原 著
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テオフィリン代謝の薬理学的検討
第II報 薬物動態値に対する年齢，体重の影響
東京女子医科大学 小児科学教室（主任：福山幸夫教授） 現在 国立療養所寺泊病院小児科 ウエ マツ フミ植 松 文
江エ （受付平成5年6月21日） Part II： APharmacological Study of Theophylline Metabolism The In∬ue皿ce of Age and Body Weight on the Pbarmacokinetics of TheophylH皿eFumie UEMATSU
Department of Pediatrics（Director：Prof． Yukio FUKUYAMA） Tokyo Women’s Medical College To determine the influence of age and body weight on the pharmacokinet量cs of theophylline， the pharmacokinetic parameters of theophylline during constant intravenous infusion in 200 children were statistically analyzed． We found that in these children， whose ages ranged from l to 15 years， the total body clearance decreased and the half・life of theophylline was gradually prolonged as their age and body weight increased． Furthermore， plotting the above relationships revealed two inflection points at which the metabolic rate of theophylline began to change rapidly。 The first po童nt appeared at about age 10， and the second at around age 13， both occurring at body weights between 30 and 40㎏． We also noted and emphasize that body weight affected the clearance and half・life of theophylline significantly more than age， within the 1−15 age range． はじめに 先に我々は，テオフィリン代謝に対する影響因 子を可能な限り排除した状態でのテオフィリン薬 物動態値を求めて検討したが，さらに実用を考慮 して，喘息発作治療時におけるそれを多数例につ いて求め検討した． テオフィリン代謝には，年齢1）2），基礎疾患3）∼9）， 併用薬剤10）∼2D，喫煙22）23），食餌成分等24）心26）が影響 することは広く知られているが，これらの影響因 子がテオフィリソ代謝のどの局面に，どのように 実際作用するのかについてはほとんど解明されて いない現状である． 今回，多数例の薬物動態値をもとめ得たので， 統計的手法を用いて，普遍的な要因である年齢と 体重の影響，およびその相互関係について検討し た。’ これまで体重については，極端な肥満者を除き， テオフィリソ代謝に対する有意な影響因子として の報告はほとんどないが，小児においては，体重 は成長の概要を示す有力な指標であることから， 今回特に検討因子として取り上げた， さらにテオフィ、リン代謝は一部が非線形動態に 従うことが知られている27）28）ので，血清濃度と半 減期の関係についても検討を加えた． 本文中は，下記の略号を用い，新たな略号につ いては，その都度付記した．Kel（hr 1）：消失速度定数 BT、，2（hr）：β層の生体内半減期 Vd（L／kg）：分布容量 CI（ml／kg／hr）：クリアランス 対象および方法 1．対象 1980年9月より，1984年10月までに，東京女子 医大小児科に通院，または入院した気管支喘息児 193名，および，国立小児病院アレルギー科に通院 中の気管支喘息児7名を対象とした． 2。年齢，性別，体重
1歳：11名，2歳：24名，3歳：19名，4歳：
24名，5歳：8名，6歳：8名，7歳：22名，8
