腎機能を有効かつ安全な薬物療法に活かす

熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター・

正常 腎機能 軽度 腎障害 中等度 腎障害 重度 腎障害 末期 腎障害 血 中 濃 度 100 60-90 30-60 10-30

GFR

（mL/min） 10＞

腎機能と腎排泄型薬物の血中濃度の関係

尿中排泄率80～88％の場合 尿中排泄率50～56％の場合 0 1 2 3 4 5

正常 腎機能 軽度 腎障害 中等度 腎障害 重度 腎障害 末期 腎障害 血 中 濃 度 100 60-90 30-60 10-30

GFR

（mL/min） 10＞

腎機能と腎排泄型薬物の血中濃度の関係

尿中排泄率80～88％の場合 尿中排泄率50～56％の場合 尿中排泄率80～90％と高い薬物では軽度～中等度 腎障害でも1/2～1/3に減量する必要があるが、尿中 排泄率50～60％の薬物では中等度～軽度腎障害でも 厳密な減量は必要ない。 0 1 2 3 4 5

CKDの重症度分類 （CKD診療ガイド2012）

eGFR（mL/min/1.73m

2

_）は

_{CKDの重症度分類}

eGFRの弱点は筋肉量

の少ない高齢者の腎機能

を過大評価すること

小柄な高齢者にはeGFRは要注意

有料老人ホームに長期入居の男性、年齢_{90歳、体重37.7kg、身長} 150cm、血清Cr 0.34mg/dL、BUN 15.1mg/dL、血清アルブミン 1.7g/dL のMRSA敗血症患者に対し、バンコマイシンの投与設計を行った場合、

①日本人向けGFR推算式によると

eGFR （mL/min/1.73m2）＝194×Cr-1.094×Age-0.287 ＝173.6mL/min/1.73m2 のような高値が算出されるが、上記eGFRの値の単位は mL/min/1.73m2であり、体表面積補正されているため Du Boisの式を用いて体表面積補正を外すと BSA（m2）= 体重（kg）0.425 × 身長（cm）0.725 ×0.007184＝1.27m2 となり、173.6mL/min/1.73m2を1.27m2で割ると_127.4mL/min となり、バンコマイシンの目標トラフ濃度を15μg/mLに設定しても、実 測血清バンコマイシンのトラフ濃度は_{28μg/mLと高値}になり、バンコ マイシンによる腎障害により、血清_{Cr値が7.6mg/dLに上昇}し透析導 入が必要となった。

バンコマイシン腎症の悪循環

介入可能

最低濃度を10μg/mL未満を目標に

MRSA低感受性株の増加

最低濃度を10～20μg/mLを目標に

ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝの投与量増加

腎障害が増加？

腎機能の低下

VCM濃度がさらに上昇

腎機能の過大評価

高齢者

長期臥床・フレイル

血清

_{Cr低下・免疫能低下}

院内感染

バンコマイシン腎症の悪循環

介入可能

最低濃度を10μg/mL未満を目標に

MRSA低感受性株の増加

最低濃度を10～20μg/mLを目標に

ﾊﾞﾝｺﾏｲｼﾝの投与量増加

腎障害が増加？

腎機能の低下

VCM濃度がさらに上昇

腎機能の過大評価

高齢者

長期臥床・フレイル

血清

_{Cr低下・免疫能低下}

院内感染

透析導入

治療断念

小柄な高齢者は eGFRが高く推算 されることがある MRSA感染症に罹患 しやすい症例は長期臥床 の筋肉量が少ない高齢者 が多い。バンコマイシン の投与設計ではこのよう な症例では過量投与に なる危険性がある

eGFRおよびCCr推算式の問題点

血清クレアチニン値0.6mg/dL未満の高齢者ではeGFR または推算CCrが大きな値になりがちである。 もともとeGFRまたは推算CCrともに高齢者や小児には 適応しにくい式であり、

腎機能がよくて血清Cr値が低いのか？

栄養状態が悪くて血清Cr値が低いのか？

上記の見極めは数値のみでは困難であり、症例ごとに対応して いくしかない。血清Cr値が0.6mg/dL未満であり、明らかに筋肉量 の減少した症例では_{血清Cr値 0.6を代入して補正するとほとんど} の場合、予測精度が向上するが、_{可能な限り実測CCr値×0.715} またはシスタチンCによりeGFRを算出して投与設計する。

