免疫(2)腫瘍と免疫－がんワクチン－

総 説 ( 東 女 医 大 誌 第 時 第2号 ) 頁 31~37 平成27年 4月

l

免疫

(

2

)

腫蕩と免疫ーがんワクチンー

東京女子医科大学先端生命医科学研究所 ア ル ガ アツシ 有賀 淳 ( 受 理 平 成27年 2月 9日) Immunity

(2) Tumor Immunology: Therapeutic Cancer Vaccine

Atsushi ARUGA

Institute of Advanced Biomedical Engineering and Science， Tokyo Women's Medical University

Therapeutic cancer vaccines are anticipated as a new candidate for cancer treatmen

t

.

However， few of the vaccines developed to date have been approved and others are still under investigation. Therapeutic cancer vac -cines are composed of cancer cells， dendritic cells， synthetic peptides， synthetic proteins， or antigen genes， and could induce an antigen-specific immune responsein vivo.Clinical trials have shown that tumor regression is rare in patients who received a cancer vaccine， but evidence of a survival benefit is required for vaccine approva.lDe -termination of suitable combination therapy with an immune checkpoint blockade or Treg depletion， assessment methods， and trial protocols are needed to improve the immune response in patients and enable the rapid devel -opment of cancer vaccines. A suitable process to obtain approval for cancer vaccines is required to advance the field of cancer vaccine development，which is expected to be facilitated by establishment of a new regulatory sys -tem for cell therapy.

Key

W

ords: cancer vaccine， dendritic cell， peptide， cancer antigen， immune checkpoint

はじめに がんワクチンは外科手術，化学療法，放射線治療 に次ぐ第

4

のがん治療法とされる免疫療法のーっと して期待されているが いまだ囲内では薬事承認が 得られたものはなく，海外でもわずかに存在するの みである.現在も多くの臨床研究が実施されており， 今までにがんワクチンの投与によりがん患者の生体 内でがん抗原特異的免疫応答が誘導，増強されるこ とが確認されている.しかし実際の腫蕩縮小効果 は乏しく，無作為ランダム化比較試験において生存 期間の延長を実証することに難渋している.開発当 初はがんワクチン自体の免疫誘導能を強化するため のワクチンの工夫 サイトカインの併用，アジュバ ントの添加などが検討されてきたが，最近ではがん 患者における免疫抑制環境を解除することの重要性 が認識され，制御性

T

細胞の除去や免疫チェックポ イントの阻害ががんワクチンの効果発揮に非常に重 要であることが示唆されている.現在，がんワクチ ンは抗がん剤と同様の規制とプロセスにて薬事申 請，承認が行われているが，これはがんワクチンの 特性に適しているとは言えず，がんワクチンの適切 な評価法と申請，承認プロセスの確立が必要と考え られる.本稿ではこれらがんワクチンの理論，開発 状況および今後の課題につき供述したい. 1.がん抗原と特異的免疫応答 がん抗原の存在とがん細胞に対する特異的免疫応 図:有賀 淳 干162-8666 東京都新宿区河田町8-1 東京女子医科大学先端生命医科学研究所 E-mail: [email protected]

Table lA Classification of cancer antigens

Classification Antigens

Cancer/testis antigens MAGE-3， MAGE-A4， NY-ESO-l， CDCAl， DEPDCl，NY開ESO司1，GPC3， URLC，lO TT，KKOCl，RNF43， TOMM34， MEL，KHJURP， KIF20，AMPHOSPHl Cancer-related gene-derived antigens Tissue開specificantigens Overexpressed antigens HER2， p53， Ras， WTl， bcr-abl Oncofetal antigens gplOO， MART-l，Melan-，ATRPl，TRP2， PS，APSMA，PSCA，RM2， tyrosinase MUCl，EpCAM， Mesothelin， Survivin， MAM-A，NeuGcGM3， telomerase， T ARP AFP， CEA

Virus-related antigens HPV-16 E6， HPV-16 E7， HPV18-E7， EBNAl，LMP2

Table lB Target antigens of cancer vaccines in clinical trials

Target antigens Primary cancer Esophagealcancer Stomach cancer Colorectal cancer Pancreatic cancer

