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熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター・ 臨床薬理分野 平田純生 熊本大学薬学部附属育薬フロンティアセンター・ 臨床薬理分野 平田純生

神経障害性疼痛に⽤いられる薬物

オキシコドン、フェンタニル、ブプレノルフィン、ノルトリプチリン、アミトリプチリン、イミプラミンは腎の影響を受けない ガバペンチン、プレガバリン デュロキセチン トラマドール モルヒネ

鎮痛薬

NSAIDs COX-2選択的阻害薬 アセトアミノフェン 急性腎障害 生涯数kgの合剤服用で透析導入 尿中排泄率90%以上 尿中排泄率0%なのに血中濃度上昇 尿中排泄15%なのに血中濃度2倍 活性代謝物蓄積による昏睡

オピオイド

腎機能に影響される薬物

腎不全患者の

特殊な薬物動態

腎不全患者の

リリカ

Ⓡ

により呂律困難になった透析患者

76歳の女性透析患者。150cm、体重46.3kg。帯状疱疹後痛 によりリリカⓇ_{を添付文書に記載されている透析患者の推奨} 用量（初期用量：25又は50mg、維持量：50又は75mg、最高 投与量：100又は150mg ）に則り、1日25mgが投与されたが、 投与開始3日後に呂律困難・構語障害が発症し投与中止と なった。 成末まさみ, 他: 透析会誌38：155‐161, 2015

0 5 10 15 20 25 30 35 40 報告件数 （ 件 ）

CKD患者における副作⽤経験薬と経験数

和泉 智, 他: 日本病院薬剤師会雑誌. 2010; 46(8) : 989-992.

0 10 20 30 40 50 1 2 3a 3b 4 5

CKDステージ別有害事象発症率

(%)

N=19 N=54 N=28 N=3 N=4 N=12

有害反応発症率

CKDステージ分類 透析患者9名中5名（

55.6％

） 成末まさみ, 他: 透析会誌38：155‐161, 2015 3人 4人 1人 6人 非CKD患者

4.1％

３/73

CKD患者

22％

11/47

プレガバリンの副作⽤発⽣群と⾮発⽣群の⽐較

発生群（n=14) 非発生群（n=109) _P値 年齢 _{77.0±9.1 68.4±13.9 0.0052} 男/女比 5/9 60/49 0.28 BW(kg） 47.84±10.69 57.81±12.75 0.006 維持用量(㎎) 64.29±37.61 108.72±67.13 0.00099 S‐Cr(mg/dL) 4.30±4.62 1.26±1.92 0.029 eGFR(mL/min/1.73m2) 32.64±27.95 68.0±25.3 0.00037 DM/non‐DM 5/9 38/71 0.95 成末まさみ, 平田純生, 他: 透析会誌38：155‐161, 2015

高齢者で体重の軽い症例で腎機能が低けれ

ば低いほど添付文書よりさらに減量が必要！

クレアチニンクリアランス（mL/min）：≧60 軽度腎機能低下 1日投与量：150～600mg 初期用量：1回75mg1日2回 維持量：1回150mg1日2回 最高投与量：1回300mg1日2回 クレアチニンクリアランス（mL/min）：≧30-＜60 中等度腎機能低下 1日投与量：75～300mg 初期用量：1回25mg1日3回又は1回75mg1日1回 維持量：1回50mg1日3回又は1回75mg1日2回 最高投与量：1回100mg1日3回又は1回150mg1日2回 クレアチニンクリアランス（mL/min）：≧15-＜30 高度機能低下 1日投与量：25～150mg 初期用量：1回25mg1日1回もしくは2回又は1回50mg1日1回 維持量：1回75mg1日1回 最高投与量：1回75mg1日2回又は1回150mg1日1回 クレアチニンクリアランス（mL/min）：＜15 末期腎不全 1日投与量：25～75mg 初期用量：1回25mg1日1回 維持量：1回25又は50mg1日1回 最高投与量：1回75mg1日1回 血液透析後の補充用量* 初期用量：25又は50mg 維持量：50又は75mg 最高投与量：100又は150mg 注：2日に1回、本剤投与6時間後から4時間血液透析 を実施した場合のシミュレーション結果に基づく。

Pregabalin Renal Impairment Dosing

CrCl (mL/minute)

