食品はどのようにして食欲を調節するのか？ 意識にのぼる 入力がもたらす「おいしさ（嗜好）」が，食欲を調節するこ と は 理 解 し や す い． 他 方， 嗜 好 以 外 の 栄 養 や 生 体 調 節 と いった食品機能も，意識にのぼらない代謝性シグナルを介し て食欲を調節する．「食べたい」食品が，代謝性シグナルを 動かす「体調」に応じて変わることからも，この点が理解で きる．つまり，食品がリアルな満足感をもたらすには，味嗅 覚などの感じとれる感覚入力と，意識にのぼらない深層レベ ルで作用する代謝性シグナルの両方が必要である．そこで本 稿では，糖に対する食欲を調節する代謝性シグナルを例に， 意識にのぼらない入力による食欲調節について解説する． 食と生活習慣（病）
Global Burden of Disease研究によれば，生活習慣病 とその関連疾患は世界疾病負荷の上位（1, 3, 4, 7位）を 占めている世界的な医療問題である(1)．生活習慣病への 介入には，生活習慣への介入（食事療法と運動療法）と 医学的介入（薬物療法と手術療法）がある．生活習慣病 の予防と治療の両方に用いることができる生活習慣への 介入（改善）は，言うは易く行うは難しである．日常の 活動に追加する形で運動療法を実践できればよいが，時 間と場所の確保の観点から継続することの難しさを感じ て，全く運動しない人は多いのではないか． 他方，ヒトは毎日食事を食べる（生活習慣の一部であ る）ため，その気になれば誰でも食生活を改善する機会 はあるうえに，その効果は大きいはずである．健康的な 食生活の重要性は，誰もが知っている．しかし，適切な 食生活を実践できずに生活習慣病を発症し，増悪させる 人は多い．適切な食生活を実践できない理由の一つとし て，食欲をコントロールできないことが挙げられる． なぜ食欲に着目するのか？ 生物は，物質を外界から取り込み，それらを消化・吸 収・代謝してエネルギー源や体の構成成分として利用す ることにより，生命活動を維持している．物質の外界か らの取り込みを促す食欲は，生体恒常性の維持に不可欠 な欲求である(2)． 食を通して健康を実現するためには，体に良い食を知 Appetite Control by Subconscious Inputs: Negative Feedback
Control of Sugar Appetite
Tsutomu SASAKI, 京都大学大学院農学研究科食品生物科学専攻 栄養化学分野
意識にのぼらない入力による食欲調節
糖に対する食欲のネガティブ・フィードバック制御
佐々木 努
日本農芸化学会
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化学
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生物
【解説】
り（栄養学），そのような食品を準備・供給したうえで （食品科学），「食べてもらう」必要がある．しかし，食 欲のサイエンス（食行動科学）は，既に学術領域として 確立している栄養学や食品科学とは異なり，いろんな学 術分野が混ざり合う複合領域である．また，栄養学には 食品から生体への作用というベクトルがあり，食品科学 は食品そのもの（もしくは，食品→生体）を対象とする のに対し，食行動科学では，生体による食品の摂取（生 体から食品のベクトル）と摂取した食品による生体の食 行動の修飾（食品から生体のベクトル）の両方向が存在 する．つまり，両方向のベクトルを理解して取り組む必 要があるため，学術的に複雑になりやすく，取り組む研 究者の総数（研究エフォート）が不足している（図1）． しかし，食品は食べてもらえない限り，食品三機能 （栄養・嗜好・生体調節）のような生体に対する作用を 発揮できないため，「なぜ食べる？」を科学的に解明す ることが重要である．ここで述べる科学的解明とは，単 なる経験論・現象論に留まるのではなく，分子レベルか 図1■食と健康をつなぐサイエンスとのその 特性
日本農芸化学会
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研究の醍醐味を味わうために，勉強にも精を出そう！ 「研究」と「勉強」には違いがあります．高校の授 業や大学の講義を通して勉強する内容は，皆さんに とっては初耳でも，世間では「既に知られていること （既知）」です．それに対して，研究では「誰もまだ知 らないこと（未知）」を世界初で解きます．世界初 （イチバン）しか評価されない厳しい世界ですから， 既知を理解し，多角的・徹底的に考え，独自のアイ デアや技術などを駆使して，謎が解けるまで頑張り ます．がんばりの源泉は，好奇心です． 「研究」が好奇心によるのに対して，「開発」は目標 に向かう行動です．「研究開発」と一言でくくられが ちですが，この2つは性質が異なり，「研究」は真理 を求め，「開発」は実益を求めます．