投与前 完全排尿 _採尿① 採血① 採血② 1％イヌリン投与開始 100mL/hr 30分 45分 60分 75分 90分 105分 120分 飲水500mL 飲水180mL 300mL/hr 1)投与前に飲水500mL 2)希釈したイヌリンを静脈内注入する。輸液ポンプを用いて、開始30分は300mL/hr、その後 は100mL/hrで90分間投与する。 3)60分蓄尿を目安に尿意があった時点で採尿。採尿時に採血。 4)蓄尿時間を正確に記録。

イヌリンクリアランス測定プロトコール

CG式作成に用いられた249名の年齢、腎機能と血清Cr値

Cockcroft DW, Gault MH: Nephron 16: 31-41, 1976より引用

年齢の範囲 平均年齢

ｎ

平均血清Cr濃度 （mg/dL） 平均実測CCｒ （mL/min） 平均Cr排泄量 （mg/kg/24hr±SD） 18-29 24.6 22 0.99 114.9 23.6±5.0 30-39 34.6 21 1.08 98.6 20.4±5.1 40-49 46.2 28 1.17 95.4 19.2±5.8 50-59 54.4 66 1.49 77.9 16.9±4.6 60-69 64.6 53 1.39 57.6 15.2±4.0 70-79 74.4 42 1.78 38.6 12.6±3.5 80-92 85.1 17 1.39 37.4 12.1±4.1 推算CCr（mL/min）= （140−年齢）×体重（kg）×0.85（女性） 72×血清Cr（mg/dL） SCｒは上がらずCCrは低下

フレイル（Frailty）は介入により再び健常な状態に戻る

という可逆性が含まれる（老年医学会のステートメント）

Aging （加齢） 疾患・ストレス 健康寿命 生物学的寿命 出典：長寿医療研究センター病院レター 第49号 虚弱（フレイル）の評価を診療の中に http://www.ncgg.go.jp/hospital/pdf/news/Hospitalletter49.pdf 予備能力 要支援・要介護状態 要支援・要介護の 危険が高い状態 No Frailty （健康） _Frailty （虚弱） Disability （身体機能障害） フレイル 看取り

