今月の病気①
特発性肺線維症
慈恵
ICU火曜勉強会
2015/01/27
間質性肺炎
原因不明：特発性間質性肺炎
・特発性肺線維症
IPF
・非特異性間質性肺炎 NSIP ・特発性器質化肺炎 COP ・呼吸細気管支炎を伴う間質性肺炎 RB-‐ILD ・剥離性間質性肺炎 DIP ・リンパ球性間質性肺炎 LIP ・急性間質性肺炎 AIP原因が明確
・膠原病肺 ・薬剤性間質性肺炎 ・放射線肺臓炎 ・感染症 ・サルコイドーシス ・じん肺 はじめに－間質性肺炎の分類
特発性間質性肺炎診断と治療の手引き 改訂第2版
IPF
最近のトピックス
• 2011年にATS／ERS／JRS／ALATの4学会の共同声明として IPFの診断と管理に関するエビデンスに基づくガイドライン が発表された。 • 最近のNEJMに、ピルフェニドン、ニンテダニブとアセチルシ ステインのIPFに対する臨床試験結果が報告された。 はじめに－IPF 最近のトピックス本日の内容
① 総論 ② 診断 ③ 治療 ④ 急性増悪 ⑤ まとめ本日の内容
① 総論 ② 診断 ③ 治療 ④ 急性増悪 ⑤ まとめ総論
疫学 日本で人口10万人あたり20人程度と推定 50歳以上の男性に多い 臨床像 慢性の経過 乾性咳嗽 徐々に増悪する労作時呼吸困難 捻髪音（fine crackle） ばち指 病因 不明。多様な遺伝子背景や環境因子が関与？ ①総論－疫学・臨床像 特発性間質性肺炎診断と治療の手引き 改訂第2版リスク
【患者因子】 • 男性 • 高齢 • 喫煙 • ウイルス感染 EBV • 胃食道逆流症 • 糖尿病 ①総論－リスク Am J Epidemiol 2000;152:307-‐15s5 Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646-‐664【環境因子】 • 農業 • 金属の粉末 • 石材加工 • 整髪料 • 鳥、家畜の飼育
予後
Eur Respir J 2010;35P:496-‐504.診断後５年生存率は
20
～
30
％
①総論－予後 5 年生存率 死亡率 / 10 万人予後
【生存率を下げる要素】
高齢、長期の喫煙、BMI低値、重篤な呼吸機能の悪化、
画像上の病巣の広がり、他の合併症（PH、肺気腫）
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:431
合併症
• 肺癌 • 急性増悪 • 肺高血圧、右心不全 • 感染症 • 気胸 ①総論－合併症本日の内容
① 総論 ② 診断 ③ 治療 ④ 急性増悪 ⑤ まとめ診断
An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788
問診 （労作時呼吸苦、乾性咳嗽） 身体所見 （ばち指） 胸部Xp （下肺野中心の網状影） 呼吸機能検査（%VC<80%,DLCO<80%） 血液検査 （LDH、KL-‐6、SP-‐A、SP-‐D、） 除外： 感染症、じん肺 膠原病、薬剤性肺炎 サルコイドーシス ②診断－フローチャート HRCT: 胸膜直下 両肺底部優位の 網状影、蜂巣肺 スリガラス様陰影
HRCT
病理像
②診断－HRCT本日の内容
① 総論 ② 診断 ③ 治療 ④ 急性増悪 ⑤ まとめ治療総論
• 有効な治療法は確立されていない。 • SupporJve careと、病気の進行を遅らせる薬物による管理 が主体である。 ③治療－治療総論治療
SupporAve care
日常の生活管理 在宅酸素療法 呼吸リハビリテーション 教育、精神的ケア、緩和ケア GERDの治療・
Medical therapies
Pirfenidone（ピレスパ®）Nintenadib
NAC (ムコフィリン®吸入)etc.