Total Pregabalin Daily Dose (mg/day) Dosing Frequency ≥60 (normal renal function) 150 300 450 600 2-3 divided doses 30-60 75 150 225 300 2-3 divided doses 15-30 25-50 75 100-150 150 1-2 divided doses <15 25 25-50 50-75 75 Single daily dose

Posthemodialysis supplementary dosage (as a single additional dose):

25 mg/day schedule: Single supplementary dose of 25 mg or 50 mg 25-50 mg/day schedule: Single supplementary dose of 50 mg or 75 mg 50-75 mg/day schedule: Single supplementary dose of 75 mg or 100 mg 75 mg/day schedule: Single supplementary dose of 100 mg or 150 mg

リリカ

Ⓡ

により呂律困難になった透析患者

76歳の女性透析患者。150cm、体重46.3kg。帯状疱疹後痛 によりリリカⓇ_{を添付文書に記載されている透析患者の推奨} 用量（初期用量：25又は50mg、維持量：50又は75mg、最高 投与量：100又は150mg ）に則り、1日25mgが投与されたが、 投与開始3日後に呂律困難・構語障害が発症し投与中止と なった。 ポイント 添付文書に記載された投与量に従っても、理由は不明だ が腎機能が低下すればするほどめまい・傾眠などの副作 用発症率が高くなる。体重が軽めの症例が多い傾向に あった。_{米国のLYRICA}®の腎機能別用量設定がわが国 のリリカ®の添付文書の神経障害性疼痛の腎機能別用量 設定と全く同じことが原因_{かもしれない。尿中排泄率90％。} 成末まさみ, 他: 透析会誌38：155‐161, 2015

11 脂 溶 性 薬 物 極性高 極性低

薬物の排泄経路

尿中排泄 抱合体 第１相反応 （主に肝） 酸化・還元・ 加水分解 代謝物 第２相反応 （肝） 抱合体

X

X

X

水 溶 性 薬 物 OH R R O-Glu R

モルヒネの代謝・腸肝循環

45％

5％

モルヒネ以上の鎮痛作用、鎮静作用 により意識障害、傾眠や呼吸抑制 不活性代謝物？ 強力な中枢興奮作用？ モルヒネとして 腸肝循環 ノルモルヒネ1～5%

モルヒネの代謝・腸肝循環

45％

5％

モルヒネ以上の鎮痛作用、鎮静作用 により意識障害、傾眠や呼吸抑制 不活性代謝物？ 強力な中枢興奮作用？ モルヒネとして 腸肝循環 ノルモルヒネ1～5% 親水性のグルクロン酸抱合体のM-6G, M-3Gの血中 濃度は腎不全で3～40倍高くなり腸肝循環するため、 遷延性の意識障害・昏睡をきたしやすい。腎機能低下 症例にはオキシコドン、フェンタニルが推奨される。

デュロキセチンは⾼度腎障害には禁忌

高度の腎障害のある患者では血中濃度が上昇することがあるため投与禁忌。

尿中未変化体排泄率0％なのにCmax, AUCが高度腎障害で2倍になる。

デュロキセチンは⾼度腎障害には禁忌

高度の腎障害のある患者では血中濃度が上昇することがあるため投与禁忌。 尿中未変化体排泄率0％なのにCmax, AUCが高度腎障害で2倍になる。 サインバルタⓇ_{インタビューフォームより} 尿毒素の蓄積 CYP・トランスポータなどの機能性 タンパク質の翻訳語修飾の阻害 血中濃度の上昇 代謝・排泄の遅延？

NSAIDs

の副作⽤に

ついて考えてみよう

NSAIDs

の副作⽤に

心臓病 74.3万人 悪性腫瘍 53万人 その他 68.7万人 脳血管疾患 米国における年間死亡者数～1994年の推計～

Lazarou, J et al: JAMA 279: 1200-1205, 1998

15万人

薬物の副作⽤はこんなに多い !!