MAGE-3， MAGE-A4， NY-ESO・1，CDCAl， DEPDCl，TT，KNY-ESO-l，URLC，OlKOCl W Tl，URLCO，lMAGE-A4， KOCl

RNF43， TOMM34， CEA，MEL，KFOXMl，HJURP， KOCl， MAGE-A4， p53， Survivin MUCl， KIF20A，WTl， Mesothelin， Survivin， CDCAl，CEA

Biliary tract cancer Hepatocellular carcinoma Breast cancer

DEPDCl， URLCO，lTT，KKOCl，CDCAl，CDH3， KIF20A，W Tl，MUCl AFP， GPC3， TM4SF5

Uterine cancer Ovarian cancer

HER2， WTl， MAM-A，Survivin， p53， TT，KT ARP HPV-16 E5， HPV-16 E7， EPV18-E7， LMP2， WTl MUCl，W Tl，NY-ESO-l，GPC3， p53 Lung cancer (NSCLC) Bladder cancer Prostate cancer Melanoma

URLCIO， CDCAl，KOCl， TT，KW Tl，NeuGcGM3， NY-ESO-l， MAGE-A4 DEPDCl，MPHOSPHl

PSA，PSMA，Telomerase， PSCA，RM2， NY主SO，開1TARP

MAGE-3， MAGE-A4， Melan-A，gplOO， MART-l，NY-EOS-l，tyrosinase

答は最近まで確証が得られていなかったが，

1

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年代に

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博士らがメラノーマのがん抗原を同 定1)して以来，ヒトのがん細胞におけるがん抗原の存 在とがん抗原に対応する特異的免疫応答(獲得免疫) のシステムが存在することが明らかとなった.がん 抗原はいくつかのカテゴリーに分類することができ

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，この中でも特にがん精巣抗原

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A)はがん細胞と精巣のみに発現

を認めるが精巣は抗原を提示するヒトの主要組織適 合 遺 伝 子 複 合 体 で あ る

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分子を発現しないことより

T細胞に認識さ

れずに免疫応答をエスケープするため，がんワクチ ンの標的抗原として適切で、あり，多くの

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が同 定されている.また，それぞれのがん抗原は原発臓 器固有の特徴があるため，疾患ごとで異なるがん抗 原が標的となる場合が多い

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がん抗原は 生体内の抗原提示細胞である樹状細胞などに貧食さ れ，細胞内でペプチドに分解されて

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分子と結合してがん細胞表面に提示さ れる.

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分子に結合しているペプチド情報を読 み取り，細胞傷害性

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へと分化し，

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分子と結合しているペプチド情報を読み取 り，抗原特異的ヘルパー

T細胞へと分化する.

CD8

陽性キラー

T細胞はがん細胞の

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分子に 結合するペプチドに特異的に免疫応答を起こしてが ん細胞を傷害する

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CD4

陽性ヘルパー

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細胞は免疫応答を増強するサイトカインを放出し て，

CTL

の働きを助けている.樹状細胞は未知のが ん抗原由来のペプチドの提示も可能であり，

CD4

陽性

T細胞と

CD8

陽性

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細胞の両方に抗原提示が 可能である.

2

.

がんワクチンの理論 がんワクチンは

3

0

年以上前にがん細胞自体を生 体に投与することから始まったが その後がん抗原 を提示させた樹状細胞 人工的に合成したがん抗原 タンパクやがん抗原ペプチド，がん抗原遺伝子を投 与する方法などが研究されている.これらのがんワ クチンを皮下もしくは皮肉(まれに全身)投与し 生体内のリンパ節や牌臓などでがん抗原特異抗体や

CTL

を誘導し，がん抗原を発現するがん細胞を攻撃 する.