研究を主目的と するアカデミア（大学などの研究機関）には，実社会 のニーズを満たす営利団体（産業界）が開発ターゲッ トにできないような「時間はかかるが本質的に重要な こと」に取り組む社会的責務があると私は考えていま す．知の最先端を切り拓くアカデミアが，産業界が 取れないリスク事案に挑戦して革新的知見をもたら す．その新知見をもとに新たな開発が始まり，産業 界を通して実社会に成果が波及する．このような産 学の役割分担と連携により，科学的進歩の成果が社 会にもたらされます． 勉強は無味乾燥で面白くないと感じるかもしれま せん．しかし，いろんな勉強をして，謎解きのため の引き出しを増やすことは，知の最前線で「世界初 のワクワク」に取り組むための準備体操です．本稿 で明らかにした「糖に対する食欲を調節するメカニ ズム」を解くのにも，5年以上がかかりました．神経 科学，内分泌代謝学，遺伝学，分子生物学，栄養学， などさまざまな分野の知識や方法論を駆使して，好 奇心ベースで不思議な現象を解いたら，偶然わかり ました． 研究で生き残るには，「本質的に重要で未解決な課 題」のうち，自分が解くまでにはほかの人には解か れないであろう「奥の深い課題」に取り組むことが 重要です．そのような「課題」を見つけるには，既 知が明らかになった経緯を知り，時の流れ（過去‒現 在‒未来）の中で現在をとらえて未来を予測する必要 があります．先が見えない未来に「ワクワク」でき る人は，研究に向いています．ワクワクに満ちた「研 究」という名の冒険に挑戦したい人は，しっかりと 準備（勉強）してください．研究者と言う「オモロ イ生き方」をするために必要なトレーニングだと思っ て．コ ラ ム
ら生体レベルまでメカニズムを統合的に解明することを 意味する．その結果，メカニズムのレベルの科学的基盤 に立脚した「科学的根拠のある機能性食品」が開発でき るようになる． 食行動を引き起こす食欲 「食べる」という食行動は，食べる側（生物）が食べ られる側（食品）を食べにいく行為である．言い換える と，生物が「食べたい」と思って積極的に食品を食べに いく，意欲（食欲）にもとづいた能動的な行動である． われわれは食欲を勘案しつつ，「いつ，何を，どれだけ」 食べるかを判断し，「これを食べよう」と思って食行動 を起こす毎日を繰り返している．そこで，食欲を理解す るには，意思決定（判断）がおこなわれる仕組みを知る 必要がある． 意思決定プロセスは，簡略化すると「IDAサイクル」 によって動いていると理解できる（図2）．各種の入力 情報（Information）をもとに判断（Decision）し，行 動（Action）をおこす．起こした行動の結果，新たな状 況がうまれ，入力情報が変化する．新たな入力情報をも とに，新たな判断がくだされ，行動が変化する．この IDAサイクルの繰り返しにより，環境に適応した行動 をとっていくことで，生物は生き残る． 食行動は，生体側のニーズを反映する体内からの入力 と，摂取した食品などの体外環境からの入力をもとに， 脳が判断して行動の指令を出す「IDAサイクル」の繰 り返しでコントロールされている．脳内には，Homeo-staticな生体恒常性に基づく調節系（視床下部̶脳幹な ど）とHedonicな報酬性に基づく調節系（ドーパミン 系，オピオイド系など）という2つの食欲調節系があ る．つまり，食行動は，脳の外（末梢組織）からの入力 に対する脳（中枢）の調節系の反応として表出する．栄 養・嗜好・生体調節に分かれている食品三機能は，食欲 の調節系とおおむね図3のようにマッチングすると考え られる（図3）． 図2■意思決定のIDAサイクルと食行動 図3■食品三機能と食欲の調節系の関係性
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食欲を調節する各種の入力 食欲に関連する主な末梢からの入力として，視覚，嗅 覚，味覚，内臓感覚，代謝内分泌（代謝性シグナル）の 5つが挙げられる．これらの入力は，それぞれに異なる 特性をもっている（Graphical Abstract参照）． 作用のタイミングの特性は，摂食前（視覚，嗅覚）， 摂食中（味覚，嗅覚），摂食後（内臓感覚，代謝性シグ ナル）の3つにわけることが出来る．情報伝達の方法と スピードは，支配神経を介して秒単位で作用する神経性 情報伝達（視覚，嗅覚，味覚，内臓感覚）と，血流を介 して分∼時間単位で作用する液性情報伝達（代謝性シグ ナル）がある．さらに，意識にのぼりやすい入力（視 覚，嗅覚，味覚）と，意識にのぼりにくい入力（内臓感 覚，代謝性シグナル）がある．食品は，このようにさま ざまな特性をもつ入力刺激を，さまざまなタイミングで 生体に与えることにより，食欲の調節に寄与する．各入 力間の相互作用や統合のメカニズムは，現在進行形で解 明が進んでいる領域であり，その全容は未解明である． 