悪性腫瘍 心臓病 19.5万人 35.7万人 肺 炎 その他 34.4万人 脳血管疾患 不慮の 事 故 老 衰 日本の年間死亡者数～2011年～ 厚生労働省大臣官房統計情報部人口動態・保健統計課「人口動態統計」 10.6万人（総死亡者数221.6万人中6.7％） 副作用死 12.5万人 12.4万人

NSAIDs

による死亡者

米国ではNSAIDsによる上部消化管出血などの副作用で、 年に10万3千人が入院し、変形性膝関節症に限っても1年 に_{1万6千人以上が死亡}している。 (Singh G: Am J Ther 7: 115-121, 2000) リウマチに関しては少なくとも_{2,000人以上がNSAIDs服用} に関連して死亡している。 (Fries JF: Gasteroentenology 96: 647-655, 1989) 米国では_{アセトアミノフェンによる過量服用死は年に400人}

以上。18th _{Feb, 2014, American Gastrornterological Association}

米国では人口の1/3の約1億人が慢性疼痛を抱えている と推定されており、2,500万人はQOLの低下する中等度 ～重度の疼痛を有する。[2015年1月16日] MT Proより

NSAIDs

による死亡者

米国ではNSAIDsによる上部消化管出血などの副作用で、 年に10万3千人が入院し、変形性膝関節症に限っても1年 に_{1万6千人以上が死亡}している。 (Singh G: Am J Ther 7: 115-121, 2000) リウマチに関しては少なくとも_{2,000人以上がNSAIDs服用} に関連して死亡している。 (Fries JF: Gasteroentenology 96: 647-655, 1989) 米国では_{アセトアミノフェンによる過量服用死は年に400人}

以上。18th _{Feb, 2014, American Gastrornterological Association}

米国では人口の1/3の約1億人が慢性疼痛を抱えている と推定されており、2,500万人はQOLの低下する中等度 ～重度の疼痛を有する。[2015年1月16日] MT Proより 米疾病対策センターによると、医者が処方した鎮痛剤の 過剰投与による死亡が米女性の間で急増しており、2010 年の死者数は計約１万5300人と、1999年の５倍になって いることが明らかになった。男性の死者数は約２万3000 人で、依然女性を上回っている。 2013年7月5日共同通信

緊急⼊院の2/3を抗⾎栓薬、糖尿病薬が占める

Budnitz DS, et al: N Engl J Med 365: 2002-2012, 2011

・米国では年間推定10万人の高齢者 が薬剤有害反応のために入院する。 ・緊急入院の原因のほとんどが4つの 一般的な製剤による。 ・有害事象の48％が80歳以上でその 2/3が過剰服用による ワルファリン インスリン 抗血小板薬 血糖降下薬 麻薬 ジゴキシン 通 常 使 用 さ れ る 薬 剤 ハ イ リ ス ク 薬 ジゴキシン除く Beers criteria 10,000人の外来患者あたりの緊急入院者数 HEDIS Beers criteria 0 _{5 10 15 20 25} 30 35 不 適 切 使 用 薬

75

歳男性のうっ血性心不全、Afのためワルファ

リンを服用中。腎障害は指摘されていない。

ワルファリンとNSAIDsを併⽤した症例

変形性膝関節症のため、2ヶ月前より、整形外

科でロルカム

Ⓡ

_4mg

×3錠/日を処方される。

ロルカム

Ⓡ

_投与前は

通常INRが2.0前後で安定

していたため、１ヵ月後のINR検査は行われ

ていなかった。食事内容に著変はなかった

が、2ヶ月後

突然消化管出血を起こし

、入院

精査すると

血清Cr値は7.2mg/dLに上昇し、

透析が必要となった

。

本症例の出⾎、腎機能悪化原因は？

ワルファリン投与による消化管出血のリスクがNSAID投与 による胃障害・抗血小板作用により激症化した。 高齢でうっ血性心不全という腎障害悪化因子がある にも関わらずNSAIDが漫然と投与されていた。

