］ 7.3 ヵ月 ［5.6～8.2］ 9.6 ヵ月 ［7.5～14.8］ ハザード比（HR） ［95％信頼区間］ 層別log-rank 検定 － 0.54 ［0.41～0.71］ p＜0.0001 0.75 ［0.56～1.00］ p＝0.0256 PFS（BIRC 判定）の Kaplan-Meier 曲線
23 結 果 〔副次評価項目〕 ・ORR、DCR、TTR、DOR ORR、DCR、TTR、DOR（BIRC 判定） 併用群 ベムラフェニブ群 エンコラフェ ニブ単独群 解析対象例数 192 191 194 奏効率（ORR） （％）［95％信頼区間］ 63.0 ［55.8～69.9］ 40.3 ［33.3～47.6］ 50.5 ［43.3～57.8］ 病勢ｺﾝﾄﾛｰﾙ率（DCR） （％）［95％信頼区間］ 92.2 ［87.4～95.6］ ［75.4～86.9］ 81.7 ［78.1～88.9］ 84.0 奏効までの期間（TTR） （月）［95％信頼区間］ 1.9 ［1.9～1.9］ ［1.9～3.7］ 2.1 ［1.9～3.6］ 2.0 奏効期間（DOR） （月）［95％信頼区間］ 16.6 ［12.2～20.4］ ［6.9～16.9］ 12.3 ［11.1～NE］ 14.9 〔安全性〕 〈エンコラフェニブとの併用投与〉 安全性評価対象192 例中、169 例（88.0％）に副作用（臨床検査値異常を含 む）が認められた。主な副作用（20％以上）は、悪心 59 例（30.7％）、下痢 52 例（27.1％）、疲労 48 例（25.0％）、血中 CK（CPK）増加 41 例（21.4％） であった。 まとめ 本剤とエンコラフェニブの併用は、対照薬ベムラフェニブと比較して、PFS において統計学的 に有意かつ臨床的に意義のある効果を示した。また、300mg 1 日 1 回投与を最大耐用量（MTD） とするエンコラフェニブの単独投与と比較して、PFS に臨床的に意義のあるベネフィットを示 し、副次評価項目で一貫した効果を示した。本剤とエンコラフェニブの併用では、Grade 3 又は 4 の有害事象、投与中止に至った有害事象及び用量調節に至った有害事象など重要な有害事象の 発現頻度が他群と比較して全体的に低く、エンコラフェニブ単独又はベムラフェニブ単独と比較 して全体的に良好な忍容性を示した。 本試験において、対照薬であったエンコラフェニブ単独、ベムラフェニブ単独と比較して本剤と エンコラフェニブの併用で認められた全体的なベネフィット・リスクプロファイルは良好であっ た。 小野薬品工業：国際共同第Ⅲ相（CMEK162B2301）試験成績（社内資料） 3) 安全性試験 該当資料なし 4) 患者・病態別試験 該当資料なし (6) 治療的使用 1) 使用成績調査・特定使用成績調査（特別調査）・製造販売後臨床試験（市販後臨床試験） 該当しない 2) 承認条件として実施予定の内容又は実施した試験の概要 特定使用成績調査（全例調査）を実施予定。
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Ⅵ．薬効薬理に関する項目
１．薬理学的に関連ある化合物又は化合物群
Mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase inhibitors、MEK 阻害剤 トラメチニブ ジメチルスルホキシド付加物 ２．薬理作用 (1) 作用部位・作用機序 RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）経路は、分化、増殖、生存など様々な細胞機能を制御するシグ ナル伝達機構である。MAPK 経路のシグナル伝達は、正常細胞では厳密に制御されているが、 RAS や RAF などに遺伝子変異を有するがん細胞では恒常的に活性化されて異常増殖や長期生存 を誘発する。RAF には 3 種類のサブタイプ（ARAF、BRAF 及び CRAF）が知られており、こ のうちBRAF のキナーゼドメイン内に存在する 600 番目のバリン（V600）がグルタミン酸、リ ジン又はアスパラギン酸に置換（V600E、V600K 又は V600D）する遺伝子変異は、種々のがん において高頻度に認められる。変異型BRAF は野生型と比較して極めて高いキナーゼ活性を持ち、 RAS の活性化の有無にかかわらず MEK 及び ERK を活性化させる。
