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4.2 機器の設計の妥当性確認の概要 総括 本品について 物理的 化学的特性試験 生物学的安全性試験 機械的安全性試験 安定性及び耐久性試験 性能を裏付ける試験を実施した 検体については以下を参照すること 全ての試験を表 に要約する 全ての試験は設定された判定基準を満たした 表 4.2-

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設計検証及び妥当性確認文書の概要

4.1 一般情報 4.1.1 規格への適合宣言

(添付資料 ニ-1) 本品の規格への適合宣言書を添付資料ニ-1 に添付する。 適合宣言書 販売名:「COOK Spectrum M/R 含浸中心静脈カテーテルキット」を承認申請するにあた り、製造販売する品目が下記の基準に適合することを宣言する。 記 医療機器及び体外診断用医薬品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令 (平成 16 年 12 月 17 日 厚生労働省令第 169 号) 薬事法第 41 条第 3 項の規定により厚生労働大臣が定める医療機器の基準 (平成 17 年 3 月 29 日 厚生労働省告示第 122 号) 平成 25 年 7 月 16 日 住所 東京都中野区中野 4-10-1 氏名 Cook Japan 株式会社 代表取締役 矢込 和彦

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72 4.2 機器の設計の妥当性確認の概要 総括 本品について、物理的・化学的特性試験、生物学的安全性試験、機械的安全性試験、安定性及び 耐久性試験、性能を裏付ける試験を実施した。検体については以下を参照すること。 全ての試験を表 4.2-1 に要約する。全ての試験は設定された判定基準を満たした。 表 4.2-1 機器の安全性及び性能を裏付ける試験 試験項目 試験方法 試験結果 実施 施設 資料番号 検体* 該当する 品目仕様 物理的、化学的特性 重力下流速 機器の各ルーメンの重 力下における流速を評 価 BS EN ISO 10553-3: 1997 適合 Cook Inc. 添付資料ホ-1-1 XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル ― エックス線 不透過性 機器のエックス線不透 過性をヒツジで評価 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-2 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A プロトタイ プ A(抗菌 薬なし、親 水性コーテ ィングな し) エックス 線不透過 性 溶媒比較試 験 XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX

N/A Cook Inc. 添付資料ホ-1-3

XXXXXXXXXX 類似機器 A ― 薬剤溶出量 模擬使用下で、本品のカ テーテルシャフトから 溶出した抗菌薬剤量を X 時間毎に XX 時間解析

N/A Cook Inc. 添付資料ホ-1-4

XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル ― 生物学的安全性 細胞毒性 ISO 溶出法による試験 (1×MEM 抽出液) ISO 10993-5: 1999 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-5 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A 生物学的 安全性 感作性 マウス感作性試験 (局所リンパ節試験) ISO 10993-10: 2002 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-6 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A 生物学的 安全性 皮内反応 ウサギ試験(抽出液) ISO 10993-10: 2002 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-7 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A 生物学的 安全性 全身毒性 マウス試験(抽出液) ISO 10993-11: 2006 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-8 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A 生物学的 安全性 亜慢性毒性 4 週間毒性試験 (ラット皮下埋植) ISO 10993-11: 2006 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-9 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A 生物学的 安全性

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73 試験項目 試験方法 試験結果 実施 施設 資料番号 検体* 該当する 品目仕様 遺伝毒性 In Vitro マウスリンフォ ーマ試験(DMSO 及び生 理食塩水による抽出) ISO 10993-3: 2003 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-10 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A 生物学的 安全性 遺伝毒性 In Vivo マウス小核試験 (生理食塩液及び綿実 油) ISO 10993-3:2003 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-11 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A 生物学的 安全性 発熱性 ウサギ発熱性試験 USP 151 ISO 10993-11: 2006 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-12 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A 生物学的 安全性 埋植 ウサギ筋組織埋植試験 (6 週間) ISO 10993-6 : 1994 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-13 XXXXXXXXXX プロトタ イプ B 生物学的 安全性 溶血性 溶血性試験 (PBS による抽出試験) ASTM F756-08: 2010 ISO10993-4:2002 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-14 XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル 生物学的 安全性 機械的安全性 液体漏れ 液体漏れの要求事項に 対する機器の適合性を 評価

BS EN ISO 10553-1: 2009 適合 Cook Inc.

添付資料ホ-1-15 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A(抗 菌薬なし、 親水性コ ーティン グなし) 液体漏れ 気体漏れ 気体漏れの要求事項に 対する機器の適合性を 評価 BS EN ISO 10553-1: 2009 適合 Cook Inc. 添付資料ホ-1-16 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A(抗 菌薬なし、 親水性コ ーティン グなし) 気体漏れ 接合部強度 機器の接合部を評価(エ クステンションチュー ブ:ハブアセンブリ、エ クステンションチュー ブ:マニフォールド、マ ニフォールド:カテーテ ルシャフト) ISO 10555-1: 1995 適合 Cook Inc. 添付資料ホ-1-17 XXXXXXXXXX プロトタ イプ A(抗 菌薬なし、 親水性コ ーティン グなし) 接合部強 度

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74 試験項目 試験方法 試験結果 実施 施設 資料番号 検体* 該当する 品目仕様 安定性及び耐久性 液体漏れ (3 年加速) 液体漏れの要求事項に 対する機器の適合性を 評価