フレイルサイクル

Fried L.P et al: J Gerontology 56: M146-157, 2001を改変

慢性的な 低栄養

サルコペニア

筋力 低下 身体機能 低下 活動量 低下 エネルギー 消費量低下 食事量 低下 加齢に伴う 食欲不振 加齢に伴う 筋肉量低下 疾患 歯の 喪失

年齢とサルコペニアの割合

割 合 （ ％ ） 年齢（歳） ■男性 ■女性 0 10 20 30 40 50 60 以 下

Baumgartner RN, et al. Am J Epidemiol 147 : 755-763, 1998

70歳以下の高齢者の13－24％ 70_~ 74 75_~ 80 80 70 以 上

ハイリスク薬もあれば安全な薬もある

比較的安全性の高い薬

ペニシリン、セフェムなどの

_{βラクタム系抗菌薬は一般的に}

安全で、怖いのはペニシリンショック、間質性腎炎などの

アレルギー性副作用

CKD患者のハイリスク薬

抗がん薬

：シスプラチン、カルボプラチン、

TS-1など

糖尿病治療薬

：インスリン、

_SU薬など

オピオイド

：モルヒネ、トラマドールなど

抗凝固薬

：ダビガトラン、ワルファリンなど

高カリウム血症の原因薬物

：抗アルドステロン薬、

_ST合剤

と

RAS阻害薬の併用など

理想体重も体表面積も計算可能

腎臓は何をやっている？

①老廃物の排泄

②体内水分を一定に保つ（抗利尿ホルモンによる水分保持）

③体内電解質濃度を正常に保つ（アルドステロンによるNa

保持）

④血液をpH7.4（弱アルカリ性）に保つためにHCO

₃-

を産生

⑤造血ホルモン（エリスロポエチン）の産生

⑥ビタミンDの活性化

⑦血圧の調節（血圧低下時のレニン分泌による）

腎臓とは“

体液の恒常性維持

”（

_{Homeoatasis）を}

司る臓器

である。水・塩分・電解質・栄養素などの摂取量（

in）は

毎日、大きく変動しうるが、尿の組成を変化させることに

よって（

out）、

体液量，体液の組成をほぼ一定で、狭い正常

範囲に調節

される。

血漿中の主な物質の排泄量、再吸収率、クリアランス

腎臓はグルコースなど必要なものはすべて

再吸収し、不要なものはすべて排泄している

腎臓は何をやっている？

何を測定すれば腎臓の機能を正確に評価できる？

不要な老廃物・過剰なミネラルを濃縮して

排泄することによって生体の恒常性を保って

いる。

血清中で濾過できるものはすべて濾過し

必要なものはすべて再吸収する。

不要な物質は尿細管で分泌もされる。

腎不全になれば不要な老廃物・ミネラルの血中濃度が

上昇する。

尿素・尿酸・クレアチニン、インドキシル硫酸、カリウム、リン・・・・・

イヌリンクリアランス（Cin）はgold standard

イヌリン

体内で代謝されない：CLtotal=腎CL 蛋白と結合しない 個人内では産生速度が一定 体内で代謝されない：CLtotal=腎CL 蛋白と結合しないため100%糸球体濾過され 生理活性がない 生体内物質 糸球体で 100％濾過 尿細管で再 吸収されない 尿細管で 分泌されない Cin正常値 100mL/min

クレアチニン

糸球体で 100％濾過 尿細管で再 吸収されない 尿細管でわずか に分泌される CCｒ正常値 120~130 mL/min ヘンレの ループ 集合管 糸球体 輸入細動脈 輸出細動脈 ボーマン嚢

腎臓の機能

腎血流

1.0L/min

（循環血の20%） 尿量 1.5L/日 _{原尿産生速度} 100mL/min （GFR） 99%の水が尿 細管で再吸収

心拍出量

5L/min

①血液を無選択にすべて濾過

②必要なものを

すべて再吸収

③不要なもの

をすべて排泄

＝生体の恒常性維持

これが腎機能！

腎機能とは？

糸球体濾過量（GFR） BUN 腎機能が低下すると上昇しますが、ごちそうを 食べても上がる、脱水になっても消化管出血 でも上がるので正確に腎機能を評価できない。 血清クレアチニン 男性の正常値は0.6～1.2mg/dL 。女性の正常値は 0.4～1.0mg/dL。筋肉量の影響を受けるが腎機能 が低下すると確実に上昇する。 腎臓の最も重要な機能である単位時間当たりの血液を濾過 する量で規定した腎機能評価の指標。腎臓は糸球体という場 所でごみを濾過している。_{100mL/minが正常値のため、} 60mL/min未満はCKD。成績で60点未満は不可と考えると覚 えやすいし、評価しやすい。

BUN/Crは10が正常。20以上は脱水を疑う

血清Crによる

腎機能の判断は

もう終わりにしよう

腎機能に何が使われているか?

2012年仙台市内の開業医向けアンケートでは、23名の回答者のうち、腎機能の 評価に何を使うかとの問いに対し、

血清

Crが59%

、

eGFR36%が、CCrは5%（腎専門医）

処方監査に利用している腎機能評価方法については，

血清

Cr，CG式CCr，eGFRの順に多い

（和泉智, 他: 日病薬誌 第46巻8号（989–1008）2010年）

ではこの患者の腎機能は正常ですか?

20歳男性180cm、70kg、血清Cr値1.2mg/dL

80歳女性155cm、50kg、血清Cr値1.2mg/dL

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 1.6

同じ血清Cr値1.2mg/dLでも実際の腎機能は違う

（Cockcroft & Gault法による）

血清Cr値 20 40 60 80 100 120 ク レ ア チ ニ ン ク リ ア ラ ン ス （mL/min） 140 補正必要 20歳男性70kgでは

97

mL/min 80歳女性50kgでは

29

mL/min

年齢別のCKD頻度

頻 度 年齢 男性（n=240.594） GFR(ｍｌ/分/1.73㎡) ■50～59 ■40～49 ■＜40 女性（n=333.430） GFR(ｍｌ/分/1.73㎡) ■50～59 ■40～49 ■＜40 0 10 20 30 40 50 20_~ 29 30_~ 39 40_~ 49 50_~ 59 60_~ 69 70_~ 79 80_{~ （歳）} （％） 日本腎臓学会編: CKD診療ガイド2012を改変