・
肺移植
治療の推奨度とエビデンスレベル
recommenda Aon
Strong Yes ・長期酸素療法(Very low) ・肺移植(Very low)
Weak Yes ・GERDの治療(Very low)
・呼吸リハビリテーション(Low)
・急性増悪時のステロイド使用(Very low)
Weak No ・Pirfenidone ・NAC単独療法
・アザチオプリン＋ステロイド＋NAC療法 ・抗凝固療法 ・呼吸不全時の人工呼吸管理(Low) ・IPF関連の肺高血圧症の治療 Strong No ・ステロイド単独療法 ・ステロイド＋免疫抑制剤 ・シクロスポリンＡ ・インターフェロン ・コルヒチン ・ボセンタン ・エタネセプト ③治療－推奨度
治療の推奨度とエビデンスレベル
<ATS/ERS/JRS/ALAT
の
2011
年のガイドライン
>
推奨度
: Strong–Yes / Weak–Yes / Weak–No / Strong–No
エビデンスレベルや専門家の意見の投票により決定。
エビデンスレベル
： High / Moderate / Low / Very low (GRADE) 過去の研究において、研究デザインやバイアスのリスク等を総合的に分析。
③治療－推奨度
Weak Yes: 大多数のIPF患者に用いられるべきであるが、 一部の患者には適切でない治療
Weak No： 大多数のIPF患者に用いるべきではないが、 一部の患者に用いるのは適切である治療
Suppor.ve Care
③治療－SupporAve care1.日常生活の管理 • 禁煙 • 環境因子の是正 • 感染予防:インフルエンザや肺炎球菌の予防接種 2.在宅酸素療法 3.呼吸リハビリテーション 113人の間質性肺炎の患者で呼吸リハによって呼吸苦や6分間歩 行の距離に改善を認めた。 ③治療－SupporAve care
4.教育、精神的ケア
• 進行したIPF患者には、end of lifeを含めた予後の説明が 必要。 • 副作用の伴う治療法も多いため、患者の治療に対する 考えを取り入れる。 5.緩和ケア • 進行したIPF患者では緩和ケアも考慮する。 ③治療－SupporAve care
③治療－SupporAve care
Am J Respir Crit Care Med 1998; 158:1804
Chest 2003; 123:1932
Am J Respir Crit Care Med 2011; 184:1390.
6.GERD（胃食道逆流症）の治療
• IPF患者の90％の患者がGERDである。
• GERDはIPFの増悪因子である可能性がある。
• 204人のＩＰＦ患者にGERDの治療を行ったところ、CTでの
②治療－SupporAve care
• Design：3つのRCT(STEP-‐IPF、ACE-‐IPF、PANTHER-‐IPF）に登録 された患者からのデータ解析
• ObjecJve：GERDの治療とIPFの進行の関連を調べる • PaJents：3つのRCTに登録された患者242人
Lancet Respir Med 2013; 1:369
242人のうち124人がPPI、 H２ブロッカーを入院時か ら内服。 性別、予測FVC、予測 DLCOをadjustさせた。
PPI/H2B内服群では、 30週間でのFVCの低下率 は有意に低かった。 FVC (L) Weeks GERDの治療はIPFの進行の抑制に有用かもしれないが、 さらなる研究が必要であろう。
Medical Therapies
③治療－Medical therapiesPirfenidone
と
Nintedanib
• IPFを治療する薬は存在しなかったが、病気の進行を遅 らせる2つの薬が開発された。 • 呼吸機能検査によって、軽症から中等症のIPF患者で、 肝障害のない患者はこれらによる治療が推奨される。 • NintedanibとPirfenidoneのどちらを選択するかのデータ は不十分である。副作用、耐性に注意して投薬する。 ③治療－Medical therapies
臨床試験
•
Pirfenidone
第Ⅱ相試験 「CAPACITY004,006」 第Ⅲ相試験 「ASCEND」•
Nintedanib
第Ⅱ相試験 「TOMORROW」 第Ⅲ相試験 「INPULSIS 1,2」 ③治療－Medical therapiesPirfenidone
TGFβの変換を阻害 ↓ コラーゲン合成の抑制、細胞外matrixの減少、線維芽細胞 増殖の抑制 ③治療－Pirfenidone
【デザイン】 13ヵ国110施設 RCT 【目的】 PirfenidoneのIPF患者における呼吸機能低下の 抑制効果を検討する 【主要評価項目】 72週目におけるFVCの変化率（％） 【患者】 40～80歳のIPF患者345人 軽症から中等症のIPF(予測FVC>50%、DLCO>35%) ③治療－Pirfenidone 第Ⅱ相試験 「CAPACITY004,006」
【結果】 • Study 004 72週におけるFVCの平均変化率は2403mg群:-‐8.0％ vs プラセボ 群:-‐12.4％ • Study006 72週におけるFVCの平均変化率は2403mg群 -‐9.0%、プラセボ群 -‐9.6% 【結論】PirfenidoneはIPFの適切な治療選択肢と考えられる。 Pirfenidoneにより4.4％のFVC低下の抑制効果が得られた。 （p＝0.001） 両群で72週時のFVCの変化率に差を認めなかった（p＝0.501） 全死亡(6% vs 8%)(p=0.141) と、IPF関連死(3% vs7%)(p=0.03)は 有意差はないが、Pirfenidone群のほうが少なかった。 ③治療－Pirfenidone