BS EN ISO 10553-1: 2009 適合 Cook Inc. 添付資料ハ-1-1 XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル(抗菌薬 なし、親水 性コーテ ィングな し) ― 気体漏れ (3 年加速) 気体漏れの要求事項に 対する機器の適合性を 評価 BS EN ISO 10553-1: 2009 適合 Cook Inc. 添付資料ハ-1-2 XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル (抗菌薬 なし、親水 性コーテ ィングな し) ― 接合部強度 (3 年加速 ①) 機器の接合部を評価 (エクステンションチ ューブ:ハブアセンブ リ) BS EN ISO 10553-3: 1997 適合 Cook Inc. 添付資料ハ-1-3 XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル (抗菌薬 なし、親水 性コーテ ィングな し) ― 接合部強度 (3 年加速 ②) 機器の接合部を評価 (エクステンションチ ューブ:マニフォール ド) BS EN ISO 10553-1: 2009 適合 Cook Inc. 添付資料ハ-1-4 XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル (抗菌薬 なし、親水 性コーテ ィングな し) ― 接合部強度 (3 年加速 ③) 機器の接合部を評価 (マニフォールド:カテ ーテルシャフト) BS EN ISO 10553-1: 2009 適合 Cook Inc. 添付資料ハ-1-5 XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル (抗菌薬 なし、親水 性コーテ ィングな し) ―

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75 試験項目 試験方法 試験 結果 実施 施設 資料番号 検体* 該当する 品目仕様 接合部強度 (3 年実時 間) 機器の接合部を評価 (エクステンションチ ューブ:ハブアセンブ リ、エクステンションチ ューブ:マニフォール ド、マニフォールド:カ テーテルシャフト) ISO 10553-1: 1995 適合 Cook Inc. 添付資料ハ-1-6 XXXXXXXXXX プロトタ イプ B ― In Vitro 抗菌 能 (XX 実時 間) S. epidermidis に対する 機器使用後 31 日までの 増殖阻止円の直径を評 価し、同時に使用前の抗 菌薬の量を評価 適合 Cook Inc. 添付資料ハ-1-7 XXXXXXXXXX プロトタ イプ B (親水性 コーティ ングなし) ― In Vitro 抗菌 能 (3 年実時 間) S. epidermidis に対する 機器使用後 31 日までの 増殖阻止円の直径を評 価し、同時に使用前の抗 菌薬の量を評価 適合 Cook Inc. 添付資料ハ-1-8 XXXXXXXXXX プロトタ イプ B (親水性 コーティ ングなし) ― 性能 In Vitro 抗菌 能① S. epidermidis に対する 機器使用後 31 日までの 増殖阻止円の直径を評 価し、同時に使用前の抗 菌薬の量を評価 適合 Cook Inc. 添付資料ホ-1-18 XXXXXXXXXX プロトタ イプ B プロトタ イプ B(親 水性コー ティング なし) In Vitro 抗 菌能 In Vitro 抗菌 能② CRBSI の原因となる 様々な微生物に対する 機器使用 0 日目の増殖阻 止円の直径を評価 適合 Cook Inc. 添付資料ホ-1-19 XXXXXXXXXX プロトタ イプ B In Vitro 抗菌能 In Vitro 抗菌 能③ Klebsiella pneumonia に 対する機器使用 0 日目の 増殖阻止円の直径を評 価 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-20 XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル In Vitro 抗菌 能④ MRSA に対する機器使 用 0 日目の増殖阻止円の 直径を評価 適合 XXXXX 添付資料ホ-1-21 XXXXXXXXXX 本申請品 カテーテ ル In Vitro 抗菌 能⑤ Candida に対する機器使 用 0 日目の増殖阻止円の 直径を評価 N/A XXXXX 添付資料ホ-1-22 XXXXXXXXXX 類似機器 B In Vitro 抗菌 能⑥ CRBSI の原因となる 様々な微生物に対する 機器使用 1~31 日目の増 殖阻止円の直径を評価

N/A Cook Inc. 添付資料ホ-1-23

XXXXXXXXXX 類似機器 B In Vitro 抗菌 能⑦ CRBSI の原因となる 様々な微生物に対する 機器使用 1~31 日目の増 殖阻止円の直径を評価

N/A Cook Inc. 添付資料ホ-1-24

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* 特別記載がない場合は、検体のカテーテルシャフトには抗菌薬および親水性コーティングが施 されている。

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使用した試験検体

使用した試験検体について、XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX カテーテルシャ フトの長さが本申請品と同じかどうかを以下の表に示す。 試験検体 試験項目 品番 抗菌薬含 浸の有無 親水性コ ーティン グの有無 ハブア センブ リ等再 設計の 有無 カテーテ ルシャフ トの長さ について 本品との 同一性 本申請品カ テーテル 重力下流速 XXXXXXXXXXX あり あり あり 同一 溶血性 XXXXXXXXXXX 薬剤溶出量 XXXXXXXXXXX In Vitro 抗菌 能③ XXXXXXXXXXX In Vitro 抗菌 能④ XXXXXXXXXXX 本申請品カ テーテル (抗菌薬な し、親水性コ ーティング なし) 液体漏れ (3 年加速) XXXXXXXXXXX なし なし あり 同一 気体漏れ (3 年加速) XXXXXXXXXXX 接合部強度 (3 年加速①) XXXXXXXXXXX 接合部強度 (3 年加速②) XXXXXXXXXXX 接合部強度 (3 年加速③) XXXXXXXXXXX

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78 試験検体 試験項目 品番 抗菌薬含 浸の有無 親水性コ ーティン グの有無 ハブア センブ リ等再 設計の 有無 カテーテ ルシャフ トの長さ について 本品との 同一性 プロトタイ プ A エックス線 不透過性 XXXXXXXXXXX あり あり あり 異なる (本申請 品 XXXX XXXXX) 細胞毒性 XXXXXXXXXXX 感作性 XXXXXXXXXXX 皮内反応 XXXXXXXXXXX 全身毒性 XXXXXXXXXXX 亜慢性毒性 XXXXXXXXXXX 遺伝毒性 XXXXXXXXXXX 遺伝毒性 XXXXXXXXXXX 発熱性 XXXXXXXXXXX プロトタイ プ A (抗菌薬な し、親水性コ ーティング なし) エックス線 不透過性 XXXXXXXXXXX なし なし 液体漏れ XXXXXXXXXXX 気体漏れ XXXXXXXXXXX 接合部強度 XXXXXXXXXXX