歳：14名，9歳：20名，10歳：9名，11歳：15名，12歳：7名，13歳：8名，14歳：7名，15歳：4
名，平均年齢±標準偏差：7。21±3．87歳
（1．25∼15．92歳），性別は，男：116名，女：84名，平均体重±標準偏差：23．80±11．05kg
（8．00∼59．00kg）であった． 3．気管支喘息重症度 光井の分類29》をもとに，臨床的判断を加味して 判凹し，軽症：162名，中等症：23名（テオフィリ ンRTC（round the clock）療法中9名），重症： 15名（テオフィリソRTC療法中15名）であった． 4．併用薬剤 症例により，各種β刺激剤，鎮咳去たん剤， disodi㎜cromoglicate（インタール）， tranilast （リザベン）等，および各種抗生物質を適宜併用し ている三 なおテオフィリソ代謝に影響ありと報告されて いる，erythromycin， triacetyloleandomycinをふ くむマクロライド系抗生物質服用者，phenobar」 bital， phenytoinを含む響けいれん剤服用者，喫煙 者，および明らかな肝・腎障害者，心疾患等の基 礎疾患を持つ者は，対象外とした． また，ステロイドホルモンについて，吸入ステ ロイドホルモン頻用者が，7例あったが，経ロス テロイドホルモソ服用例はなく，スデロイド依存 例はない．タバコ，マリワナ等の嗜好者はない． 5．方法 1）血清濃：度測定方法 大多数例はHuorescence polarization im− munoassay（TDX法）によったが，一部homoge− neous enzyme immunoassay（EMIT法）による ものが含まれている．当科における両測定法によ る測定値は下記の通り良好な相関を示したので本 研究では特に区別しなかった（n＝20，r＝0．993， y＝1．003x十〇．013）． 2）薬物動態値の求め方 （1）分布容量（Vd） 喘息発作にて入院治療中，アミノフィリンの1 回静注（原則として5∼10分間かけて）を施行し た91例につき，静注前，および静注後15分に採血 し，血清テオフィリン濃度を測定し，式（1）によっ て計算した． Vd＝Dose／C、5min−Cbef。re （1） Dose（mg／kg）：テオフィリン投与量 Cbefor．（μg／ml）：静注前血清テオフィリン濃：度 C15mi．（μg／ml）：静注後15分の血清テオフィリ ン濃度 （2）半減期（BT112） 喘息発作にて入院し，アミノフィリンの点滴静 注を施行した例につぎ，点滴終了時点，および以 後60分野に4∼6時間まで採血し，血清テオブイ リン濃度を測定した．測定値を時間を横軸とする 片対数グラフにプロ沙トし，少なくとも3点以上 がほぼ直線にのるデータのみを採用して，最小2 乗法にて求めた直線の傾きをKelとし，式（2） よりBTI／2を計算した． BT112・＝0．693／Ke1 （2） （3）クリアランス（Cl） アミノフィリン持続点滴開始時，すでに，ほぼ 全例で静注または経口により血清テオフィリン濃 度が上昇しているので，アミノフィリンの点滴静 注が同一速度で少なくとも12時間以上施行されて いる例を，ほぼ定常状態とみなして血清テオフィ リン濃度を測定し，式（3）によりClを計算した． なお，大多数の例は注入ポンプを使用していない が，1∼2時間毎に注入量は確認され，調整され ている． また，点滴中12時間以降2点以上の測定値があ る場合にはその差が2μg／ml以内に限り採用し，その平均値を測定値とした． Cl＝Rate of infusion／Css （3） Rate of infusion（mg／kg／hr）；テオ’フィリン点 滴速度 Css（μg／ml）；定常状態血清テオフィリン濃度 3）薬物動態値（Vd， BTI12， C1）に影響する因 子の検討 影響因子として，年齢，体重およびピーク時テ オフィリン血清濃度を独立変数として解析した． （1）各変数を層別し，階層別に各薬物動態値の 平均値，標準偏差，中央値，最大値，最小値を求 め，平均値と分散の差の検定を行った．検定は， Bartlettの方法により分散の一様性を確かめた上 でWelchの方法により平均値の差の有意性を検 討した．Welchの方法で有意差を認めた場合は，
さらにF検定とT検定，またはF検定とWelch