年齢別のCKD頻度

頻 度 年齢 男性（n=240.594） GFR(ｍｌ/分/1.73㎡) ■50～59 ■40～49 ■＜40 女性（n=333.430） GFR(ｍｌ/分/1.73㎡) ■50～59 ■40～49 ■＜40 0 10 20 30 40 50 20_~ 29 30_~ 39 40_~ 49 50_~ 59 60_~ 69 70_~ 79 80_{~ （歳）} （％） 日本腎臓学会編: CKD診療ガイド2012を改変

高齢者を見たら腎機能低下を疑え！

腎機能が不明のまま腎排泄性

ハイリスク薬を投与してはならない！

血清クレアチニン値が4mg/dL だから

透析導入はたいてい血清クレアチニン値

が8mg/dL 以上になってから

私の血清クレアチニン値は4mgだから

透析になる患者さんの半分の腎機能が

残っている・・・・・・・。

2.0 4.0 6.0 10.0 8.0 40ヶ月 推算 CCr （mL/min ） 0 20 40 60 80 血清 Cr 値（ mg/ dL ） 0 10 20 30 40 60 時間推移（月） 20ヶ月 170cm、体重63kg、発症当時50歳の男性を想定しCG法によって推算CCrを算出した。 推算CCr 10ヶ月 血 清 値 以 上 （ 透 析 導 入 ラ イ ン ） Cr 8mg/dL 70 50 血清Cr値

血清Cr値が急に上昇した？

血清Cr値を基に

した腎機能推算式

80歳代女性で、ワルファリンカリウムから切り替えを行い、１日 220mg/日を投与。投与開始から12日目で血痰、鼻出血を認め、 15日目（投与中止日）に血痰、呼吸困難を認め、救急外来に搬 送され、翌日に死亡している。発症した副作用は、肺胞出血、 呼吸不全、鼻出血、喀血、貧血、血尿、タール便。臨床検査値 は、_{血清Crが投与開始50日前に2.21mg/dL、投与中止日は} 4.2mg/dL、BUNは投与中止日に53.8mg/dL。

ダビガトランによる中毒性副作用症例

ダビガトランの尿中排泄率は85％と高く、70歳以上の患者で は1回110mgを1日2回を考慮する。本症例は38.9kgの体重だ が85歳と仮定すると、血清Cr2.21mg/dLであればCCrは 11.4mL/minなので明らかに投与禁忌の症例。

Cockcroft & Gault 法

推算CCr（mL/min）= （140−年齢）×体重（kg）×0.85（女性） 72×血清Cr（mg/dL）

尿中排泄率: 85%

常用量は1回150mgを1日2回。ただし中等度の腎障害患者 （ CCr30-50 ）、70歳以上の患者では1回110mgを1日2回を考慮 する。過量投与により出血死を起こすハイリスク薬！ 透析患者を含む高度の腎障害（CCr＜30）では腎排泄性 であり、出血の危険性が増大するため禁忌。

Cockcroft & Gault 法による推算CCrを用いて腎機能を評価する

推算CCr（mL/min）= （140−年齢）×体重（kg）×0.85（女性） 72×血清Cr（mg/dL）

体 重（kg）

体重とCCr、GFRの関係

85歳女性血清Cr値1.0mg/dL、身長150cmの場合 eCCr （mL/min） 30 40 50 _{60 70 80} 30 40 50 30 40 50 ダビガトラン 禁忌領域 eGFR （mL/min/1.73m2） eGFR （mL/min）

体 重（kg）

体重とCCr、GFRの関係

85歳女性血清Cr値1.0mg/dL、身長150cmの場合 eCCr （mL/min） 30 40 50 _{60 70 80} 30 40 50 30 40 50 ダビガトラン 禁忌領域 eGFR （mL/min/1.73m2） eGFR （mL/min） 本症例の体重が30～40kgであればCG式によるCCrでは ダビガトランは禁忌のはずだが、50kg以上であれば投与 可能になるが、出血のリスクも増大する。

患者個々の腎機能を正確に予測するには？

標準化eGFR推算式：

eGFR （mL/min/1.73m2） =194×Cr-1.094×Age-0.287×0.739

(女性)