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79 試験検体 試験項目 品番 抗菌薬含 浸の有無 親水性コ ーティン グの有無 ハブア センブ リ等再 設計の 有無 カテーテ ルシャフ トの長さ について 本品との 同一性 プロトタイ プ B 接合部強度 (3 年実時間) XXXXXXXXXXX あり あり なし 異なる (本申請 品 XXX XXXXX) 埋植 XXXXXXXXXXX In Vitro 抗菌 能① XXXXXXXXXXX In Vitro 抗菌 能② XXXXXXXXXXX プロトタイ プ B (親水性コ ーティング なし) In Vitro 抗菌 能① XXXXXXXXXXX あり なし In Vitro 抗菌 能 (2 年実時間) XXXXXXXXXXX In Vitro 抗菌 能 (3 年実時間) XXXXXXXXXXX 類似機器 A 溶媒比較試 XXXXXXXXXXX あり あり 非該当* 同一 類似機器 B In Vitro 抗菌 能⑤ XXXXXXXXXXX あり なし あり 異なる (本申請 品 XXXX XXXXX) In Vitro 抗菌 能⑥ XXXXXXXXXXX In Vitro 抗菌 能⑦ XXXXXXXXXXX * 類似医療機器 A は、本申請品カテーテルとは異なる XXXXXXXXXXXXXX である。本申請品 カテーテルのようにマニフォールド、及び各ルーメン毎にエクステンションチューブがあるが、 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

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使用した試験検体の妥当性

1. 本申請品カテーテル 以下の試験については、本申請品カテーテルである Spectrum 中心静脈カテーテルに対し実施した。 本申請品カテーテルの最も代表的なサイズを試験検体とした。 添付資料ホ-1-1 重力下流速試験 添付資料ホ-1-4 薬剤溶出量試験 添付資料ホ-1-14 溶血性試験 添付資料ホ-1-20 In Vitro 抗菌能試験③ 添付資料ホ-1-21 In Vitro 抗菌能試験④ 2. 本申請品カテーテル(抗菌薬なし、親水性コーティングなし) XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 添付資料ハ-1-1 3 年加速劣化後液体漏れ試験 添付資料ハ-1-2 3 年加速劣化後気体漏れ試験 添付資料ハ-1-3 3 年加速劣化後接合部強度試験① 添付資料ハ-1-4 3 年加速劣化後接合部強度試験② 添付資料ハ-1-5 3 年加速劣化後接合部強度試験③ 3. プロトタイプ A XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 添付資料ホ-1-5 細胞毒性試験 添付資料ホ-1-6 感作性試験 添付資料ホ-1-7 皮内反応試験 添付資料ホ-1-8 全身毒性試験 添付資料ホ-1-9 亜慢性毒性試験 添付資料ホ-1-10 遺伝毒性試験-インビトロマウスリンフォーマ試験

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81 添付資料ホ-1-11 遺伝毒性試験-インビボマウス小核試験 添付資料ホ-1-12 発熱性試験 添付資料ホ-1-2 エックス線不透過性試験 添付資料ホ-1-15 液体漏れ試験 添付資料ホ-1-16 気体漏れ試験 添付資料ホ-1-17 接合部強度試験 4. プロトタイプ B XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 添付資料ホ-1-13 埋植試験 妥当性の説明: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 添付資料ハ-1-6 3 年実時間劣化後接合部強度試験 妥当性の説明: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

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82 添付資料ホ-1-18 In Vitro 抗菌能試験① 妥当性の説明: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 添付資料ホ-1-19 In Vitro 抗菌能試験② 妥当性の説明: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 添付資料ハ-1-7 2 年実時間劣化後 In Vitro 抗菌能試験 妥当性の説明: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

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83 添付資料ハ-1-8 3 年実時間劣化後 In Vitro 抗菌能試験 妥当性の説明: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 5. 類似機器 A XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

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84 添付資料ホ-1-3 溶媒比較試験 妥当性の説明: XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 6. 類似機器 B XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 添付資料ホ-1-22 In Vitro 抗菌能試験⑤ 添付資料ホ-1-23 In Vitro 抗菌能試験⑥ 添付資料ホ-1-24 In Vitro 抗菌能試験⑦

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85 4.2.1 機器の設計の安全性を裏付ける試験 4.2.1.1 物理的、化学的特性

総括 物理的、化学的特性試験として、BS EN ISO 10555-3: 1997「血管カテーテル-滅菌及び使い捨て カテーテル-第 3 部:中心静脈カテーテル」に準じた重力下流速及び本品のエックス線不透過性 を評価した。 また、溶媒比較試験(XXXXXXXXXX)によって In vitro 抗菌能試験において試験溶媒として XXXXX を用いる妥当性を確認し、カテーテルシャフトからの薬剤溶出量を測定するための試験 (XXXXXXXXXX)を行った。 結論: 全ての検体が設定した判定基準を満たした。以下に試験の概要を記載する。