CTL

はがん抗原を認識して

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Cancer antigens

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• • Peptides from cancer antigens Phagocytosis Cancer cells CD8-positiveT cells (ki11er) P 3 l ' E E -ρ ν ハ﹂ T 、_ノ‘ ， S M V A H F ぽ I F ふ E L I -1 H 凸 し ν α 五 、 n r ﹄ 目 1 4 ・ D C Antigen-presenting cells (dendritic cells) CD80/86 4-1BBL CD40 (co-stimulatory molecules) Fig. 1 Schematic of the mechanism of induction of cancer antigen-specific T cells Antigen-presenting cells (e.g.， dendritic cells) are capable to induce both antigen-specific CD8-positive T cells and CD4-positive T cells. E，Rendoplasmic reticulum; TC，RT cell receptor; 1L-12， interleukin開12. yなどを放出することによりがん細胞を傷害すると 考えられている (Fig.2).がん抗原ペプチドはHLA 拘束性に結合するアミノ酸が異なり，それぞれのが ん患者のHLA型に適合するエピトープを選択する ことが必要となる.がん抗原ペプチドを同定する手 法としては，がん細胞と正常細胞をそれぞれ採取し D N A microarrayを比較してがん細胞のみに高発現 する DNAを解析する expressionprofile analysisが 現在多く実施されている.得られたがん抗原遺伝子 のDNAシークエンスより各HLAへの結合力を計 算してがん抗原ペプチド候補を選択しそれぞれの 免疫誘導能を解析してがんワクチンの候補を決定す る2)合成されたがん抗原ペプチドは体内では酵素に より直ちに分解されるため，モンタナイドなどとエ マルジョンにして生体に投与される.樹状細胞を利 用する方法では，細胞調整のための無菌細胞調整室 (cell processing cen ter : CPC)が必要で、あり，手技 が煩雑で費用が高額となることが問題である.がん 抗原タンパクやがん抗原遺伝子の利用ではいずれも 患者個人のHLA型にとらわれない長所があるが， 製造が技術的に困難なため普及しておらず，今後の 研究の進展が期待される.

3

.

がん患者の免疫抑制環境とがんワクチン がんワクチンなどの免疫療法は副作用の少ない安 全な治療法として期待されるが，その効果発現のた めにはがん患者における免疫抑制環境の解除が重要 と考えられている.通常 ヒトの生体には過剰な免 疫応答を抑制するシステムが存在しているが，がん 患者ではその免疫抑制環境が強く発現してがん細胞 に対する免疫応答を抑制している.免疫抑制の機序 としては制御性T細胞(regulatoryT cell : Treg) ， 骨 髄 由 来 抑 制 細 胞 (myeloid-derivedsuppressor cell : MDSC) ，抑制性サイトカイン (IL-4，IL-6， IL

-8

， IL-I0， TGF-s)，がん細胞上の免疫抑制シグナル分 子(PD-L，lPD-L2)， T細胞上の免疫抑制シグナル分 子 (CTLA-4，PD-，lLAG3， TIM3， Galectin9)が存在 しており，がん患者ではそれらが増加していると考 えられる (Fig.3).がんワクチンなどの免疫療法の効 果を十分に発現するためにはこれらの免疫抑制環境 を解除することが不可欠であり，現在さまざまな試 みがなされている.Tregの排除には抗CD25抗体3) や抗CCR4抗 体4)iJf.， 免疫チェックポイント阻害に は抗PD-l抗体制，抗PD-Ll抗体7)抗CTLA-4抗体8) の併用が有用であることが示唆されている.これら の免疫抑制環境の解除と効果的ながんワクチンの併

Cancer vaccine Cancer

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Cytotoxic T Iymphocytes (CTLs) DC ~ Induction of antigen-specificα戸午cells in the Iymph nodes or spleen Fig. 2 Schematic of the mechanism of cancer vaccines Cancer vaccines are capable to induce cytotoxic T lymphocytes and/or cancer-specific an -tibodiesinvivo. DC， dendritic cell; id， intradermal; sc， subcutaneous; TC，RT cell receptor. ， ， ， e ， ， r

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(IL-4， IL-6， IL-8， IL-l0， TGF・s) Myeloid・derived suppressor cells (MDSCs) RegulatoryT cells (Tregs) Dendritic cells Fig. 3 Schematic of the mechanism ofimmunosuppression

Several mechanisms are known to suppress thehostimmune responsein patients with

cancer.