糖に対する食欲のネガティブ・フィードバック制御 食欲の研究では，「どれだけ食べるか？」といった摂 食量とエネルギーバランスの観点からの研究が盛んであ る．視床下部弓状核のメラノコルチン系神経細胞がその 一次中枢であり，それらの神経細胞の投射先である視床 下部室傍核や視床下部外側野がそれぞれ満腹，空腹の二 次中枢として機能する．これらの一次，二次中枢の投射 先としての三次中枢の解明が現在進んでいる(3)． 他方，栄養や生体恒常性の観点から考えると，食べる 目的にはカロリー面のニーズを満たすことに加えて，そ の時々の栄養素ニーズを満たすことも含まれることが想 定できる．しかし，栄養素に対する食欲調節のしくみ は，カロリー摂取調節のしくみに比べて解明が遅れてい る(4)．また，栄養素摂取の調節系が未解明であるため， カロリー摂取と栄養素摂取の統合的な調節メカニズムも 未解明である． 筆者は，糖に対する食欲の調節系を偶然解明すること ができた(5)．筆者は元々，長寿遺伝子として知られてい るNAD＋依存性タンパク質脱アセチル化酵素SIRT1が， 脳において食欲調節に果たす役割を研究していた．その 研究の一環として，脳特異的にSIRT1を増加，もしく は欠損させた遺伝子組換えマウスを作製し，これらのマ ウスの食行動の解析を行った．これらのマウスを食事の 選択肢がない条件下で飼育すると，普通食，高脂肪食， 高ショ糖食，高タンパク質食のいずれを与えても，摂食 量に差は認められなかった．そこで，カロリーベースの 食欲には違いがないと考えた．他方，二種類の食餌を呈 示する食選択試験を行い，各食餌に対する嗜好性を評価 した．その結果，脳のSIRT1は高脂肪食に対する嗜好 性を高めるが，高ショ糖食に対する嗜好性を抑えること がわかった．マウスにとっては，高脂肪食も高ショ糖食 も「おいしい」食事と言われており，味覚や脳内報酬系 の変化では説明できないと解釈し，「特定の栄養素に対 する食欲調節のしくみが，SIRT1により変化した」との 作業仮説を立てた．そして，遺伝学，神経科学，内分泌 代謝学，分子生物学，栄養学などのさまざまな実験手法 を5年以上かけて駆使することで，単純糖質に対する食 欲のネガティブ・フィードバック制御系をFGF21-オキ シトシン系が担うことを解明した（図4）．そして，オ キシトシン神経細胞のSIRT1は，FGF21感受性を高め ることにより，単純糖質に対する嗜好性を抑制している ことを明らかにした(5)．つまり，同じように糖分を摂取 しても，「十分食べた」と感じやすくなっていたと考え られる． FGF21は各種の代謝性ストレスに応じて肝臓から分 図4■糖への食欲を調節するネガティブ・フィード バックサイクル
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泌される内分泌型FGF（Fibroblast Growth Factor）で ある(6)．オキシトシンは，脳視床下部から下垂体後葉を 経て全身に作用するペプチド性のホルモンとして古典的 には知られており，分娩時には子宮収縮を，授乳時には 射乳を引き起こす．また，オキシトシンは脳内では神経 伝達物質としても作用し，社交性の促進作用やストレス 耐性の強化作用がある．さらに，オキシトシンには糖分 摂取を抑制する作用もあることが報告されていた(7)．筆 者らの研究により，糖に対する食欲に基づいて単純糖質 （単糖類，二糖類）を摂取すると，肝臓からFGF21分泌 が起こり，脳視床下部のオキシトシン神経細胞が活性化 されて，脳内のどこかのオキシトシン受容体陽性神経の 活性化が起こり，糖に対する食欲が収まることが判明し た．つまり，糖による「甘い」と意識できる甘味刺激と は別個に，意識にのぼらない「FGF21̶オキシトシン 系」による糖に対する食欲の調節系があることが判明し た．なお，解明の詳細な経緯については他稿に譲る(8)． 糖尿病や肥満症の患者は，甘いものを控えるように食 事指導を受けるが，多くは遵守できていない．これらの 病態においては，脳レベルでのFGF21作用不全がある 可能性を示唆するヒトや実験動物のデータが報告されて いる(9, 10)．つまり，これらの病態においては，健常者と 同じように食べても，脳のレベルで同じように感じない （代謝性入力の作用が弱い）ため，「食べ足りない」と感 じるため，糖分の摂取量が増えている可能性が考えられ る． リアルな満足感をもたらすのに必要な要素 病態での代謝性シグナルの作用不全による食欲亢進 （仮説）が正しいのであれば，病態との裏返しとして， 健常者に対して「代謝性シグナル入力」を増やせば，食 欲を抑えることが出来る可能性がある．実際，オキシト シン神経特異的SIRT1増加マウスでは，単純糖質に対 する食欲（嗜好性）のみが低下しており，一種類の食餌 のみで摂食量を測ると変化はなかった．