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86 4.2.1.1.1 重力下流速試験 (添付資料ホ-1-1) () 試験目的 本申請品カテーテルの各ルーメンの重力下における流速を特性付けることである。 試験検体 試験検体名 品番 (ロット番号) 寸法 数量 本申請品カテーテル XXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXX サイズ:7.0 Fr 長さ:21.5 cm XX 検体選択 の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルと同一である。また、長さ 21.5 cm は本申請品カテー テルの最も代表的なサイズである。重力下における流速の上限および下限許容値が 算出され、これらは XX %の信頼度で母集団の XX %を占めると統計学的に計算され た。よって、検体数は妥当であると考える。 試験方法 試験は BS EN ISO 10553-3: 1997、および社内規格 QSI01_49 に基づいて実施した。試 験に用いた液体は XX ºC ± XX ºC に保った処理水であり、XXXX ± XX mm の高さ(静 水ヘッド高さ)に置いた、水平なタンクから XXX ± XX mL/分の流速(自由落下) で流した。試験実施日は、試験開始前と開始後、さらに、システムが XX 分間以上 使用されなかった際に、検体なしの状態で自由落下流速の確認作業を実施した。試 験中は検体のルーメンをシステムに接続させ、XX 秒間、ルーメンからカテーテルの 末端へ流れる処理水を集め、この体積を測った。全検体の全てのルーメンにつき、 それぞれ連続で 3 回ずつ本操作を繰り返した。試験は全てアクセス制限付きの実験 室において、空気中で実施した。 各検体のルーメン毎に、3 回計測した流速の平均値および標準偏差を算出した。また、 XX 検体について平均値、標準偏差、最小値、最大値を算出した。XXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX データが正規分布している場合は、統計的な許容限界値を両 側検定によって求め、これを XX %の信頼度で XX %の検体が該当する流速の範囲 とした。データが正規分布していない場合は、データをべき乗変換するか、あるい はより適切な分布に当てはめ、正規分布させた値で統計的な許容限界値を両側検定 で求めた。 判定基準 当該試験の目的は特性確認のみであるため、判定基準は設定していない。 判定基準 の妥当性 該当しない。 試験結果 試験検体名 数量 重力下における流速 (mL/min) 統計的 許容限界値 (mL/min)* 平均 標準偏 最小 最大 本申請品 カテーテル (試験番 号:XXX) ディスタ ルルーメ ン XX XX XXX XX XX 上限:XX 下限:XX ミッドル ーメン XX XXX XX XX 上限:XX 下限:XX プロキシ マルルー メン XX XXX XX XX 上限:XX 下限:XX * 信頼度 XX%、母集団の XX% 結論 試験の結果、重力下における流速について、各ルーメンにおける統計的な許容限界 値(上限・下限)を母集団 XX %について XX %の信頼度で特徴付けることができた。

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87 4.2.1.1.2 エックス線不透過性試験 (添付資料ホ-1-2) (XXXXXXXXXX)

試験目的 ヒツジを用いて本申請品カテーテルのエックス線不透過性を評価すること。 試験検体 試験検体名 品番 (ロット番号) 寸法 数量 プロトタイプ A XXXXXXXXXXXXXXX サイズ:7.0 Fr 長さ:20 cm XX プロトタイプ A (抗菌薬なし、親水性コ ーティングなし) XXXXXXXXXXXXXXXX サイズ:7.0 Fr 長さ:20 cm XX 検体選択 の妥当性 試験検体は、本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である。本 申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャ フトの長さの違いであり、これは本試験結果に影響しない。検体数は、両側の t 分 布により、母集団を統計学的にモデルするのに充分な数であることを確認した。 試験方法 試験検体をヒツジの左外頸静脈から挿入し、上大静脈まで血管内をトラッキングさ せた後、透視下でカテーテルのエックス線不透過性を評価した。本申請品の試験検 体と抗菌薬のない本申請品の対照検体それぞれを、術者が定性的に評価する。エッ クス線不透過性の評価はスコア化され、1 が「不適切」、2 が「(通常の臨床使用に おいて)適切」、3 が「良好」とする。 判定基準 全ての検体が、2「(通常の臨床使用において)適切」以上のスコアであること。 判定基準 の妥当性 2 以上のスコアであれば、通常の臨床使用において適切であると考えられる。 試験結果 試験検体名 機器 スコア* 合否 プロトタイプ A 試験検体 XX 合格 プロトタイプ A(抗菌薬なし、親水 性コーティングなし) 対照検体 XX 合格 * 試験検体、対照検体いずれの検体も、スコアが XX であった。 術者は、ガイドワイヤを通した状態で透視させた際、試験検体が対照検体と比べ若 干見易いと述べた。当該試験中、被験動物に合併症はなかった。 結論 全ての検体のスコアが XX 以上であった。従って、判定基準を満たし、検体は充分 なエックス線不透過性を有すると判断した。

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88 4.2.1.1.3 溶媒比較試験 (添付資料ホ-1-3) (XXXXXXXXXX) 試験目的 本試験の目的は、3 つの異なる溶媒 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX を用いて、それぞれの条件下における検体の溶出プ ロフィール XXXXXXXXXXXXXXX を特徴付けることである。検体の薬剤濃度は XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX により測定した。 試験検体 試験検体名 品番 (ロット番号) 溶媒 数量 類似機器 A (Cook 12Fr. ABRM acute hemodialysis catheter) XXXXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXX XXX 個の XX cm カテーテル切 片 (各時点の溶媒につ きそれぞれ XX 個) XXXXXX XXXXXX 検体選択 の妥当性 試験検体の類似機器 A は本申請品カテーテルと同じ 2 種類の抗菌薬(ミノサイクリン とリファンピシン)を使用した 12 Fr.の急性血液透析カテーテルである。本試験の目 的(3 つの異なる溶媒それぞれの条件下における溶出プロフィールを評価すること)、 さらに、XXXXXXXXXXXXXXXXXX 及び含浸工程が本品カテーテルと同じことを 考慮すると、試験検体は本申請品を代表すると言える。XXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 試験方法 カテーテルシャフトを XX cm 長の小片に切断して検体として準備した後、各溶媒 (XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)につき 2 つ のフラスコを用意し、各フラスコには XXcm 長の小片を無作為に XX つ選択した。こ れを適切な時間で(XX 日目、XX 日目、XX 日目、XX 日目、XX 日目)同様に準備 した。溶出を行わないベースラインの XX 日に関しては直後に測定した。他の時点に ついては対応する各溶媒に入れ、XX °C の培養機に XX RPM で振とうさせた。各溶 出時点に到達した後、XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX の測定については、 社内基準に従った。 試験検体の詳細