ロルノキシカムは

CYP2C9阻害薬でありS-ワルファ

リン濃度（AUC）を1.58倍上昇させる

（ラセミ体で1.32

倍；

Kohl C, Steinkellner M: Drug Metab Dispos 28：161-168, 2000

）。

イブプロフェン、インドメタシン、メフェナム酸、ピロキシカム、 テノキシカム、セレコキシブもCYP2C9を阻害する。

NSAIDs

による腎障害

について考えてみよう

NSAIDs

による腎障害

について考えてみよう

薬剤性腎障害の原因薬物

NSAIDs

厚生省特定疾患進行性腎障害調査研究班。平成3年度研究業績集、p71-74

NSAIDs

25%

抗腫瘍薬 15% 造影剤6% 抗リウマチ薬 6% その他 11%

抗菌薬

37％

⾼齢者における薬剤性腎障害の起因薬物

高齢者のARF194名中、39名（20％）が薬剤性腎障害

NSAIDs服用者のうち5名、抗菌薬投与者のうち2名が死亡 高齢者ほど腎障害を起こしやすい。

Baraldi A, et al: Nephrol Dial Transplant 13:(S7): 25-29, 1998より引用

NSAIDs

61.5

％

ACE-I 20.5％ 抗菌薬 12.8％ 造影剤 5.1％

NSAIDs

投与による急性腎不全発症リスク

0 2.0 4.0 6.0 8.0 RR[95％CI] 非投与 非投与＋心不全

心

不

全

の

有

無

10.0 12.0 NSAIDsのみ

高

血

圧

の

有

無

非投与 非投与＋高血圧 NSAIDsのみ 2.82 3.34 2.09 3.69 NSAIDs+高血圧 6.18

Huerta C, et al: Am J Kidney Dis 45: 531-539, 2005より引用

NSAIDs

投与による急性腎不全発症リスク

0 2.0 4.0 6.0 8.0 RR[95％CI] 非投与 非投与＋心不全

心

不

全

の

有

無

10.0 12.0 NSAIDsのみ

高

血

圧

の

有

無

非投与 非投与＋高血圧 NSAIDsのみ 2.82 3.34 2.09 3.69 NSAIDs+高血圧 6.18

Huerta C, et al: Am J Kidney Dis 45: 531-539, 2005より引用

NSAIDs+心不全 7.63

NSAIDsと利尿薬の併用は相対リスクが11.6倍 （95％CI: 4.2-32.2）に上昇する。

NSAIDs

投与による急性腎不全発症リスク

0 2.0 4.0 6.0 8.0 RR[95％CI] 投与せず ジクロフェナク メロキシカム

N

S

A

I

D

の

種

類

12.0 32.0 イブプロフェン ナプロキセン 3.12 2.64 8.05 2.98

⾼齢者へのNSAIDs投与

NSAIDs服用2か月後に食欲不振・全身倦怠感を訴え内科 受診、血清Cr値8.5mg/dL となり透析導入が必要となった。 慢性糸球体腎炎、糖尿病、腎硬化症などの腎機能を悪化 させる疾患の既往はなし。このような腎機能悪化症例は 7月、8月に発症することが多い。 75歳男性、身長165cm、体重60kg。加齢に伴う膝関節症で 整形外科を受診、痛み止めとしてロキソニンを1回1錠×1 日3回毎食後服用で30日分投与された。50歳代から内科医 を受診しACE阻害薬+利尿薬を服用している155/100mmHg である。血清Cr値1.2mg/dL、BUN 45mg/dL、eGFR 46.03 mL/min/1.73m2（44.13mL/min）と腎機能は低下していた。

腎障害の存在

NSAIDs

による腎障害のメカニズム

RAA系の亢進

交感神経系の亢進

腎血管収縮

腎機能低下

腎における

_{PG産生による代償的な血管拡張}

NSAIDs

×

75歳男性、身長165cm、体重60kg。加齢に伴う膝関節症で 整形外科を受診、痛み止めとしてロキソニンを1回1錠×1 日3回毎食後服用で30日分投与された。50歳代から内科医 を受診し_{ACE阻害薬+利尿薬を服用}している_155/100mmHg である。_{血清Cr値1.2mg/dL、BUN 45mg/dL、eGFR 46.03} mL/min/1.73m2（44.13mL/min）と腎機能は低下していた。

⾼齢者へのNSAIDs投与

ポイント！ 本症例は⾼齢、⾼⾎圧、 ACEI+利尿薬の投与既存の 腎障害があるためNSAIDsの漫然投与は腎機能を悪化 させやすい。 NSAIDsのAKIになるリスクはeGFR<60ｍL/min/1.73m2、 高齢者、利尿薬などによる脱水、心不全、高血圧など BUN/Cr＞20であり脱水が疑われるた め心不全がなければ水分補給が必要

ではどうする？

鎮痛薬腎症は急性腎障害（AKI）ではなく乳頭壊死による 慢性腎不全で原因は生涯にわたる数kgのフェナセチン またはアセトアミノフェンの服用。 鎮痛解熱薬のアセトアミノフェン（APAP）を処方 可能な限り頓服での投与に変更してもらう 痛くない時には飲む必要がないと指導 漫然と投与するなら2週間おきに血清Cr値を測定 NSAIDs⇒GFR低下⇒漫然投与（週・⽉単位）⇒AKI アセトアミノフェン⇒GFR維持⇒⼤量漫然投与（年単 位）⇒慢性腎不全 外用NSAIDsを活用する ± 十分量のAPAP ± APAP