の検定により，どの階層間に差があるかを検討し た． （2）各薬物動態値と各変数の間で単回帰分析を 行った． （3）各薬物動態値に対し七上記独立変数につ き，重回帰分析により影響の強さを検討した． （4）各薬物動態値と各変数の間で，赤池情報量 基準（AIC）30）によって選択された回帰曲線を求め た． 結 果 1．全症例における薬物動態値 測定しえた全例における薬物動態値の集計を表 1に示した．年齢，体重とも分布範囲が広いが， 各薬物動態値は比較的ばらつきが小さく，平均値 と標準偏差は，Vd＝0．405±0．119（L／kg）， BT112＝5．073±1．774（hr）， C1ニ60．92± 21．902（ml／kg／hr）であった． 2．薬物動態値に影響する因子の検討 1）階層別変数に対する各薬物動態値の平均値 および平均値の差の検定 （1）Vdについて Vdにつき，3年毎の年齢層別，および10kg毎 の体重層別平均値は，図1，図2のとおりであり， 変数の変化に対して一定の傾向を示さなかった． さらに単回帰分析，重回帰分析，AICによる回帰 表1 喘息発作時におけるテオフィリン動態値 Vd（L／kg） BT1，、（hr） C亘（ml／kg／hr） n 91 116 183 Age（years） mean 7．56 7．54 7．19 SD 3．85 3．97 3．82 BW（kg） rnean 25．29 24．97 23．87 SD 11．55 11．52 11．10 mean 0，405 5，073 60，920 median 0，400 5，055 57，000 SD 0，119 1，774 21，902 minimum 0，147 1，590 22，500 maximu魚 0，799 10，230 153，900 奪 曇 当 § 老 8 塁 暑 三 ￡ ： 三 ￡ 露q、 豊3q7
α6 0，5 0，4 0β 0，2 Q，1 n部21 n＝17 n二25 口＝20 n＝8 1 4 図1 フィリン分布容量 対象例数：91 7 10 Age（years） 13 気管支喘息小児における3年毎の年齢層別テオ 16 式の選択の結果を考えあわせると，Vdは，年齢， 体重に影響されない値であると判断されたので， 全例についての結果をヒストグラム（図3）に示 した．ヒストグラムはわずかに右に裾をひいてお り，0．3∼0．5（L／kg）の間に約63％が分布してい た． （2）BT1，2について 年齢層別平均値：3年毎の年齢層別平均値は， 図4のとおりで，5∼6歳以降，年齢の上昇にと罫：
ll：
il：
il
n＝37 nヨ21 n＝19 n＝U n冨3 Body weight （kg） 図2 気管支喘息小児における10kg毎の体重層別テ オフイリン分布容量 対象例数：91 12 9 6 3 n530 n昌1g n＝32 n器23 n＝12 1 4 7 10 B 16 Age （year5） 図4 気管支喘息小児における3年毎の年齢層別テオ フィリソ半減期 対象例日：116 35 30 25 馨2D 署 ξ15 薯10 5 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 ql Q2 q3 α4 q5 α6 α7 qβ り01u融o of distribution for thoophyllino （Vd）（し！k‘） 図3 気管支喘息小児におけるテオフィリソ分布容量 対象例数：91（1∼15歳）， mean±SD：0．405±0．119（L／kg）． もなって徐々に増加する傾向を示した．隣接する 3年毎の年齢層間の平均値の間には，有意差はみ られな：かった．4，7，10，13歳を各々境界とし て，上下の2年齢層に分けて，平均値の差の有意 性を検定すると，境界が，4歳（p＝27．9％）と7 歳（p＝8．88％）の場合は有意差がなく，10歳（p＝ 表2 境界年齢の上，下2年齢層についてのテオフィ リン半減期平均値の有意差検定 age（years） n mean±SD（hr） P（％） 10歳境界 1−9 P0−16 81 R5 4．83±1．66 T．63±1，92 2．48く5 13歳境界 1−12 P3−16 104 P2 4．96±1．63 U，04±2．57 4．66＜5 2．48％）と13歳（p＝4．66％）では有意差がみられ， 10歳を境界とした場合の有意差が最も大であった （表2）．即ちBTI，2は10歳と13歳頃を変化点とし て有意に増加した． 体重層別平均値：10kg毎の体重層別平均値は， 図5のとおりで，BTI12は，体重の増加に伴って増 加する傾向を示した．隣接する10kg毎の体重層間 の平均値の問には，有意差はみられなかった．30， 40kgを各々境界として，上下の2体重層に分け て，平均値の差の有意性を検定すると，表3のと おりで，いずれの場合も有意差がみられ，およそ 30，40kg付近を変化点としてBT、12は有意に増加 した． （3）C1にっいて 年齢層別平均値：3年毎の年齢層別平均値は， 図6のとおりで，7∼10歳をピークとして，以後含 署 § 5
3