時点

XXXXXX

XXXXXX

XXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

判定基準 本品の特性を評価するために行ったため、判定基準は該当しない。

(19)

89 試験結果 表:各時点における薬剤濃度(平均値) 時点 XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX XXXXXX X 日目 XXX XXX XXX XXX XXX XXX X 日目 XXX XXX XXX XXX XXX XXX X 日目 XXX XXX XXX XXX XXX XXX X 日目 XXX XXX XXX XXX XXX XXX X 日目 XXX XXX XXX XXX XXX XXX 図 1:XXXX によるミノサイクリンの測定値 図 2:XXXX によるリファンピシンの測定値

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90 試験計画 書からの 逸脱 試験計画書においては、検体数については以下のように指定された。 試験検体の詳細

時点

XXXXXX

XXXXXX

XXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

X 日目

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

XXXXXXXXXX

逸脱によ る影響 XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 結論 時間ごとのミノサイクリン及びリファンピシンの薬剤濃度は上記に示す表及び図の とおりである。XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX

(21)

91 4.2.1.1.4 薬剤溶出量試験 (添付資料ホ-1-4) (XXXXXXXXXX) 試験目的 模擬使用下での本品から溶出した抗菌薬剤の量を最初の XX 時間を XX 時間ごと に解析すること。 試験検体 試験検体 品番 (ロット番号) 数量 本申請品カ テーテル XXXXXXXXXX XXXXXX XX ( 溶出 時点 毎に X 本) 検体選択の 妥当性 試験検体は本申請品カテーテルである。当該試験は特性評価の試験であり、検体 数 X 本で十分と考えた。 試験方法 各検体のカテーテルから Xcm のセグメント部分を確保し、生理食塩水入りのバイ アル瓶に入れた後、このバイアル瓶を XX℃、毎分 XX 回転の設定にした回転培 養器内で回転させる。予め指定した時点でバイアル瓶を取り出し、社内 SOP に準 拠し、XXX を用いてセグメント部分の薬剤(ミノサイクリン、リファンピシン) の濃度を測定する。測定は、XX 時間後に行う(XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX)。 判定基準 本試験は特性評価を目的とするため、判定基準はない。 試験結果 ミノサイクリンの平均溶出量 (µg/cm) (該当するモデルの平均値) 溶出時点 ミノサイクリン濃度 の平均値 (µg/cm) 溶出時点区間 平均溶出量 (µg/cm) XXXXX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XX 時間の総溶出量 XXX リファンピシンの平均溶出量 (µg/cm) (該当するモデルの平均値) 溶出時点 リファンピシン濃度 の平均値 (µg/cm) 溶出時点間隔 平均溶出量 (µg/cm) XXXXX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XXXXX 時間後 XXX XX 時間後 XXX XX 時間の総溶出量 XXX 結論 本品のカテーテルから XX 時間にわたって溶出されたミノサイクリンの溶出量は XXµg/cm で、リファンピシンの溶出量は XXµg/cm であった。溶出量が最大にな るのは、ミノサイクリン、リファンピシン共に XX 時間後の時点であり、最大溶 出量はそれぞれ XXµg/cm、XXµg/cm であった。

(22)

92 4.2.1.2 電気的安全性及び電磁両立性

本品には電気部品は組み込まれていない。従って、電気的安全性及び電磁両立性に関する試験は 不要と判断した。

(23)

93 4.2.1.3 生物学的安全性 総括 本品は「循環血液」に短・中期間(24 時間を超えて 30 日未満)接触することを意図した機器で あり、「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」 (平成 24 年 3 月 1 日付薬食機発 0301 第 20 号)、及び ISO 10993-1「医療機器の生物学的評価-第 一部:リスクマネジメントプロセスにおける評価及び試験」に基づき分類され、制限される機器 である。ISO 10993-1 に基づき、細胞毒性、感作性、急性皮内反応、全身毒性、亜慢性毒性、遺 伝毒性、発熱性、埋植、及び血液適合性をそれぞれ評価した。 試験検体の抽出条件(溶媒、比率、温度、時間)は、それぞれの試験において参照されている規 格等にて別途規定されていない限り、全て ISO 10993-12: 2007「医療機器の生物学的評価-第 12 部:試料の調製及び標準物質」に準拠した。 結論: 全ての検体が設定された判定基準を満たした。以下にそれぞれの試験の概要を示す。

(24)