アルブミン 尿はなし 腎血流の低下を代償するため 糸球体内圧を上げ、過剰濾過 によって腎機能を保っている 腎機能正常時 GFR は正常

腎⼩体の調節機構

PGによる輸入 細動脈拡張 AⅡによる輸出 細動脈収縮 腎機能低下（ネフロン数減少）時 GFRは低下している がネフロン1個あたり の濾過量は上昇 輸入細動脈 輸出細動脈

NSAIDs

の作⽤

RAS阻害薬 GFR↓ NSAIDs NSAIDｓ投与 漫然投与により 重症な尿細管壊死 速やかに 虚血による GFR低下 末期腎不全

NSAIDsによる腎障害のリスク因⼦

既存の腎機能低下

高齢者

高血圧

糖尿病

利尿薬、RAS阻害薬、造影剤

夏

心不全

BUN/Cr＞20

NSAIDsによる腎障害のリスク因⼦

既存の腎機能低下

高齢者

高血圧

糖尿病

利尿薬、RAS阻害薬、造影剤

夏

心不全

BUN/Cr＞20

NSAIDsの常用など薬剤投与がCKD 重症化に影響する。 薬剤師に対するCKD に関する教育や啓発を行うことが 望ましい。今後の腎疾患対策のあり方について（腎疾患対策検討会報告書（H20.3））

鎮痛薬腎症とは？

鎮痛薬腎症とは？

乳頭壊死って？

住民千人あた り の 購入箱数 鎮痛薬単剤（アスピリン）

ベルギー26区の調査

（1983年） 7年後の透析患者中の鎮痛薬腎症の発症率

透析患者中の鎮痛薬腎症発症率と

鎮痛薬購⼊量の関係

Elseviers MM, De Broe ME：Am J Kidney Dis 1996, 28: S48-55.

0 100 200 300 400 10 20 30 40 0 50 R=－0.56 P<0.01

住民千人あた り の 購入箱数 鎮痛薬は フェナセチン のみの複合剤 （1983年）

Elseviers MM, De Broe ME：Am J Kidney Dis 1996, 28: S48-55.

0 100 200 300 400 10 20 30 40 0 50 R=－0.05 n.s. 7年後の透析患者中の鎮痛薬腎症の発症率

ベルギー26区の調査

透析患者中の鎮痛薬腎症発症率と

鎮痛薬購⼊量の関係

住民千人あた り の 購入箱数 鎮痛薬を2種含む複合剤 （1983年）

Elseviers MM, De Broe ME：Am J Kidney Dis 1996, 28: S48-55.

0 1000 10 20 30 40 0 50 2000 3000 R=0.86 P<0.001 7年後の透析患者中の鎮痛薬腎症の発症率

ベルギー26区の調査

透析患者中の鎮痛薬腎症発症率と

鎮痛薬購⼊量の関係

図.単剤ではなくフェナセチンかアセトアミノフェンまたは ピリン系2剤を含む鎮痛薬の合剤が鎮痛薬腎症の原因

Elseviers MM, De Broe ME：Am J Kidney Dis 1996, 28: S48-55を改変.

2種の鎮痛薬を含む複合剤＋カフェインなど N=219（97％） 鎮痛薬腎症226名中 219名（97％）が鎮痛薬2剤+カフェインなどの複合剤を服用で フェナセチンが最多（鎮痛薬単剤＋カフェインN＝6、鎮痛薬単剤のみ N=1を除く）。 複数ブランドの 鎮痛薬服用者 N=40 1ブランドのみの鎮痛薬複合剤服用者 N=179（79％） フェナセチン含有製剤 N=133 フェナセチンを 除いたN=46 （20.3％） 成分 鎮痛薬組成 アスピリン ● ● アセトアミノフェン ● ● ピリン系 ● ● ●● 18 4 2 22

鎮痛薬腎症の成因

フェナセチン アセトアミノフェン 酸化的脱エチル化 腎乳頭壊死 アスピリン サリチル酸 腎乳頭での濃縮

Elsevier MM, De Broe ME: Drug Safety 20: 15-24, 1999を改変

腎髄質における鎮痛薬の相乗的な毒性 鎮痛薬腎症 腎乳頭タンパク質のアリル化+ 酸化ストレス Ｎ _{‐ アセチル ‐} ｐ_{‐ベンゾキノンイミン（NAPQI）} 腎乳頭での濃縮 プロスタグランジン合成 グルタチオンの枯渇 カフェイン 50mg コデイン ± 10～30mg

