白質脳症を伴ったT細胞型急性リンパ性白血病の１剖検例

臨床報告 〔書女生華65野57講和難論〕

白質脳症を伴ったT細胞型急性リンパ性白血病の1剖検例

東京女子医科大学 小児科学教室（主任：福山幸夫教授） スギタ キ ヨ コ ヒラサワ キヨウコ タグチ ノブユキ フクヤマ ユキオ

杉田記代子・平澤 恭子・田口 信行・福山 幸夫

同 第1病理学教室（主任：今井三喜教授） イマ イ ミ キ

今 井 三 喜

（受付 昭和62年2月23日） はじめに 近年，小児急性リンパ性白血病（以下，ALL） の予後は化学療法の進歩と中枢神経系への放射線 の予防照射によって著しく改善された1）．しかし ながら，治療継続中に白質脳症がしばしぼ合併し 重篤となることが報告されている．今回私達は ALLの治療継続中に，突然の視力障害で発症した 白質脳症を経験し剖検する機会を得たのでここに 報告する． 症 例 症例：10歳7ヵ月男児（OPD． No．47625， Hosp． No．84669，剖検番号10187）． 主訴：点状出血斑，微熱． 家族歴：父方祖母，胃癌で死亡． 既往歴：昭和57年3月（8歳10ヵ月）てんかん （全汎性強直間代性発作）を発症．他院にてアレビ アチン，フェノバルビタール，チグレトールが投 与されていた．57年6月の頭部CT像では異常を 認めなかった．58年4月に当科を初診し1∼2カ 月に一度外来通院中であった． 現病歴：昭和58年夏頃に紫斑が一時的に出現し たが，全身状態はよく，放置していた．同年12月 下旬，点状出血斑が全身に出現するとともに，37℃ 台の微熱と口区吐があり，12月20日精査治療のため 入院した． 入院時現症：身長！44．5cm（137．0±5．7cm）， 体重35（32．2±6。Okg），体温37．4℃．眼球結膜に貧 血，黄疸無し．全身に点状出1血斑が見られた． 歯肉出血は無し．呼吸音正常．胸骨左縁下部に Levine II度の収縮期心雑音聴取．心音充進ばな かった．肝は右乳腺上季肋下6Cm，脾は左季肋下に 7cm触知した．表在リンパ節は頚部両側で大豆大 のもの3個，右前径部で大豆大のもの2個触知し た．神経学的所見は異常なかった． 入院時検査成績（表1，2）：末梢血では貧血な く，血小板の著明な減少と，白血球数の高度増加 と，82％の芽球細胞を認めた．骨髄所見は有言立 表1 Laboratory data Periph． blood RBC 499×104／cmm Hb 15，0g／dl Ht 45．7％ Reticulo 3％ WBC 13×104／cmm hemogram Blast Neutro Pl Eosino Lympho 1．4×104／cmm 82％ 9％ Promyelocyte l Myelocyte l Meta l Seg 6 1％ 8％ Bone marrow N．C．C，18．7x104／cmm Blast 84％ Myelocyte 1．0％ Metamyelocyte L 5％ Stab， 2．0％ Segment， 1．5％ erythrocyte 10％ 表面マーカー T−cell B−cell la TdT陽性 68．5％ 9．5％ 12，2％ 90％

Kiyoko SUGITA， Kyoko HIRASAWA， Nobuyuki TAGUCHI and Yukio FUKUYAMA〔Department

of Pediatrics， Tokyo Women’s Medical College〕Miki IMAI〔Department of Pathology， Tokyo Women’s Medical College〕：Acase report of the acute T−cell leukemia associated with leukoencephalopathy

表2 Laboratory data Blood chemistry T．P CRP A／G

GOT

GPT

LDH

ALP 7．7g／d1 2十 1．35 397mIU／ml l38 mIU／m1 142，800mIU／m1 295mlU／mI

BUN

Uric acid Creatinine Na

K

Cl Ca P 10．9mg／d1 9，6mg／d1 0，8 138mEq〃 4．2mEq〃 96mEq〃 10．Omg／d1 3，lmg／d1 Coagulation

PT

APTT

丘brinogen

FDP

10．1sec 22，0sec 250mg／d1 10μ9〃〉 写真1 初診時骨髄像（×1，000） 胞数18．7×104／cmm。核が大きく辺縁不整の芽球 が84％であり（写真1），peroxydase反応陰性， PAS陰性であった．骨髄穿刺吸引液での芽球表面 マーカー検索で，T・ce1168．5％， B−cell 9．5％で あった． 血清化学ではGOT， GPT， LDHの上昇を認め た．胸部X線写真（写真2）で，左第1弓から第 2弓への突出を認め，縦隔腫瘤陰影と思われた． 血液培養結果は陰性であった．