； 昌 婁 § 信 三 み 這 当 ＝ 富 12 ！1 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 n冨47 n＝25 n＝23 n≡14 n＝3 コら蓉
葺至 11。、 薯 ① 章 ：… § 50 β 霧 罠 n二50 n＝37 n；50 n329 n＝17 1 3D 40 B。dy weight（kg） 図5 気管支喘息小児における10kg毎の体：重層別テ オフィリン半減期 対象例数：112 表3 境界体重の上，下2体重層についてのテオフィ リン半減期平均値の有意差検定 6D BW（kg） n mean±SD（hr） P（％） 30kg境界 8−29．9 R0−60 72 S0 4，76±1．64 T．64±1．82 1．07＜5 40kg境界 8−39．9 S0−60 95 P7 4．91±1．60 U．00±2．25 1．73く5 年齢の上昇にともなって，減少する傾向がみられ た．隣接する3年毎の年齢層問の平均値の間には， 4∼6歳と7∼9歳の間（pニ3．08％），および7 ∼9歳と10∼12歳の問（p＝0．28％）に有意差がみ られた．その他の年齢層間には，有意差はなかっ た．4，7，10，13歳を各々境界として，上下の 2年齢層に分けて，平均値の差の有意性を検定す ると，境界が，4歳（p＝42．4％）と7歳（p＝ 90．4％）の場合は有意差がなく10歳（p＝0．80％） と13歳（p＝0．58％）では明らかな有意差がみられ た（表4）．即ち，7∼9歳頃Clは小児期の最大 値を示す可能性があり，また10歳と13歳ころを変 化点としてClは有意に減少した． 4 7 10 Age （years） 13 図6 気管支喘息小児における3年毎の年齢層別テオ フィリソクリアランス 対象例数二183 表4 境界年齢の上，下2年齢層についてのテオフィ リンクリアランス平均値の有意差検定 16 age（years） n mean±SD iml／kg／hr） P（％） 10歳境界 1−9 P0−16 137 S6 64．03±23．13 T1．65±14．36 0．08＜0．1 13歳境界 1−12 P3−16 166 P7 62．34±21．95 S7．05±16．23 0．58〈1 150 〔雷 盆呂 謡引 ぐ竃 3当 § 100§ 碧 ① 長 葺 § 5 霧 至 50 n＝a3 n＝42 n；28 n＝21 n＝3 10 20 30 40 Body weight（kg） 50 図7 気管支喘息小児における10kg毎の体重層別テ オフィリンクリアラソス 対象例数：177 60表5 境界年齢の上，下2体重層についてのテオフィ リンクリアランス平均値の有意差検定 BW（kg） n iml／kg／hr）mean±SD P（％） 30kg境界 8−29．9 R0−60 125 T2 63．49±23．26 T4．24±16．87 1．03＜5 40kg境界 8−39．9 S0−60 153 Q4 62．89±22．06 S7．29±15．80 0．11＜1 体重層別平均値：10kg毎の体重層別平均値は， 図7のとおりで，10∼30kgの体重層に比較して， 40∼50kgのそれは値が小さく，30∼40kgの層は 移行帯の傾向を示した．隣接する10kg毎の体重層 間の平均値の間には，30∼40kgの層と，40∼50kg の層の間（p＝0．67％）のみに有意差がみられた． 30kg，40kgを各々境界として，上下の2体重層に 分けて，平均値の差の有意性を検定すると，いず れの場合も有意差がみられた（表5）．即ちClは 30，40kg付近を変化点として有意に減少した． 2）単回帰分析結果‘ Vdと年齢，およびVdと体重の間には，直線的 回帰関係はみられなかった． BT、ノ2と年齢の問には，直線的回帰関係はみられ なかった．BT、12と体重の間には，正の直線的回帰 関係が成立した（図8）（r＝0．2943，y茸0．4385x＋ 3．9804，p＜0．01）． BTI12とピーク時一血清テオフィ リン濃度の間には，直線的回帰関係はみられな かった． Clと年齢の間には，直線的回帰関係はみられな かった．Clと体重の間には，負の直線的回帰関係 が成立した（図9）（r＝一〇．2076，y＝一〇．3968x＋ 70．2409， p＜0．01）． 3）重回帰分析結果 （1）Vdについて Vdは，年齢（F値0．13），および体重（F値0．44） に影響されない． （2）BT112について 体重のF値10．33，年齢のF値5．10，ピーク時血 清テオフィリン濃度のF値1．75であり，ここでF 値のもっとも大きい体重を説明変数に取りこむ と，年齢F値は2．50，ピーク時血清テオフィリン ll