鎮痛薬腎症とは？

元来、フェナセチン含有鎮痛薬の過剰服用による乳頭壊死を起こし 透析導入に至る疾患と考えられていた。 フェナセチン製造中止後も発症しており_{アセトアミノフェンを含む2種} 類の鎮痛薬（アスピリン、ピリン系）の配合剤が原因と考えられてい る。 米国腎臓財団、ヨーロッパ科学者グループは鎮痛薬腎症は2つの鎮痛 薬を含み、ほとんどがカフェイン±コデインからなる鎮痛薬製剤の 過剰服⽤によって腎乳頭壊死と慢性間質性腎炎を起こす進⾏性の 腎不全であると定義した。アスピリン、アセトアミノフェンの単独長期大 量使用では発症しないが、配合剤の長期服用で鎮痛薬腎症が発症す る。 頭痛を持つ女性に多く（オーストラリアの女性透析患者の22％を占め たことがある）、消化性潰瘍を含む上部消化管障害を併発しやすい。 5～55年間、鎮痛薬を連用し、50～60歳で発症しやすいが、高度腎障 害になるまで症状が出ない。

AAC処⽅、ACE処⽅連⽇⼤量

服⽤が鎮痛薬腎症の原因？

AAC処方（アスピリン、アセトアミノフェン、カフェイン）

AAC処⽅、ACE処⽅連⽇⼤量

服⽤が鎮痛薬腎症の原因？

AAC処方（アスピリン、アセトアミノフェン、カフェイン） ACE処方（アセトアミノフェン、カフェイン、エテンザミド）？ アセトアミノフェン250mg アスピリン250mg カフェイン65mg 1回2錠 1⽇2錠を超えて飲まない

重篤な腎障害のある患者

にはNSAIDsもアセト

アミノフェンも投与禁忌

重篤な腎障害のある患者

にはNSAIDsもアセト

アミノフェンも投与禁忌

⽶国では

腎臓病のある患者や脱水患者でNSAIDsを使用せざるを 得ない場合には腎機能を注意深くモニターすること

米国腎臓財団が1996年に腎臓病患者への鎮痛

薬はアセトアミノフェンを推奨

2009年、米国老年医学学会の鎮痛療法ガイドラインで 高齢者の持続的な痛みに対する初期および持続的薬物 療法、特に筋・関節痛に対してはアセトアミノフェンを推奨 CKD患者の腎機能障害の進行に関しては、安全性が確 立された消炎鎮痛薬はなく、いずれの薬剤も出来るだけ 少量短期間の投与とする。(グレードB) エビデンスに基づくCKD診療ガイドライン2009 日本腎臓学会

わが国では

緩和医療でのアセトアミノフェンの処⽅の

実例（⽶国）

Medication Order Start Stop

PRN: pro re nata: as you needed

緩和医療でのアセトアミノフェンの処⽅の

実例（⽶国）

Medication Order Start Stop

PRN: pro re nata: as you needed

PRN Orders

米国では乳児やTPN症例の解熱目的に鼻腔

からアセトアミノフェン懸濁液を投与している。

アセトアミノフェンには

_{NSAIDsの4大副作用である}

腎障害の悪化、消化性潰瘍、易出血性、アスピリン

喘息

がないにもかかわらず、本邦のカロナール

Ⓡ

の添付文書はこれらの症状のある患者に対して

NSAIDsとアセトアミノフェンの記載内容はほぼ

同一であり、

消化性潰瘍のある患者

重篤な血液の異常がある患者

重篤な腎障害のある患者

重篤な心機能不全のある患者

アスピリン喘息のある患者

にはいずれも

禁忌

となっている。

アセトアミノフェンの添付⽂書の問題

NSAIDsの添付文書（ロキソニンなど） ＊ただし、無尿の透析患者を除く 禁忌：重篤な腎障害のある患者［急性腎不全、 ネフローゼ症候群等の副作用を発現することがある。］ アセトアミノフェンの添付文書（カロナール） 禁忌：重篤な腎障害のある患者［急性腎不全、 ネフローゼ症候群等の副作用を発現することがある。］ 腎障害患者の鎮痛・発熱には急性腎障害の原因薬物 ではないアセトアミノフェンを使いましょう!!! ＊アセトアミノフェンの使用において肝障害が発現するので注意する必要がある。