驚

写真2 胸部X線像．左縦隔腫瘤を認める． 嚢 S．58年 S．59年 楚院1月 2月 3月 4月 5月 6月 7月 8月 治療 VCR Pred

WBC

’㎜ 1×105 1×104 1×103 1×102 縦隔腫瘤

一

髄膜白血病 ぐ一■■■騨■■一レ ぐ■■■レ 右顔面神経麻痺 畢丸浸潤 ぐ■■■■■一レ 仁レ CPM ↓ （「レ200mg／m2） DNR▼▼ （25mg’m2） ↓↓↓↓（1．5mg／m・） 30mg 20m L「r．〔MτX15mg十Hydr．30mg〕 ①②③④⑤ 24Gy14w

鳶

頭蓋照射 帯状筋 十 ■ 視力障害

一

懇懇障害

一

↓ ▼ 1・・Asp・ ↓↓る↓↓↓↓↓ 3，000Ulm2 ‘↓↓↓↓↓ ↓ ↓↓ ↓↓↓↓ ↓↓↓ ⑥⑦⑧

唖w

畢丸照射

蓋血

図1 治療および臨床経過 ⑨ ⑩

治療と臨床経過（図1）：末梢血と骨髄標本で見 られた芽球細胞形態と，芽球表面マーカーの検索 でT−cell 68．5％と有意に上昇していたことより， T・ce11型急性リンパ性白血病と診断し，化学療法 を開始した．抗痙剤は漸減し，6ヵ月後に中止し た． 初回寛解導入はprednisolone（pred。）， vincris・

tine（VCR）， daunomycin（DNR）， cyclophos・ phamide（CPM）の4剤併用で行なった．1クー ル終了した1月末には，末血・骨髄とも芽球が消 失し，完全寛解となった．縦隔腫瘤は化学治療開 始後1週間でX線上は消失した． 2月上旬より全頭蓋照射2，400radとMeth− otrexate（MTX）， hydrocortisone（Hydr．）の髄 注を開始した．第1回目の髄離離に採取した髄液 所見で細胞数75／3cmm，全てリンパ球であり，細 胞診断では白血病細胞であった．この時点で髄膜 白血病を発症していた．同時に右顔面神経麻痺も 出現していた．3月末，頭蓋照射と5回目の髄注 を終了した時点で髄液細胞数2／3cmmと正常化 し，白血病細胞も消失した．また顔面神経麻痺症 状も消失した． 4月上旬，睾丸腫大が出現．生検によりリンパ 芽球浸潤が認められたため，同部位へ2，400radの 照射を行なった．またこの時期に，末梢血有核細 胞の85％を芽球が占め，第1回目の血液学上の再 発を認めた．再度初回と同様に4剤併用で寛解再 導入をした．5月下旬，2回目の血液学上の再発 に対し，VCR， L−asparaginaseで再導入を行な い，末梢血の芽球は消失した．7月中旬，Herpes Zorterを発症し， acyclovirによる治療を行なっ た．この時点では知能退行，知覚異常，運動障害 ．籍． ．島．密． 無

麟

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墜．響．

A髪』墜璽

写真3 治療前の頭部CT（S．59．1．24．）

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写真4 頭部CT（S．59．8．6．）．両側後頭葉に拡がる低吸収域

は認められなかった． 末梢1日中の芽球が1∼2％に減少していた8月 4日，突然両側視力障害が出現し，5日には不穏 状態となり，6日には痛覚反応もほとんど認めら れない意識障害と上下肢の痙性麻痺が出現した． 8月6日の頭部CT（写真3，4）では，両側後頭 葉優位に拡がる白質の低吸収域が認められた．こ