94 4.2.1.3.1 細胞毒性試験 (添付資料ホ-1-5) (XXXXXXXXXX) 試験目的 試験検体から抽出された溶出物が細胞毒性を誘発するか否かを判定すること。 試験検体 試験検 体名 品番 (ロット番号) 抽出溶媒 比率 (検 体:抽 出溶 媒) 対照 プロト タイプ A XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXX ウシ胎仔血清 5 %、抗生物質 2 % 及び L-グルタミ ン酸 1 %を添加し た、アール塩含有 最小必須培地 (1XMEM) 4 g : 20 mL 陰性対照 : 高 密度ポリエチ レン(HDPE)、 60 cm2 : 20 mL 試薬対照 :1X MEM 陽性対照 : ス ズ安定剤入り ポリ塩化ビニ ル、60 cm2 : 20 mL 検体選択 の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である。本申請 品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの 長さの違いであり、これは本試験結果に影響しない。 試験方法 試験方法は ISO 10993-5「医療機器の生物学的評価-第 5 部:インビトロ細胞毒性試験」 の要求事項に基づく。検体試料を 37 °C で 24 時間 1X MEM で抽出した。陰性対照、 試薬対照、陽性対照それぞれを同様に準備した。亜融合性のマウス L-929 線維芽細胞 を入れた 3 連式の培養ウェルを使用した。それぞれの培養ウェルに含まれた成長培地 を 2 mL の検体抽出液と差替えた。試薬対照、陰性対照、及び陽性対照も同様に、そ れぞれ 2 mL の抽出液と差替えた。ウェルを 37˚C 、CO2 5 %で 48 時間培養した。培養 後、100 倍の顕微鏡で培養物を観察し、細胞の特性及び溶解の割合を評価した。毒性反 応の指標は 0(無毒性)から 4(重度)のスケールで等級(グレード)化した。試験液 の色も観察し pH の変化の有無を判定した。黄色の試験液は pH が酸性域に移行してい ることを示し、赤紫色~紫色は pH がアルカリ性域に移行していることを示す。 判定基準 丸みを帯びた細胞、および細胞質内顆粒の消失が 50 %以下で、かつ広域の細胞溶解及 び細胞間の間隙が無い場合(グレード 2 あるいは軽度の毒性反応以下)、検体は試験 の要求事項を満たす。試験が有効であるためには、試薬対照及び陰性対照が無毒性反 応(グレード 0)であり、陽性対照がグレード 3 あるいは 4 と判定されなければならな い。 判定基準 の妥当性 ISO 10993-5 に準拠し設定した。 試験結果 項目 数量 丸み率 細胞質内顆粒の 消失割合 溶解の 割合 グレード 反応性 検体抽出液 3 0 0 0 0 無 陰性対照 3 0 0 0 0 無 試薬対照 3 0 0 0 0 無 陽性対照 3 100 100 100 4 重度 結論 検体抽出液で培養したウェルは無毒性反応(グレード 0)であったことから、検体は試 験の要求事項を満たした。さらに試薬対照及び陰性対照は無毒性反応(グレード 0)を 示し、また陽性対照は重度の毒性反応(グレード 4)を示し、それぞれ予想通りの結果 であった。

(25)

95 4.2.1.3.2 感作性試験 (添付資料ホ-1-6) (XXXXXXXXXXXXX) 試験目的 感作性の指標として、試験検体の抽出液が耳下腺リンパ節内でリンパ球の分裂を促進 するか否かを判定すること。 試験検体 試験検体名 品番 (ロット番号) 抽出溶媒 比率(検体: 抽出溶媒) 対照 プロトタイ プ A XXXXXXXX XXXXXXXX XXXXXXX USP の 0.9% 塩化ナトリウ ム溶液(SC) 及びジメチル スルホキシド (DMSO) 4 g : 20 mL 水溶性陽性対照:ホ ルムアルデヒド溶 液 非水溶性陽性対照: α-ヘキシルシンナ ムアルデヒド (HCA)陰性対 照:SC 及び DMSO (溶媒のみ) 検体選択 の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である。本申請 品の最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さの違 いであり、これは本試験結果に影響しない。 試験方法 試験は ISO 10993-10「医療機器の生物学的評価-第 10 部:炎症及び皮膚感作性の試 験」に基づいて実施した。試験検体を 2 種類の溶液(USP の 0.9%塩化ナトリウム溶液 (SC)及びジメチルスルホキシド(DMSO) それぞれ 50 ºC で 72 時間抽出した。溶 媒対照についても 50 ºC で 72 時間攪拌した。検体抽出液、陰性対照、陽性対照用の 各マウスに、3 日連続して対応する溶液 25 µL を両耳の背側に局所投与した(試験 1 ~3 日目)。最後の局所投与から少なくとも 72 時間後(試験 6 日目)にマウスを安楽 死させ、耳下腺リンパ節を摘出し、DNA 採取の処置を施した。一昼夜かけて 5 °C で 沈殿させた後、放射活性レベルを各マウスにつき 3 回測定した(1 分あたりの分裂数 (dpm)を求めた)。3 回の測定値の平均値をマウス、また処置群ごとに算出した。 呼応する陰性対照の dpm に対する検体の dpm の比率を判定し、これを刺激指数(SI) とした。 判定基準 検体抽出液の刺激指数(SI)は 3.0 未満でなければならない。 判定基準 の妥当性 ISO 10993-10 に準拠し設定した。 試験結果 処置群 dpm (平均値 ±標準偏差) 刺激指数 (SI) 統計学的 有意性* SC の 陰性対照 615 ± 188 - - SC の 検体抽出液 400 ± 140** 0.6 無 水溶性陽性対照 3936 ± 1728 6.4 有 DMSO の陰性対照 775 ± 246 - - DMSO の 検体抽出液 1202 ± 250 1.6 有 非水溶性陽性対照 6914 ± 2396 8.9 有 *p < 0.05、 陰性対照との比較 **グラブス検定法を使用し、外れ値は平均値及び統計学的分析から除外した。 試験 2~6 日目、水溶性陽性対照群のマウスに毛並みの乱れが観察された以外は臨床 的な懸念は観察されなかった。 結論 本試験の条件下で、SC 及び DMSO での検体抽出液の刺激指数は、それぞれ 0.6 、1.6 であった。従って、検体は試験の判定基準を満たし、マウスへの感作性は陰性である と判断された。陰性対照及び陽性対照はそれぞれ予想通りの結果を示した。

(26)