添付⽂書改善案

NSAIDsの添付文書（ロキソニンなど） ＊ただし、無尿の透析患者を除く 禁忌：重篤な腎障害のある患者［急性腎不全、 ネフローゼ症候群等の副作用を発現することがある。］ アセトアミノフェンの添付文書（カロナール） 禁忌：重篤な腎障害のある患者［急性腎不全、 ネフローゼ症候群等の副作用を発現することがある。］ 腎障害患者の鎮痛・発熱には急性腎障害の原因薬物 ではないアセトアミノフェンを使いましょう!!!

排除

＊アセトアミノフェンの使用において肝障害が発現するので注意する必要がある。

添付⽂書改善案

アセトアミノフェン

の適正使⽤

アセトアミノフェン

の適正使⽤

⽣涯にわたる鎮痛薬服⽤量が

3001

g以上の患者のみ、 他群に⽐し

6.02

倍 有意に透析患者になりやすい

慢性腎不全モデルラットへのアセトアミノフェン投与は 腎機能保護作⽤を⽰す NSAIDのインドメタシンは⽣存率を低下させた が，アセトアミノフェンは⽣存率を低下させなかっ た 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 25 30 腎不全＋アセトアミノフェン150mg/kg 腎不全＋アセトアミノフェン750mg/kg) 投与⽇数 (day) 腎不全＋溶媒

Kadowaki D, Sumikawa S, Arimizu K, Hirata S, et al., Life Sciences. 2012

腎不全＋インドメタシン Indomethacin 5 mg/kg 血中尿素窒素 血清クレアチニン 0 1 2 3 4 5 * * 0 100 200 300 400 * * 投与4週目

慢性腎不全モデルラットへのアセトアミノフェン投与は 腎機能保護作⽤を⽰す NSAIDのインドメタシンは⽣存率を低下させたが， アセトアミノフェンは⽣存率を低下させなかった 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 25 30 腎不全＋アセトアミノフェン150mg/kg 腎不全＋アセトアミノフェン750mg/kg) 投与⽇数 (day) 腎不全＋溶媒

Kadowaki D, Sumikawa S, Arimizu K, Hirata S, et al., Life Sciences. 2012

腎不全＋インドメタシン Indomethacin 5 mg/kg 血中尿素窒素 血清クレアチニン 0 1 2 3 4 5 * * 0 100 200 300 400 * * 投与4週目

アセトアミノフェンは横紋筋融解症

誘発に伴う腎不全発症を抑制する

Boutaud O, et al: Proc Natl Acad Sci USA, 107: 2699-2704, 2010

APAPはプロスタグランジンH合成酵素のペルオキシダーゼ活性を阻害する。 APAPがヘムタンパク（ミオグロビン）によって触媒される脂質過酸化を妨げる? グリセロールにより横紋筋融解症を誘発する20時間及び2時間前に 生食またはAPAPを前投与 APAPはミオグロビンによって触媒されるアラキドン酸の酸化を抑制し 横紋筋融解症の発症による腎機能低下を抑制する。

第99回薬剤師国家試験問題（2014年）

問185 腎機能が低下している患者において 腎機能を急激に悪化させる危険性が高い処置はどれか。 2つ選べ。 １ 生理食塩液の点滴静脈注射 ２ アセトアミノフェン錠による鎮痛 ３ イオパミドール注射液を用いた胸部ＣＴ検査 ４ プラゾシン塩酸塩錠による降圧 ５ ゲンタマイシン硫酸塩注射液による感染症治療