【デザイン】 9ヵ国127施設 RCT 【目的】 PirfenidoneのIPF患者における呼吸機能低下の抑制効果を 検討する。 【主要評価項目】 52 週での FVC の変化または死亡 【副次的評価項目】 6 分間歩行距離、無増悪生存期間、呼吸困難、 全死因死亡またはIPFよる死亡 【患者】 40～80歳のIPF患者555人 ③治療－Pirfenidone 第Ⅲ相試験 「ASCEND」
結果
FVCの予測値が10%以上低下した患者、 または死亡した患者が相対的に47.9% 減少した。 52週目でのFVC低下量は、 Pirfenidone群で235 ml、プラセボ群で 428 ml であった。(absolute difference, 193 ml; relaJve ifference,45.1%;P<0.001)
6分間歩行距離の減少が抑制（p=0.04）
増悪なしの生存期間が改善した（p<0.001）
死亡率
CAPACITY studyの結果も合わせると、全死亡とIPFによる
死亡について有意にPirfenidone群のほうが良好であった。
全死亡、IPFによる死亡率には有意差は見られなかった。が、
Pirfenidone群では、 消化器系有害事象と皮膚関連 有害事象が高頻度に発生した が中止には至らなかった。
有害事象
③治療－Pirfenidone結論
IPF患者において、Pirfenidoneにより疾患の進行が抑制さ れた。(呼吸機能、運動耐容能、無増悪生存期間) 副作用は認容可能だった。 ③治療－PirfenidonePirfenidone
の
DI （FDA
）
容量：1日3回投与 40mg/kg/日（最大2403㎎） 副作用： 36％嘔気、30％発疹 、26％下痢、26％肥満、24％腹部 違和感、19％消化不良、13％食思不振、9％光線過敏 4％に肝酵素上昇（正常の３倍以上）が見られ、減量や 中止が必要である CYP１A２阻害（ヒプロフロキサシン、フルボキサミン）で 減量 ③治療－PirfenidoneNintedanib
血管内皮増殖因子受容体（VEGFR） 血小板由来増殖因子受容体（PDGFR） 線維芽細胞増殖因子受容体（FGFR） のシグナル伝達経路を同時に阻害する。 3つの受容体は血管新生や腫瘍の増殖・転移に関わるこ とが知られている。肺線維症の発現機序への関与が示唆 されている。 現在日本で申請中である。 ③治療－Nintedanib
【デザイン】 25ヶ国92施設 RCT 【目的】 Nintedanibの4種類の用量とプラセボと比較し， 有効性と安全性を評価する。 【主要評価項目】 FVCの年間低下率 【副次的評価項目】 急性増悪、QOL、全肺気量など 【患者】 IPF患者432人 N Engl J Med 2011; 365:1079 ③治療－Nintedanib 第Ⅱ相試験 「TOMORROW」
【結果】 • 1年間のFVC低下率と急性増悪発生率は、Nintedanib投与 群で有意に抑制された。 • QOLスコアもNintedanib投与群で有意に改善した。 【結論】 • IPF患者に対するNintedanib 150 mg 1日2回投与は、プラセ ボと比較して呼吸機能低下の抑制、急性増悪の減少、 QOLの維持で有意に改善した。 ③治療－Nintedanib
【デザイン】 24ヶ国205施設 RCT 【目的】IPF患者に対するNintedanib150mg1日2回投与の 有効性と安全性を検討する。 【主要評価項目】 FVCの年間低下率 【副次的評価項目】 急性増悪の初回発生までの期間、 セントジョージ呼吸器質問票の総スコアのベースラインか らの変化 【患者】 IPF患者1066人 ③治療－Nintedanib 第Ⅲ相試験 「INPULSIS 1,2」
FVC 年間変化率はINPULSIS-‐1 では 有意に低かった。
（差 125.3 mL/年，95%CI 77.7～172.8，P＜0.001）
FVC 年間変化率は，INPULSIS2 でも 有意に低かった。
（差 93.7 mL/年，95% CI 44.8～142.7，P＜0.001）
急性増悪の初回発生までの期間 INPULSIS-‐1：有意差なし INPULSIS-‐2：有意差あり (HR:0.38，95% CI 0.19～0.77， P＝0.005) ③治療－Nintedanib INPULSIS-‐1 INPULSIS-‐2 急性増悪の初回発生率 (%) 急性増悪の初回発生率 (%)
Nintedanib群においてもっとも頻度の高 かった副作用は下痢である。
有害事象
③治療－Nintedanib結論
IPF患者において、NintedanibによってFVCの低下が抑制 された。 Nintedanibは下痢と関連する頻度が高かったが、これに より試験薬を中止した患者は 5%未満であった。 ③治療－NintedanibNintedanib
の
DI
（
FDA
）
容量 150㎎１日２回 副作用 62％下痢、24％嘔気、12％嘔吐、14％肝酵素上昇 禁忌 肝障害（child B以上）、抗凝固療法中 ③治療－NintedanibNAC
【デザイン】 RCT 【目的】アセチルシステインが呼吸機能に与える影響を検 討する。 【主要転帰】60 週間におけるFVCの変化量 【患者】軽度から中等度の呼吸機能障害を有するIPF患者 264人 N Engl J Med 2014; 370 : 2093 -‐ 101.