96 4.2.1.3.3 皮内反応試験 (添付資料ホ-1-7) (XXXXXXXXXX) 試験目的 検体抽出液をウサギの皮膚に注入することにより、皮膚に局所的な炎症反応を誘発 するか否かを判定すること。 試験検体 試験検体名 品番 (ロット番号) 抽出溶媒 比率 (検体: 抽出溶媒) 対照 プロトタイ プ A XXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX USP の 0.9 %塩 化ナトリウム 溶液(SC)及 び NF のゴマ 油(SO) 4 g : 20 mL 溶媒対 照: SC また は SO 検体選択 の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルの原材料と同一であるプロトタイプ A である。本申 請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフ トの長さの違いであり、これは本試験結果に影響しない。 試験方法 試験は ISO 10993-10「医療機器の生物学的評価-第 10 部:炎症及び皮膚感作性の試 験」、及び USP-NF(米国薬局方及び国民医薬品集)の「総論 88:In Vivo での生物 学的反応性試験」の要求事項に基づいて実施した。試験検体を 2 種類の溶液(0.9% の USP 塩化ナトリウム溶液 (SC)及び NF のゴマ油)それぞれで抽出した。投与 の前日に 2 羽のウサギの背部及び脊柱の両側の毛を刈り、体重を測定し、識別した。 ウサギに以下の要領で抽出液を注入した。対応する検体抽出液 0.2 mL を各ウサギの 背中右側 5 箇所にそれぞれ皮内注入し、同様に、対応する溶媒対照を背中左側 5 ヵ 所に注入した。注入箇所は適切な間隔を取った。注入直後に注入箇所を観察した。 また注入後 24 時間、48 時間、及び 72 時間に紅斑 (ER)と浮腫 (ED)をウサギ ごとに観察し、主観的なスコア(0~4)で評価した。0 は ER または ED なし、1 は 非常に軽微な ER または ED、2 ははっきり識別できる ER または ED、3 は中等度 の ER または ED、4 は重度の ER または ED とした。各評価時のスコアから、検体 抽出液及び溶媒対照の全体的な平均値を算出した。検体抽出液の全体平均値から対 応する溶媒対照の全体平均値を引き、その差異を算出した。 判定基準 検体抽出液と対応する溶媒対照の平均スコアの差は 1.0 以下でなければならない。 判定基準 の妥当性 判定基準は ISO 10993-10 に基づいて設定した。 試験結果 抽出液 試料数 検体抽出液 全体の平均値 溶媒対照 全体の平均値 全体平均値の差異 (検体-対照) SC 12 0.1 0.0 0.1 SO 12 0.5 0.4 0.1 注入直後全ての注入部位は正常であった。SC、SO を用いた検体抽出液からはいずれ も浮腫は認められなかった一方、いずれも非常に軽微な紅斑(スコア:1)が認めら れた。 結論 本試験の条件下で、SC 及び SO のいずれの抽出液についても、検体抽出液の平均 スコアと対応する対照液の平均スコアとの差は 1.0 未満であった。従って、試験検体 は判定基準を満たした。

(27)

97 4.2.1.3.4 全身毒性試験 (添付資料ホ-1-8) (XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX) 試験目的 試験検体から抽出した溶出物をマウスに注入後、全身毒性を誘発するか否かを判定 すること。 試験検体 試験検体名 品番 (ロット番号) 抽出溶媒 比率 (検体: 抽出溶媒) 対照 プロトタイ プ A XXXXXXXXXXXXXXX USP の 0.9 %塩 化ナトリウム 溶液(SC)及び NF のゴマ油 (SO) 4 g : 20 mL 溶媒対 照:SC 及び SO 検体選択 の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である。本申 請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフ トの長さの違いであり、これは本試験結果に影響しない。 試験方法 試験は ISO 10993-11「医療機器の生物学的評価-第 11 部: 全身的毒性の試験 」に 基づいて実施した。検体を 2 種類の溶液(0.9 %の USP の塩化ナトリウム溶液 (SC) 及び NF のゴマ油 (SO))それぞれ 50 ºC で 72 時間で抽出した。投与に先立ち、 マウスを識別して体重を測定した。単回投与分(50 mL/kg)の検体抽出液を、各抽 出溶媒につきそれぞれ 5 匹のマウスに注射した。SC の抽出液は皮内注射し、SO の 抽出液は腹腔内からの経路で注入した。同様に対応する溶媒対照についても、それ ぞれ 5 匹のマウスに投与した。マウスに投与直後及び投与後 4 時間、24 時間、48 時 間、72 時間にマウスの全身毒性の兆候を観察した。投与後 3 日間は毎日マウスの体 重を測定した。 判定基準 検体抽出液を投与されたマウスは、いずれも対応する溶媒対照投与マウスより有意 に強い生物学的反応が観察されてはならない。2 匹以上のマウスが死亡、2 匹以上の マウスに痙攣あるいは全身衰弱などの医学的異常反応が発現、または 3 匹以上のマ ウスに 2 グラムを超える体重減少が認められた場合、検体は不合格とした。 判定基準 の妥当性 判定基準は ISO 10993-11 に基づき設定した。 試験結果 処置群 マウス数 致死率 毒性の臨床 的兆候 体重 検体抽出液 – SC 5 0 %(0/5) 0/5 異常なし 対照溶媒 – SC 5 0 % (0/5) 0/5 異常なし 検体抽出液 – SO 5 0 % (0/5) 0/5* 異常なし 対照溶媒 – SO 5 0 % (0/5) 0/5* 異常なし * SO 溶液を注射した試験マウス、対照マウス共に注射の 4 時間後に毛並が乱れてい た。溶液は脂質が高い特性を有することから、この所見は想定内の影響と考えた。 その他のマウスは試験期間を通して全て臨床的に正常であった。 結論 本試験条件において、検体抽出液による死亡例、あるいは全身毒性のエビデンスは 確認できなかった。従って、試験検体は判定基準を満たした。