解答: 3, 5

第99回薬剤師国家試験問題（2014年）

問208‐209 61歳男性。2日ほど前から左側腹部に軽度の疼痛があり、皮疹が認められた。 帯状疱疹と診断され、以下の薬剤が処方された。なお、検査値を確認したところ、ASTは 31 IU/L、ALTは23 IU/L、クレアチニンクリアランスは40mL/minであった。 （処方1） バラシクロビル塩酸塩錠556mg（注） _{1回2錠（1日6錠）} 1日3回 朝昼夕食後 7日分 （注：バラシクロビルとして500mg） （処方2） アセトアミノフェン錠300mg 1回1錠（1日3錠） 1日3回 朝昼夕食後 7日分 問208（実務） これらの処方について、提案すべき処方変更として最も適切なのはどれか。1つ選べ。 1 バラシクロビル塩酸塩錠556mgの用法を1回2錠（1日4錠）、1日2回、朝夕食後投与に 変更する。 2 バラシクロビル塩酸塩錠556mgの用法を1回3錠（1日9錠）、1日3回、朝昼夕食後投与に 変更する。 3 バラシクロビル塩酸塩錠556mgをアシクロビル錠400mgに変更し、用法はそのままとする。 4 アセトアミノフェン錠300mgをロキソプロフェンナトリウム水和物錠60mgに変更し、用法は そのままとする。 5 アセトアミノフェン錠300mgをチアラミド塩酸塩錠100mgに変更し、用法はそのままとする。 解答1

重篤な薬剤性肝傷害のWHO報告数（1968〜2003年）

Björnsson E, Olsson R: Dig Liver Dis 38:33-38, 2006

アセトアミノフェン トログリタゾン バルプロ酸 （人） ハロタン ラミブジン アミオダロン ST合剤 （抗HIV薬） （抗HIV薬） （抗HIV薬）

重篤な薬剤性肝傷害のWHO報告数（1968〜2003年）

Björnsson E, Olsson R: Dig Liver Dis 38:33-38, 2006

アセトアミノフェン トログリタゾン バルプロ酸 （人） ハロタン ラミブジン アミオダロン ST合剤 （抗HIV薬） （抗HIV薬） （抗HIV薬）

1.5g /日では鎮痛効果は期待できない

が4g/日は日本人には多すぎる

25 15 10 5 0 μg/mL F: 100% Vd: 1.0L/kg

腎機能正常者のアセトアミノフェンの投与設計

ライフスタイルに合わせて 600mgを1日3回毎食後 7 時 20 7 13 15 19 朝食 _{昼食 夕食} 連続投与時の t_1/2β: 2.3hr 最終相t_1/2: 4.9hr 連続投与時の t1/2β: 2.8hr

25 15 10 5 0 μg/mL F: 100% Vd: 1.0L/kg

腎機能正常者のアセトアミノフェンの投与設計

500mgを1日4回 7 時 20 7 12 17 連続投与時の t1/2β: 2.8hr 22 連続投与時の t_1/2β: 2.3hr 最終相t_1/2: 4.9hr

25 15 10 5 0 μg/mL F: 100% Vd: 1.0L/kg

腎機能正常者のアセトアミノフェンの投与設計

500mgを1日4回 7 時 20 7 12 17 連続投与時の t1/2β: 2.8hr 22 連続投与時の t_1/2β: 2.3hr 最終相t_1/2: 4.9hr

鎮痛目的600mgを毎食後または8時間間隔または

1回500mgを1日4回で。単回頓服では1回1,000mg

でもよいが、投与間隔を8時間以上にあけ、食後に

服用すること。解熱には1回200～300mgの頓服で

構わない。

⽇腎薬の今まで

とこれから

⽇腎薬の今まで

とこれから

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日本腎臓病薬物療法学会

The Japanese society of Nephrology and pharmacotherapy

E-Mail：[email protected] ／ Tel：070-5665-4572（受付時間：月～金 8：30～12：30） お問合せ 無料配布 ◆ 2016年1月 日腎薬誌特別号 （1,450薬の腎機能別薬剤投与方法一覧と 動態パラメータ、4冊分を1冊に！ ） ◆ 2016年4月 ポケットブック （日腎薬誌特別号に準拠した 持ち運び可能なポケットブック！） 【対象】 2016年度（2015/9/1～2016/8/31）の年会費を支払われた方 （学生会員は除く） 小B６判 112mm×174mm ポケット ブック A4判 210mm×297mm

⽇本腎臓病薬物療法単位履修修了

薬剤師ピンバッジ 155⼈＋13人に

⽇本腎臓病薬物療法専⾨・認定

薬剤師⽤ピンバッジ 101⼈に

平田純生のつぶやきで11/04に「CHDF時の

抗菌薬投与」、11/05に 「アセトアミノフェン

単独で腎障害は起こさない」、11/9から

「腎機能を正しく評価するための鉄則」を連載

2015/5月には「こんな問題だしていいのか？」

を掲載。

「調剤とは処⽅鑑査」である

という国際的常識

時代は変わった

薬剤師も変わらなくては

「調剤は薬剤調製の⼿作業

である」という⽇本の常識