治療の推奨度とエビデンスレベル
recommenda Aon
Strong Yes ・長期酸素療法(Very low) ・肺移植(Very low)
Weak Yes ・GERDの治療(Very low)
・呼吸リハビリテーション(Low)
・急性増悪時のステロイド使用(Very low)
Weak No ・Pirfenidone ・NAC単独療法
・アザチオプリン＋ステロイド＋NAC療法 ・抗凝固療法 ・呼吸不全時の人工呼吸管理(Low) ・IPF関連の肺高血圧症の治療 Strong No ・ステロイド単独療法 ・ステロイド＋免疫抑制剤 ・シクロスポリンＡ ・インターフェロン ・コルヒチン ・ボセンタン ・エタネセプト ③治療－推奨度
IPF患者に対してプレドニゾン＋アザチオプリン＋NAC の併用 療法を行った群では、プラセボと比較して、死亡リスクと入院 リスクの上昇が認められた。 N Engl J Med 2012; 366 : 1968 -‐ 77. 当初プレドニゾン-‐アザチオプリン-‐アセチルシステインの 3 剤 レジメン群、アセチルシステイン単独群、プラセボ群に割り付 けられたが、
結果 60 週の時点で、アセチルシステイン群とプラセボ群との間 で FVC の変化量にも（P=0.77）、死亡率にも（P=0.30）、急性 増悪の発生率にも（P>0.99）有意差は認められなかった。 結論 NAC療法によって軽度から中等度のIPF患者のFVCの維持に 有用ではなかった。 さらに、プレドニゾン＋アザチオプリン＋NAC の併用療法で は死亡リスクと入院リスクの上昇がする。
肺移植
IPF患者の肺移植後の5年生存率は50～60%である。 （全ての肺疾患の肺移植は53％） 片肺移植がスタンダードであったが、両肺移植のほうが、 生存率を上げるかもしれない。 片肺移植と両肺移植では、両肺移植のほうが、１年後の １秒率が高かった。 片肺移植後の呼吸機能は移植片の影響が強い。 移植後のレシピエントのVCはドナーのVCに非常に関連が ある。
J Heart Lung Transplant 2014; 33:1009
J Thorac Cardiovasc Surg 2000; 120:99
Chest 1990; 98:308 Ann Thorac Surg 2007;84:1121–1128. Transplant Proc 2009;41:289–291
J Thorac Cardiovasc Surg 2003; 126:469
肺移植
【欧米での適応基準】 • DLCO３９％以下 • ６か月でFVCが１０％以上低下 • ６分間歩行でSpO2が８８％以下 • HRCTにて蜂巣肺（線維化スコア２以上） 【日本の適応基準】 • %VC、%TLCが予測値の60%未満 • 安静時のPaO2が60mmHg未満 • 著名な肺高血圧症の合併J Heart Lung Transplant 2006; 25:745
Am J Roentgenol 1997; 169:977
特発性間質性肺炎診断と治療の手引き 改訂第2版 ③治療－肺移植
日本での肺移植の現状
2013 年末時点で、 累計の肺移植数は344 例 （脳死片肺移植104例、脳死両側肺移植93 例、生体肺葉 移植145 例、心肺移植2 例） 脳死肺移植実施施設は①岡山大学、②京都大学、③東北 大学、④大阪大学，国立循環器病センター（心肺同時移植 のみ）など 日本肺および心肺移植研究会・本邦肺移植症例登録報告 2014 ③治療－肺移植日本肺および心肺移植研究会・本邦肺移植症例登録報告 2014 ③治療－肺移植
特発性間質性肺炎
日本肺および心肺移植研究会・本邦肺移植症例登録報告 2014 ③治療－肺移植
本日の内容
① 総論 ② 診断 ③ 治療 ④ 急性増悪 ⑤ まとめ急性増悪
急性増悪の頻度は5-‐15%である 明らかな原因は不明だが、手術後やBAL などの検査手技後 にも急性増悪が生じる可能性がある 進行したIPF に対するinterferon-‐γ治療により、急性増悪が 誘発されたとの報告がある ④急性増悪－総論Ann Thorac Surg 2006;82:336–338 ほか