CTLs， cytotoxicT lymphocytes;IL， interleukin; PD-，lprogrammed cell death 1; PD-L，lpro

Table 2A Approved cancer vaccines Name Formulation Target disease Approved country G-Vax Cancer cell Pancreatic cancer Switzerland OncoVax Cancer cell Colorectal cancer Switzerland M-Vax Cancer cell Melanoma Switzerland Algenpantucel-L Cancer cell Pancreatic cancer USA (orphan drug) Provenge Dendritic cell Prostate cancer USA，EU DCVax-Brain Dendritic cell GBM Switzerland HybriCell Dendritic cell RCC， Melanoma Brazil CIMAVax EGF Protein NSCLC Cuba， Peru Oncophage Peptide RCC Russia

BiovaxID Anti-idiotype antibody NHL USA (orphan drug) GBM， glioblastoma multiforme; RCC， renal cell carcinoma; NSCLC， non-small cell lung cancer; NHL， non-Hodgkin lymphoma.

Table 2B Cancer vaccines under development in Phase

:

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clinical trials Name Formulation Target disease Developing country DC-Vax-L Dendritic cell GBM USA DCVAC Dendritic cell Prostate cancer Global study AGS003 Dendritic cell RCC USA Stimuvax Peptide NSCLC Global study GVI00l Peptide Pancreatic cancer UK OCV桐COl Peptide Pancreatic cancer JPN CDX-ll0 Peptide GBM USA IMA901 Peptide RCC Global study MDX-1379 Peptide Melanoma USA NeuVax Peptide Breast cancer USA PROSTV AC-V /F Viral vector Prostate cancer USA

GBM， glioblastoma multiforme; RCC， renal cell carcinoma; NSCLC， non-small cell lung cancer; NHL， non-Hodgkin lymphoma. 用ががんワクチン開発成功の大きな鍵となってい る9) ただしがんワクチンと免疫抑制の解除を併用 することにより自己免疫反応を惹起させる危険性に ついては慎重な検討が必要と考えられる7)

4

.

がんワクチンの開発状況 がんワクチンは期待される治療法ではあるが薬事 承認されたものは極めて少ない

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2A).樹状細 胞 ワ ク チ ン の

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10 )が 米 国

FDA

と欧州

EMA

にて承認された唯一のがんワクチン製剤で ある.第

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相試験もいくつか進められているが

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2B)

，ペプチドワクチンとして海外で国際 共 同 試 験 が 実 施 さ れ た

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はいずれも試験の エンドポイントを達成できなかった.同一患者のが ん組織の中でも時にがん抗原の発現は多様性を示し ており，単一のペプチドワクチンでは十分に治療効 果が認められないとの考えもあり，最近の試験では 複数個のペプチドワクチンを同時に使用して免疫反 応を強める工夫がなされている.東京女子医科大学 消化器外科でも大腸がん12) 勝臓がん13)胆道がん14)15) などで複数のペプチドワクチン投与の臨床試験を実 施している.期待される候補ペプチドはあるものの， 多くの試験がいまだ第 I~II 相の段階であり，効率 の良い開発が望まれている. がんワクチンの中でもがん細胞や樹状細胞などの 細胞を利用したワクチンは医薬品とは異なる特性を 有しており，抗がん剤と同じ開発プロセスが適して いないことも課題となっている.樹状細胞ワクチン は国内でも先進医療や自由診療などで多くの医療施 設で実施されている方法であるが，薬事承認された ものはいまだ存在しない.東京女子医科大学消化器 外科でも自己肝がん細胞より抽出したがん抗原を添 加した樹状細胞ワクチン療法を先進医療として実施 しており，肝内胆管がん16)および肝細胞がん川こおい て術後無再発生存率と全生存率の有意な改善を報告 しているが，薬事承認申請を目指した展開には至っ