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lO 20 30 40 50 60 Body weight （kg） 図9 気管支喘息小児におけるテオフィリンクリアランスと体重の関係 n＝177， r＝一〇．206 A：回帰直線y＝一〇．397x＋70．24， p〈0．01 B：回帰曲線y＝54．4022十〇．9826x−0．02465x2 （回帰曲線は赤池情報量基準により選択された） 濃度のF値は2．35にかわる．さらに年齢を説明変 数に取りこむと，体重のF値は7．57，ピーク時血 清テオフィリン濃度のF値は1．56となり，さらに ピーク時血清テオフィリン濃度を説明変数に取り こむ必要はないと判断される．従って，BTI12は， 体重と年齢に影響され，ピーク時血清テオフィリ ン濃度にはあまり影響されない． （3）Clについて 体重（F値7．84），年齢（F値4．47）はともに有 意である．F値のより大きい体重のF値を説明変 数に用いると，年齢のF値は1．19まで減少する． 従ってClは体重にもっとも影響され，体重の影響 を除くと年齢には影響されない． 4）赤池情報量基準（AIC）に基づく回帰式選択 AICに基づいてデータにもっとも適合する多 項式を選択した． （1）Vdについて Vdと年齢 0次式 y＝0．4050 Vdと体重 0次式 y＝0．4050 すなわちVdと年齢，および体重の間には特定 の傾向を認めなかった． （2）BT112について BTI12と年齢 1次式 y＝4．5449十〇．0701x（図10） BT112と体重 3次式y＝2．1909十〇．3061x−0．0109x2十 〇．0001x3（図8） BT、12とピーク時血清テオフィリン濃度 2次式 y＝3．5270十〇．1564x−0．0026x2 （3）Clについて Clと年齢 2次式y＝55．4956＋3．0238x−0．2461x2（図 11） Clと体重 2次式y＝54．4022＋0．9826x−0．0247x2（図 9） 5）まとめ （1）Vdについて Vdは平均値，分散とも，年齢にも体重にも影響 されない値である． （2）BTI／2について 年齢：BT、12は年齢によって影響を受ける値で あり，年齢の上昇とともに1次的に増加する傾向 をもつ．しかし，10歳付近に変化点があり，BT、123
．貫 言 § § 三 塁 揖 こ 零 ll lO 9 8 7 6 5 4 3 2 ● ○ ● ’ ． 塾 ● ● ● コ の 亀 ．’：．・こ．． も レリ コ ＿」」、・’ニー身一’丁∫∴・’；こ語．l
o ・。 ● ● 一レー ● ● 5 1o Age （years） 15 図10 気管支喘息小児におけるテオフィリン半減期と 年齢の関係 n＝116 y＝4．5449十〇．0701x 竃 董 羅 壷 ； ξ 奮 慧 糞 α 200 IOO・ ・ ．塾： ・ ’ 亀・● ● ■ ● ●．。 ・．塾 ● コ り ．・Mξ∴’・記三・．施一斗季罪鴨1ごこミこミ
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● o 1 5 10 15 Age （years） 図11 ンスと年齢の関係 n＝183 回帰曲線y罵55．4956十3．0236x−0．2461x2 気管支喘息小児におけるテオフィリンクリァラ （回帰曲線は赤池情報量基準により選択された） は有意に増加する．また，13歳の前後にも第2の 変化点が存在すると推定された． 体重：BT、／2は体重によって影響を受ける値で あり，体重の増加に伴って増加する．その変化の 様式には1次式よりも3次式がよく適合する．30 kgと40kgの2点を境界値としてBT、12は有意に 増加するが40kgが最も大きな変化点である． ピーク時血清テオフィリン濃度：BT112はピー ク時テオフィリン血中濃度に影響を受けない． （3）Clについて 年齢：Clは体重を通して年齢の影響を受ける． 年齢に対するClの変化には，2次式が最も適合 し，7∼9歳の年齢層までごくゆるやかに年齢に 伴って増加し，10歳頃を境界として有意にまた急 激に年齢とともに減少する．本解析方法では10歳 が，明らかな変化点であり，さらに13歳頃にも第 2』 ﾌ変化点の存在が推定される． 体重：Clは体重に年齢より強い影響を受ける 値である．体重に対するClの変化にも2次式が最 も適合し，およそ25kgまで体重の増加に伴ってご くゆるやかに増加するが，この値を過ぎると体重 の増加につれて減少する．30kgから40kgの間が 変化層であり，40kgをすぎるとC1は有意に減少 する． 考 察 1．Vdについて テオフィリンのVdは，0．45∼0．