Am J Respir Crit Care Med 2003 ;167 : 953―957 Am J Respir Crit Care Med 2005; 171:1040-‐1047 Eur Respir J 2010; 35:821-‐829
手術と急性増悪
④急性増悪－手術 701 施設に対するアンケート調査。220 施設（31.3％）から回答。 ・IIP 合併肺癌の手術は年間744 例 ・62 例（8.3％）で術後に急性増悪し、26 例（41.9％）が死亡していた． ・予防投薬は128 施設（58.1％）、 予防を考慮した術中管理 は204 施設（92.7％）で行われていた。 特発性間質性肺炎合併肺癌患者の外科手術に関する調査 日呼吸会誌49（2），2011急性増悪の診断
①すでにＩＰＦと診断されている ②30日以内の説明できない呼吸苦の増悪 ③ＨＲＣＴにて、新たな両側のすりガラス陰影やＵＩＰパターン 上に網状蜂巣上の陰影が加わる ④感染が否定されている ⑤左心不全、肺塞栓、急性肺障害を起こすほかの原因が否 定されている ５項目すべては満たさない場合は急性増悪の疑いとなる ④急性増悪－診断予後
④急性増悪－予後
予後
急性増悪の死亡率は約80%である。 急性増悪から離脱した人も再発で死亡する人は多い。 急性増悪時のHRCTでは、新たな線維化を伴う浸潤影が出 現し、出現の様式により予後が変わる。 （末梢では比較的良い、多巣性は中程度、び漫性は予後悪 い） ④急性増悪－予後Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:839.
RespiraQon 2012; 83:28ほか University of Tokyo Press,Tokyo,1989;34-‐42
急性増悪の症例報告
IPF急性増悪患者7人に対してステロイド療法を導入。 （メチルプレドニゾロン静注500-‐1000mg/日×3日間投与、 またはメチルプレドニゾロン静注1-‐2 mg/kg/日長期投与。うち2人に対しシクロ ホスファミドを併用） 結果：7人中6人死亡。 IPF急性増悪患者3症例に対し、メチルプレドニゾロン1000mg/日 ×3日間投与 結果：3症例とも、急性増悪を離脱できた。 （うち1症例は５ヶ月後に肺炎で死亡） Chest 2005;128:3310–3315 Chest 1993;103:1808-‐1812 ④急性増悪－治療急性増悪の治療
高容量のグルココルチコイド（経口プレドニゾン1mg/kg/日また は、静注メチルプレドニゾロン1-‐2g/日）3日間 アザチオプリンやシクロホスファミドを加えることもある。 ④急性増悪－治療 Eur Respir J 2011; 37:356 RespiraQon 2012; 83:28 症例報告はあるが、RCTは存在しない。 ステロイドの用法、用量も決まっていない。 しかし、ステロイド投与により急性増悪から離脱した報告も あるため、予後が非常に悪い病態に対し、ステロイドを試 す価値はあるかもしれない。 Chest 2005;128:3310–3315 Chest 1993;103:1808-‐1812人工呼吸
Respir Med 2008;102:1355–1359.
呼吸不全で人工呼吸を行った場合の死亡率は87％である。
④急性増悪－人工呼吸
人工呼吸（
NPPV
）
Internal Med 2010;49:1509-‐1514 • 公立陶生病院でのstudy • IPF急性増悪患者11人 • 全患者でNPPV療法とステロイドパルス療法が開始され た。 （NPPV導入基準：PaO2/FIO2 300以下） • 死亡群と生存群で患者背景やL/D、血液ガス、重症度 等に有意差はなし。人工呼吸、気管挿管を行うかの判断は慎重に決めるべきである。 11人全員がNPPVで治療開始 呼吸不全が増悪した患者は6人 4人が気管挿管、2人が拒否 (6人とも3か月以内に死亡) NPPVが継続できた5人は、3か月以上生存した。 ← ← ↑ ④急性増悪－人工呼吸