Table 3 Future perspective of therapeutic cancer vaccines

Considerations Subjects

1. Combination therapy adjuvant(CpG.PolyI: C)

cytokine(GM・CSF.IL-2. IFN-y)

regulatory T cell depletion(CD25.CCR4 Ab)

immune checkpoint bockade(PD・1，PD・Ll.CTLA-4 Ab)

2. Biomarkers antigen-specific CTL spots type 1 T cell(CXCR3 + CCR4 cells) ratio injection site skin reaction. DTH number of peptides number of vaccinations IL-6. CRP. SAA.albumin. hemoglobin 3. Clinical protocol immune-related response criteria (irRC) weighted survivalanalysis(Harrington-Fleming) Ab. antibody; CTL; cytotoxic T lymphocyte; DT，Hdelayed-type hypersensitivity; CRP. C-reactive protein; SAA.serum amyloid-A. ていない.細胞を利用した医薬品の製造には製剤の 安定性，画一性，均一性などの点で化学製剤とは大 きく異なっており，非臨床試験の項目も同一の検討 が困難となる.厳格な比較試験の実施も困難であり， 今まで承認申請されたものは存在しなかった.

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年に

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細胞や細胞シートを用いた再生医療の目覚 ましい発展を受けて 再生医療等製品に対する速や かな承認を可能とする法律が実施された?免疫療 法のなかでも細胞を利用するものはこの法律のカテ ゴリーに含まれることとなり，新しいプロセスでの 開発が可能となったことより，今後の速やかな開発 が期待される.

5

.

がんワクチン開発の課題と展望 がんワクチンではそれ自体ががん細胞に働くわけ ではなく，生体内の免疫細胞を刺激して特異的免疫 応答を誘導し，その結果として抗腫蕩効果をもたら す.そのため，通常の抗がん剤と同様の評価法が必 ずしも適切とは言えない.米国ではすでにがんワク チン開発のためのガイダンスが出されており，国内 でも日本バイオセラピィ学会によるガイダンスが作 成され19) 現在厚生労働省による「がん免疫療法開発 のガイダンス」が作成中である.これからのがんワ クチンの速やかな開発成功のための課題をTable

3

に示した.一つ日は併用療法の必要性である.ワク チン自体の免疫誘導能を強化するために

GM-CSF

や

CpG

などのアジ、ユバントの併用が検討されてい る?免疫抑制環境の解除は重要で、あり，すでに前述 した.二つ目は適切なバイオマーカーの開発である. がんワクチンの臨床試験では群分けが抗がん剤試験 と同様の基準で実施されており，患者個々の免疫状 態が考慮されていなしい瓦2ω も臨床試験の効果との関連を詳細に検討することが 適切なバイオマ一カ一関発に有用と思われる?そ して三つ目にはがんワクチンの臨床試験に適したプ ロトコ一ル作成がある.がんワクチンでは開始当初 の数ヵ月で効果が認められず，半年から

1

年後に臨 床効果が確認されることも報告されているゲよっ て ， 生 存 解 析 に も 試 験 後 期 に 重 み 付 け を し た Harrington-Fleming法などの統計解析法の選択が 考えられる?免疫療法に特化したimmune-related response criteria

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rRC)などの採用も効果的かもし れない?それ以外には近年発見されたがん幹細胞 に特異的ながん抗原を同定してがん幹細胞を標的と したがんワクチンの開発も必要性が考えられてい る.樹状細胞ワクチンのsipuleucel-Tを開発した Dendreon社は

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年

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月に民事再生法 (Chapter

1

1)を申請して倒産した.がんワクチンの普及にコ ストベネフィットを加味した製剤開発も重要なポイ ントとなってくるであろう. おわりに がんワクチンは投与が簡便で、副作用の少ない，治 療を受ける患者側にとっては理想的な治療法であ り，いまだ多くが研究段階にあるものの，今後は免 疫抑制環境の解除や適切な評価法，試験プロトコー ルなどの工夫により，一日も早い有効ながんワクチ ンの開発が望まれるところである. 開示すべき利益相反状態はない. 文 献

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