5L／kgであり， 性別，年齢（1∼87歳），喫煙，喘息，急性肺水腫 によって影響を受けない31）といわれる．未熟児 一新生児期32），慢性閉塞性肺疾患で酸血症33）34），肝 硬変8），消耗症や浮腫では大きくなり，この理由と して蛋白結合率の低下，細胞外液量の大きいこと 等が挙げられている．また，肥満者26）35）36），慢性閉 塞性肺疾患でアルカリ血症33）34）の場合は小さくな ると報告されている． 今回の我々の結果は，年齢1∼15歳，体重12∼52 kgの範囲において， Vdは年齢にも体重にも影響 されず，平均値と標準偏差は0．405±0．119L／kg であった． 平均値自体は第1報の設定条件のもとで求めた Vd値，および従来の文献報告値よりやや小さいが，これは，対象例の身体条件，静注前のテオフィ リン血中濃度，テオフィリン静注量等がさまざま であり，またVdの求め方が静注前回と静注後15 分値の血中濃度の差を投与量で除したため，静注 後の血中濃度を時間0に換算してもとめた値より やや小さく計算される場合もあるなど，誤差因子 が多いことによると思われる．小児テオフィリソ 薬物動態値としては，第1報の結論であるVd＝ 0．443±：0．10L／kgがより正確であろう． なおバラツキに関しては，第1報，第II報の両 報告とも標準偏差は約0．1L／kgと等しく，実用上 のめやすとしてよいと思われる． Vdに及ぼす体重の影響について，我々の結果 では影響なしであったが，Rohrbaughら35）はテオ フィリソのVd（L／kg）と実測体重／理想体重比に は有意な負の相関がみられたという．しかしこの 報告を詳細にみると，．ほぼ正常範囲の体重者にお いては，Vdはバラツキが大で，実測体重／理想体 重比とは全く相関なく，この比が1．4∼2．2の極端 な肥満群の範囲まで含めるとはじめて負の相関が みられている．従って彼らの結果は，理想体重か らおおきな隔たりのない我々の対象において，体 重に影響されないとする結果に反するものではな いと考える． なお，極端な肥満者においてVdが小さい理由 のひとつに，Rohrbaughら35）はテオフィリンの脂 溶性が比較的小さいため，脂肪組織への移行が小 さいことを挙げているが，さらに検討の余地のあ る課題である． 2．BT112およびClについて BT、12とClのあいだには，ほぼCl＝0．693× Vd÷BTI12という関係がある．ここでVdは，前述 のとおり年齢，体重に影響されない値であり，各 個人で一定の病態のもとでは，ほぼ一定とみなせ るので，BTI12とC1は互いに関連した動きをする． よって，ここではBT、12とClをまとめて考察す る． 対象全例の集計については，年齢，体重，身体 条件の変動が大であったにも拘らず，平均年齢， 平均体重は第1報の対象のそれと近似しており， さらに薬物動態値そのものも非常に類似してお り，測定値の信頼度が裏付けられた．また今回の 我々の検討方法およびテオフィリン血清濃度の範 囲では，ピーク時血清テオフィリン濃度とBT、！2 およびClとの関連は認められず，テオフィリソの 非線形薬物動態による影響は除外された． 従来よりテオフィリンC1は年齢に大きな影響 を受けることが知られているが，今回の我々の結 果では，1歳から15歳の年齢層におけるテオフィ リン代謝に関する限り，年齢よりも体重の方が有 力な影響因子であったことが注目される． 即ち，Clは体重を通して年齢に影響され，体重 の影響を除くと，年齢は影響因子として無効に なった．BT112については，体重の影響を除いても， 年齢はなお影響因子として有効であったが，その 影響度はかなり小さくなった．BTI12とClの結果 の差は，さらに複雑な因子の総合された結果と思 われるが，本研究の範囲ではより詳細な説明はで きない． テオフィリソ代謝と体重の関係についての報告 は，極端な肥満者に関するいくつかを除くと極め て少ない．肥満成人については，正常範囲体重者 と比較して，Cl， BT、！2に有意差なし35｝，理想体重 に換算するとClは同値36），160kgの体重減少の前 後でClは不変37），等の報告があるが，肥満者の体 重内容は脂肪組織が主体で，我々が対象とした小 児期の発育段階における体重増加とは意味が異な り，同一には論じられない． テオフィリンはその85∼90％が肝で代謝され る38）が，肝容量と体重の間には強い正の相関のあ ることが報告39）されており，今回の結果を説明す る一助となりうるかも知れない．しかし，肝容量 と薬物代謝機能の関係については，両者の相関を 肯定するものと，否定するものがあり，まだ明ら かにされていない39）∼42）．Grygielら39）は肝容量と 体重には強い相関があるが，テ：オフィリソC1は体 重，年齢，肝容量と相関なしと述べている．しか し，彼らの研究は，テオフィリンClの個人差や条 件による変動の大きさを考慮すると，乱数が少な すぎる難がある．今後この方面でさらに多数例で の検討が望まれる． 一方，年齢とテオフィリソClについてのこれま
