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レチノイドによる核内転写因子を介した肝発癌制御の遺伝子機構に関する研究

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Academic year: 2021

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Title

レチノイドによる核内転写因子を介した肝発癌制御の遺伝

子機構に関する研究( はしがき )

Author(s)

森脇, 久隆

Report No.

平成11年度-平成13年度年度科学研究費補助金 (基盤研究

(C)(2) 課題番号11670490) 研究成果報告書

Issue Date

2001

Type

研究報告書

Version

URL

http://hdl.handle.net/20.500.12099/528

※この資料の著作権は、各資料の著者・学協会・出版社等に帰属します。

(2)

核に存在するステロイド・ホルモン受容体スーパーファミリーには、数十種類 の蛋白が属する。これらの受容体蛋白は、特定のリガンドの存在下に標的遺伝 子のレスポンス・エレメントと結合し、その遺伝子発現を調節する転写因子と

して働く。リガンドには各種ステロイド・ホルモンの他、甲状腺ホルモン、脂

肪酸、ビタミンAやDが同定されている。また、このような制御システムの 下流で調節を受ける機能は極めて広範囲に亘るが、その中に細胞の分化、アポ トーシスや組織の形態形成など、発がん防御と密接な関係にあるものが含まれ る。また、典型的には急性前骨髄球性白血病のように、受容体蛋白の機能的、 構造的異常が発がんに結びつくことも解明されつつある。

レチノイド(ビタミンA誘導体の総称)は核受容体のうちRAR、RXRのリガ

ンドであり、特に血球系・上皮細胞系の終末分化や、組織の形態形成を制御す る。細胞分化の異常が細胞異型に、形態形成の異常が構造異型につながり、細

胞異型・構造異型が組戚学的な癌の定義であることを考えれば、レチノイドが

癌発生を抑制する方向で如何に重要な機能を有するか、容易に理解できよう。 また、この制御系の破綻が白血病、頭頚部腫瘍、子宮頚部癌、肝癌などの発生 に密接に関与すること、制御系の回復により発癌を抑制出来ることが最近明ら かにされつつある。 本研究では特に肝癌発生に焦点を当て、核受容体蛋白のうちRXRの構造、機

能と言う面から解析を行った。その結果、(1)RXRリガンドは肝細胞の分化、

テロメラーゼ活性(プログラム細胞死)、アポトーシスを制御し、肝発がんを

抑制すること(YasudaI,JHepatol)、(2)肝癌発生過程でRXRがリン酸化に よる構造修飾を受け、転写制御機能を喪失していること(Nishiwaki-MatsushimaR,

CancerRes)を解明した。これらの知見は、肝発がん機構の解明とレチノイド

を用いた肝発がん抑制を図る上で、極めて重要な基礎的情報であり、現在進行 中の臨床試験をさらに推進する力となるものであろう。

参照

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