つまり，カロ リー摂取とは独立して，栄養素摂取の調節系を操作する ことが可能であることを示唆している． 食品業界では，嗜好を刺激するための人工物（人工甘 味料，香料など）の開発が盛んで，実用化例も多い．他 方，これらが添加された模倣食品には，どこか「ウソく さい」違和感があり，食品本来の「リアルな」食体験を 忠実には再現できていない．リアルな経験を再現するに は，食品が生体にもたらす多面的かつ複合的な入力を再 現する一方で，望まれない作用（たとえば，カロリーそ のもの）を控えるなどの工夫が必要である．そのために は，意識にのぼらない入力にも着目すべきである（図5）． これまでは，意識にのぼる感覚入力のみに焦点が当て られていたが，味嗅覚の化学受容のメカニズム解明がお おむね終わった現段階では，競合との差別化の余地は少 ない．他方，意識にのぼらない入力（代謝性シグナルな ど）については，まだ未解明な点も多く，新規性を確保 しやすい．代謝性シグナルには「カロリーとしての効果 と，シグナルとしての効果を切り分けることが出来るの か」という課題はあるが，検討の余地は存在する．ま た，「意識にのぼらない入力」は，「ある」と思って調べ ない限り見つからないため，同じものを検討している競 合が少ないという利点もある．意識にのぼる入力と，意 識にのぼらない入力をうまく組み合わせて部分的に再現 することにより，リアルな満足感に近い感覚をもたらす ことが出来るのではないかと，筆者は考えている． まとめ 本解説原稿では，これまであまり注目されてこなかっ た「意識にのぼらない入力」である代謝性シグナルによ 図5■リアルな食体験を再現するには
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る食欲調節について，糖に対する食欲の調節系である 「FGF21̶オキシトシン系」を例に概説した．生活習慣 病においても，代謝性シグナルの作用不全が食行動異常 の背景にある可能性が推察されるため，代謝性シグナル そのものやシグナル作用を増強する機能をもつ食品を提 供することにより，食事療法を守りやすくして，生活習 慣病の予防・改善に資する機能性食品を筆者は開発した いと考えている．本稿が，食行動科学の研究分野に対す る興味喚起につながれば，幸いである． 文献
1) GBD2015 Risk Factors Collaborators: , 388, 1659 (2016).
2) 中村丁次：“楽しくわかる栄養学”，羊土社，2020, p. 13. 3) 佐々木 努：“特集企画「食欲と食嗜好のサイエンス」”，
実験医学，35, 900 (2017).
4) T. Sasaki: , 9, E1151 (2017).
5) S. Matsui, T. Sasaki, D. Kohno, K. Yaku, A. Inutsuka, H. Yokota-Hashimoto, O. Kikuchi, T. Suga, M. Kobayashi, A. Yamanaka : , 9, 4604 (2018).
6) S. A. Kliewer & D. J. Mangelsdorf: , 29, 246 (2019).
7) V. Grinevich, M. G. Desarménien, B. Chini, M. Tauber & F. Muscatelli: , 20, 164 (2015).
8) 佐々木 努：“単純糖質嗜好性の制御メカニズムの解明物 語”，糖尿病学2019，診断と治療社，2019, p. 43.
9) B. K. Tan, M. Hallschmid, R. Adya, W. Kern, H. Lehnert & H. S. Randeva: , 60, 2758 (2011).
10) F. M. Fisher, P. C. Chui, P. J. Antonellis, H. A. Bina, A. Kharitonenkov, J. S. Flier & E. Maratos-Flier: ,
59, 2781 (2010). プロフィール 佐々木 努（Tsutomu SASAKI） ＜略歴＞1997年東京大学医学部医学科卒業 ／2007年Virginia大学大学院神経科学博士 課程修了／1998‒2007年まで米国Virginia 大学に臨床研修と大学院のために留学／ 2007年群馬大学生体調節研究所助教／2013 年同准教授／2019年京都大学大学院農学 研究科教授，現在に至る＜研究テーマと抱 負＞食行動の制御メカニズムの解明＜所属 研究室ホームページ＞http://www.nutrch em.kais.kyoto-u.ac.jp/ Copyright © 2020 公益社団法人日本農芸化学会 DOI: 10.1271/kagakutoseibutsu.58.348