での知見は，以下のようである．即ち，未熟児， 新生児期はテオフィリソ代謝速度は著しく遅く， およそ成人の5∼6倍である32）が，生後3週間以 降急速に速くなり，生後6∼7ヵ月でほぼ成人値 に達した後，1歳2ヵ月頃ピーク43）となるまで個 人差は大きいが上昇し，その後の小児期を通して 成人値を上回っている44》45），8∼12歳頃を境とし て再び減少1）2）46）しはじめ，およそ16歳頃で成人値 におちつく．老年期は成人期よりも代謝速度が遅 い47）といわれるが，この年代の減少様式は正確に は捉えられていない． 我々の研究対象は1∼15歳の小児期に限定され るが，この時期のC1， BTI12の変化様式について は，今回詳細に分析し得た．即ち，Cl， BT、12とも， 2つの変化点があり，年齢では，10歳頃と13歳頃， 体重では確定できなかったが30∼40kgの間に2 点存在する．第一変化点までClは2次曲線に従っ てごく緩やかではあるが増加傾向，BT、12は不変な いしは増加傾向を示し，以後急激に変化してClは 減少，BT、12は増加し，第2変化点でさらにこの傾 向が強くなっている． ちなみに，多数の文献値より，Clが年齢の進む に従って1次的に減少（1∼30歳）するグラフを 示している報告もある48）49）が，我々の結果からは これは支持できない． 変化点に関して，Hendelsら50）はいくつかの文 献値より，臨床上の点滴速度の目安として，1∼9 歳，囁9∼12歳，12∼16歳というグループわけをし ており，Kolskiら2｝はc1変化について，2歳，9 歳，12歳に変化の有意差を認めている．これは我々 の結果に類似するが，各変化点がわれわれのそれ より1歳ずつ低い．解析方法の相違のためかもし れないが，あるいは欧米人と日本人の成長速度の 相違が影響しているのかもしれない． テオフィリソ代謝が小児期においてこのような 変化様式をとる理由は，ほとんど解明されていな い．一般に薬物代謝には肝機能と腎機能が主とし て関与する。肝機能について，未熟児や新生児に おいては，肝薬物代謝酵素が全般に未発達であり， しかも，それぞれの経路を支配する酵素の発達に 時間差があるため，代謝経路が小児や成人とは異 なっていることが知られている51）∼56）．肝酵素活性 は，生後3週間より急激に増大し，7∼9ヵ月で ほぼ成人と同種，同様の酵素活性に達する57）とさ れ，乳児期の代謝速度の変化とよく一致する．、し かし，小児期，成人期，老年期については，テオ フィリン代謝物の尿中排泄パターンは等しい54）55） ので，代謝経路の違いは考えられず，他の説明が 求められている． 腎機能に関しては，新生児，乳児期においては 未熟性による薬物排泄遅延が認められる．また， 腎クリアランスは約1歳まで増加し，その後は 徐々に低下するという報告58）があり，小児期以降 のC1変化様式の説明としても有望であるが，未だ 充分な検討はなされていない． 今後，肝，腎はもとより，さらに多臓器におい て，その：量的，質的発達変化がどのように薬物代 謝に関連し，また体重と相関するかを検討するこ とは発達薬理学上興味ある研究課題と思われる． 結 語 200名の小児気管支瑞息児につき発作治療時に 求めたテオフィリン薬物動態値を統計学的に解析 し以下の知見を得た． 1）1∼15歳の範囲において，テオフィリンクリ アランスおよび半減期は年齢よりも体重にもっと も大きな影響を受ける． 2）1∼15歳の範囲において，テオフィリンのク リアランスは年齢がすすむに従って徐々に減少， 半減期は徐々に延長するが，10歳付近と13歳付近， 体重では30kgと40kgの問に2つの変化点の存在 が予測され，これらの点で代謝速度の変化が急激 になる． 稿を終えるにあたり，終始ご懇切なご指導とこ校閲 を賜りました恩師福山幸夫教授に深謝いたします，ま た，ご協力御指導をいただいた，東京女子医科大学名 誉教授笠井 和先生，国立小児病院アレ・ルギー科医 長，飯倉洋治先生に厚く御礼申し上げます．特に，本 研究の統計解析処理につき，全面的なご指導を賜りま した，前東京大学教養学部社会科学科教授，故 藤野 和州先生は平成4年6月12日逝去されましたが，ここ に謹んで感謝の意を捧げ，ご冥福をお祈り致します．
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