ビニメチニブは、ヒトMEK1 及び MEK2 の活性化及びキナーゼ活性を阻害した。6) また、ビニ メチニブは、BRAF V600E 変異を有するヒト悪性黒色腫由来細胞株（A375、COLO 800 等）に おいて、MAPK 経路のシグナル伝達分子（ERK）のリン酸化を阻害した。7)
25 (2) 薬効を裏付ける試験成績
〔ビニメチニブ単独〕
1) 不活性型MEK1 及び MEK2 の活性化に対する阻害活性（in vitro）6)
ビニメチニブは不活性型MEK1及びMEK2の活性化を阻害し、IC50値はそれぞれ16及び 46nmol/Lであった。
方法：不活性型MEK1 又は MEK2 に、ビニメチニブ、BRAF 及び ATP を含む緩衝液を添加し、30 分間 反応させた。BRAF による MEK1 又は MEK2 活性化反応をエンコラフェニブで停止させるととも に、[γ-33P]ATP 及び ERK を含む緩衝液を添加し、更に 30 分間反応させた。ERK に取り込まれた
[γ-33P]ATP の放射活性を不活性型 MEK から変換された活性型 MEK のキナーゼ活性の指標とし
た。
2) 活性型MEK1 に対する阻害活性（in vitro）9)
ビニメチニブは処置濃度に応じて活性型MEK1を阻害し、IC50値は12.1nmol/Lであった。
方法：活性型MEK1 にビニメチニブ、[γ-33P]ATP 及び ERK を含む緩衝液を添加し、45 分間反応させた。
MEK1 の基質タンパク質であるERK に取り込まれた[γ-33P]ATP の放射活性を活性型MEK1 のキ
ナーゼ活性の指標とした。 3) 活性型MEK1 に対する阻害様式（in vitro）10) ビニメチニブの阻害活性はATP濃度の上昇に依存して増強された。この結果は、ビニメチニブ がATPと複合体を形成した活性型MEK1に選択的に結合していることを意味し、活性型MEK1 に対するビニメチニブの阻害様式は、ATPとの不競合的なアロステリック阻害であることが示 された。
方法：活性型MEK1 にビニメチニブ、[γ-33P]ATP（0.23～30μmol/L）及び ERK を含む緩衝液を添加し、
25～30 分間反応させた。ERK に取り込まれた[γ-33P]ATP の放射活性を活性型 MEK1 のキナーゼ
活性の指標とした。
4) MEK 以外のキナーゼに対する阻害活性（in vitro）11)
MEK以外の218種類のタンパク質キナーゼに対する阻害活性を検討したところ、ビニメチニブ はいずれのキナーゼに対しても10μmol/Lで50％以上の阻害を示さなかった。
5) BRAF 変異ヒト悪性黒色腫細胞株に対する ERK リン酸化阻害作用（in vitro）7）
BRAF V600E変異を有する4種類のヒト悪性黒色腫細胞株に対するERKリン酸化阻害作用を検 討したところ、ビニメチニブはいずれの細胞株に対しても処置濃度に応じてERKリン酸化を阻 害し、IC50値は7.6～125.8nmol/L、最大阻害率は73.0～97.3％であった。 細胞株名 BRAF 変異 IC50値（nmol/L） 最大阻害率（％） A375 V600E 27.4 87.4 UACC-62 V600E 14.4 76.1 RPMI-7951 V600E 125.8 73.0 Colo-800 V600E 7.6 97.3 IC50値及び最大阻害率はtripricate で行った結果を示した。
方法：ビニメチニブを含む培地中で各細胞株を24 時間培養した後、in-cell Western 法によりリン酸化ERK 量を測定した。