れはMTXによる急性白質脳症による視力障害

と意識障害であると考えられた．その後deep comaが約2週間続き，この間に末梢血白血球数 は6×104／cmmから24×104／cmmに増加，芽球 95％と血液学上の悪化と髄膜白血病が再発した． また抗生剤を使用しても反応しない発熱，降圧剤， 利尿剤に反応しない高血圧1乏尿が続くとともに， 出血傾向，頻脈が加わり，8月22日に死亡した． 剖検所見：全身骨髄，脾臓，肝グリソン鞘，腎 髄質，腎孟周囲，副腎，心膜に白血病細胞浸潤が 認められた．胸腺と睾丸は放射線照射後の線維化 が認められた． 中枢神経系では，脳脊髄髄膜の軽度線維化と脳 髄膜の軽度の白血病細胞浸潤，脊髄実質内小血管 周囲の軽度の白血病細胞浸潤像が認められた．大 脳，小脳の割面で，特に大脳後頭葉優位に脱髄巣 を認め，多くは多少の漏出性出血を伴なっていた （写真5，6）． 考』 察 小児ALLの予後に大きく影響するのが中枢神 経系白血病の合併である．寛解導入に引き続いて， MTX， Hydr．， Cytosin arabinosideなどの髄注治

療と頭蓋放射線照射を併用した中枢神経系白血病 予防治療が一般化されるようになり，その予後は 著しく向上した1）．

一方，MTX二二による中枢神経系への副作用

として，Chemical meningitis， paraplegia， sen・ sory loss， convulsionが報告されている2｝．また，

2，000rad以上の頭蓋放射線照射は脳血液関門の 障害をきたし，MTXの脳内への移行を容易にす ると言われている2｝． 最近，治療経過中におこる予後不良なleuk・oen・ cephalopathy（白質脳症）の報告が増加しており， MTXの髄注と頭蓋放射線照射の相互作用が発症 ，奪r．

ギ．腰

輿多1潔’

勢 写真5 大脳の割面．黒ずんでみえる所が脱髄巣 （矢印部分） 写真6 後頭部白質の脱髄巣（矢印）（髄梢染色） 要因と考えられている2）3）． 本症例では，初回完全寛解導入の終了と同時に 髄膜白血病を発症していたが，2，400radの頭蓋照 射とMTX（15mg／m2）， Hydr．（30mg／m2）の髄 注を行ない再寛解を得た．その約2ヵ月後に髄膜 白血病を再発したため，MTXとHydr．の髄注を くり返した． 結局6ヵ月間に週1∼2回の割合で合計10回の MTX（15mg／回）とHydr．（30mg／回）の髄注を 行なった．

白質脳症の病変部は前頭葉，頭頂葉に優位であ り3），その臨床症状は一般に錯乱，傾眠，歩行障害， 痙性麻痺，痙蛮ではじまり，さらに痴呆，昏睡に 至り死亡する4）5）． 本症例では，治療継続中に突然視力障害が出現 し，蓬性麻痺と意識障害が急速に進行して死に 至った．CT所見および剖検所見では，報告例では 障害が稀とされている後頭葉優位に白質脳症所見 である脱髄性変化が認められた．また視神経，脳 実質に白血病細胞の直接浸潤を認めなかったこ と，細胞浸潤やダリヤ細胞の増殖を認めないこと， また神経細胞核の封入体もみられないこと，髄液 のウイルス分離では陰性であったことより，視力 障害で発症した白質脳症と考えた． 白血病治療中のCT検査で，神経症状の発現以 前から大脳白質に低吸収域を認めた場合，白質脳 症のpreclinical lesionとして考えられる6）． 今後は早期より白血病児の経時的検査を行な い，白質脳症の早期診断と，その後の治療方針の 決定をしていくことが重要と思われた． 本論文の要旨は第27回日本小児血液研究会（東京， 1985年9月）にて発表した． 文 献

1）Poplack DG：Acute lymphoblastic leukemia in． childhood． Pediatr Clin North Am 32：669 −697， 1985

2）Price RA， Jamieson PA：The central ner− vous system in childhood leukemia， Cancer 35：306−318， 1975

3）Chien LT， Rhomes J：Progression of metho− trexate−induced leukoencephalopathy in chil・ dren with leukemia． Med Pediatr Oncol 9：133 −141， 1981

4）Bleyer WA：The clinical pha㎝acology of methotrexate． New application of an old drug． Cancer 41：36−51， 1978

5）Robin O， Dulac O， Dommergues JP：Ne・

crotising leukoencephalopathy complicating

treatment of childhood leukemia． J Neurol

Neurosurg Psychiatry 47：65−72， 1984 6）Peylan RN， PoPlack DG， Pizzo PA et al： Abnormal CT scans of the brain in

asymptomatic children with acute lymphocytic

leukemia after prophylactic treatment of the

central nervous system with radiation and

intrathecal chemotherapy， N Engl J Med 298： 815−818， 1978