Cockcroft & Gault 法

推算CCr（mL/min）= （140−年齢）×体重（kg）×0.85（女性） 72×血清Cr（mg/dL）

ただし

体表面積（m2）= 体重（kg）0.425 × 身長（cm）0.725 ×0.007184

Du Bois D, Du Bois EF; Nutrition, 5(5), 303-313, 1989

Cr 年齢 性別

Cr 年齢 性別 体重

未補正GFR推算式 （mL/min） Cr 年齢 性別 体重 身長

標準化eGFRはCKDの診断指標であり薬物投与設計には使えない。 推算CCrは肥満患者で過大評価し、高齢者で過小評価する。

血清Cr値を基に

した腎機能推算式

体 重（kg）

体重とCCr、GFRの関係

85歳女性血清Cr値1.0mg/dL、身長150cmの場合 eCCr （mL/min） 30 40 50 _{60 70 80} 30 40 50 30 40 50 ダビガトラン 禁忌領域 eGFR （mL/min/1.73m2） eGFR （mL/min） 標準化eGFRはCKDの診断指標であり薬物投与設計には使えない。 推算CCrは肥満患者で過大評価する。

年 齢 年齢とeCCr、eGFRの関係 体重40kgの女性血清Cr値1.0mg/dL、身長150cmの場合 30 40 50 _{60 70 80} 30 40 50 30 40 50 eGFR （mL/min/1.73m2） eGFR （mL/min） CG式による eCCr （mL/min） 20 ダビガトラン 禁忌領域 eGFRはやせた高齢者の腎機能を過大評価する

NH₂+ NH₂ H₃C CH₂ OH C O C N H₃C CH₂ OH C O C N PO₃ NH HN H₂O 非可逆反応、少量 一定の割合で生成 ATP ADP C K クレアチン _{クレアチンリン酸} NH C H2 H₃C C O C N H N

クレアチン

主に骨格筋に貯蔵 平均約100g/bodyだが 筋肉量に比例する

Crは骨格筋由来で尿中に排泄されなかった最終代謝産物

（老廃物）の血清Cr値として測定し腎機能評価に用いている

クレアチンとクレアチニンの関係

約1％合成

クレアチニン

1日約1gが尿中に排泄

血清シスタチンC値 のブラインド領域 血清Cr値の ブラインド領域

血清シスタチンCと

血清クレアチニン値の反応性

血清クレアチニン値 （mg/dL） 血清シスタチンC濃度 （mg/L） 0 5 10 15 0 GFR (mL/分/1.73㎡) 血 清 濃 度 30 60 90 120 (mg/dL､mg/L） 血清シスタチンCはクレアチニン よりも早期に上昇する

シスタチンCの利点

シスタチンCは分子量13,000Daの低分子蛋白で全身の有核細胞 から常に同じ速度で産生_{される。血中のシスタチンCは腎糸球体} から100％濾過され、近位尿細管で99％以上が再吸収されて アミノ酸に異化され、シスタチンCとして血中には戻らないため 血漿濃度はGFRと相関する。 クレアチニンのように筋肉量や性差はなく年齢、食事、運動に よる影響も小さい。血清濃度は0.5-1.0mg/Lで約10倍で血清Cr 値に近似し、GFRのマーカーになり、尿中濃度は尿細管再吸収 障害のマーカーになる。_{男性で1mg/L、女性で0.85mg/L以上} では異常 クレアチニンに比し腎機能低下の初期から上昇するため早期 腎機能障害が診断できる。24時間蓄尿も不要で血清0.3mLで 測定可能

血清クレアチニン値およびシスタチンC濃度の加齢に伴う変化

Tanaka A, et al: J Pharmacol Sci 2007; 105: 1-5より引用

＊：p＜0.01（Tukey’s test） 0 0.5 ＜65 （n=50） 年齢 1.0 1.5 2.0 2.5 （mg/dL） 65～80 （n=55） 80＜ （n=50） 血 清 ク レ ア チ ニ ン 値 0 0.5 ＜65 （n=50） 年齢 1.0 1.5 2.0 2.5 （mg/L） 65～80 （n=55） 80＜ （n=50） 血 清 シ ス タ チ ン Ｃ 値 ＊ ＊

血清クレアチニン値およびシスタチンCによる

実測バンコマイシン濃度と予測バンコマイシン濃度の相関性