(28)

98 4.2.1.3.5 亜慢性毒性試験 (添付資料ホ-1-9) (XXXXXXXXXX) 試験目的 試験検体から抽出した溶出物を 28 日間毎日ラットに静脈内注入(IV)し、亜慢性全 身毒性を誘発するか否かを判定すること。 試験検体 試験検体名 品番 (ロット番号) 抽出溶媒 比率 (検体: 抽出溶 媒) プロトタイ プ A XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX 0.9 % の生理 食塩水 (NS) 120 cm2: 20 mL 検体選択 の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である。本申 請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフ トの長さの違いであり、これは本試験結果に影響しない。 試験方法 試験は ISO 10993-11「医療機器の生物学的評価-第 11 部: 全身的毒性の試験」に 基づいて実施した。試験検体を NS で 50 °C 、72 時間抽出した。投与に先立ち、 検体抽出液を放置沈殿させ、調製後 24 時間以内に投与した。ラット(試験ラット 10 匹、対照ラット 10 匹)に NS の検体抽出液、または検体を含まずに調製した生理食 塩水を溶媒対照として静脈投与した。体重を投与 0 日目、それ以後は 7 日ごとに記 録した。毒性の兆候及び死亡数を毎回の投与直後及び毎日 1 回観察した。試験終了 時、心臓に穿刺して血液採取し、血液学的及び臨床化学的な項目を解析した。ラッ トを安楽死させ全体解剖を行った。選定された組織を試験ラット及び対照ラットか ら採取し、10 %の中性緩衝ホルマリンで固定し、病理学者(有資格者)による顕微 鏡観察用に調整した。 判定基準 以下の項目を毒性の兆候として使用し、陰性対照のラットと相関させた。 各群における 1 匹を超えるラットの死亡 各群における体重減少の平均値 各群において 1 匹を超えたラットに発現した毒性の臨床兆候 血液学的及び臨床化学的数値からの毒性パターンの検証 試験群、対照群の組織における病理組織学的な毒性パターン 判定基準 の妥当性 判定基準は ISO 10993-11 に基づく。

(29)

99 試験結果 試験群、対照群の全てのラットは 28 日間の試験期間の完了時まで生存し、明らかな 毒性の兆候もなかった。 臨床的観察事項 死亡数 異常の臨床兆候 解剖時の異常病変 試験 0/10 0/10 0/10 対照 0/10 0/10 0/10 体重 (g) 及び体重変化 (g) の平均値 ± 標準偏差 項目 第 0 日 第 28 日 変化 試験 135.8 ± 5.4 362.5 ± 21.3 226.6 ± 16.5 対照 135.2 ± 4.0 356.3 ± 33.7 221.2 ± 31.0 項目 第 0 日 第 28 日 変化 試験 115.1 ± 7.8 227.0 ± 13.4 111.9 ± 10.8 対照 112.9 ± 9.9 234.7 ± 27.0 121.8 ± 20.4 試験期間中、全てのラットは体重が増加し、群間に体重増加の統計学的有意差はな かった(P > 0.05)。加えて、試験中いずれの群においても平均体重の減少はなかっ た。 試験群、対照群全てのラットにおいて、解剖時の肉眼検査で異常は認められな かった。本試験の条件下で、血液学的項目のいくつかにおいて統計学的差異が確認 されたが、毒性の傾向の指標あるいは生物学的に有意な差異を示すものではなかっ た。なお、外れ値は生物学的に些細であり重要ではないと見なした。 結論 本試験の条件下で、NS による検体の抽出液については、もたらす全身毒性の兆候は 陰性であると考えられた。従って、本試験の判定基準は満たされた。

(30)

100 4.2.1.3.6 遺伝毒性試験-In Vitro マウスリンフォーマ試験 (添付資料ホ-1-10) (XXXXXXXXXXX) 試験目的 マウスリンパ腫細胞 L5178Y のコロニー形成後、トリフルオロチミジン(TFT)の存在 下における変異を測定することで、検体のチミジンキナーゼ(TK) 遺伝子座に対する 突然変異誘発性を判定すること。 試験検体 試験 検体名 品番 (ロット番号) 抽出溶媒 比率 (検 体:抽出 溶媒) 対照 プロト タイプ A XXXXXXXXXX 生理食塩 水または ジメチル スルホキ シド (DMSO) 4 g : 20 mL 陽性対照(S9 代謝活 性化無し): メタンスルホン酸メ チル (MMS)-低 用量(5 µg/mL)及び 高用量(15 µg/mL) 陽性対照(S9 代謝活 性化有り): シクロホスファミド (CP)-低用量 (3 µg/mL)及び高用 量(5 µg/mL)陰性対 照: 溶媒のみ(生理食塩 水又は DMSO) 検体選択 の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である。本申請品 カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの長さ の違いであり、これは試験結果に影響しない。 試験方法 試験は ISO 10993-3「医療機器の生物学的評価-第 3 部: 遺伝子毒性、発がん(癌)性 及び生殖毒性の試験」の要求事項に基づいて実施した。検体を 2 種類の溶液(生理食塩 水および DMSO)で 50 ± 2 °C 、 72 ± 2 時間抽出した。 L5178Y 細胞に検体あるいは 対照溶液(代謝活性化の有無による)を加え、最終的に細胞濃度が 6 x 105 細胞数/mL になるように 10 mL 調合した(細胞総数 6 x 106 )。生理食塩水による検体抽出液、及 び陰性対照溶液の投与量は 1.0 mL とした。DMSO の検体 抽出液、DMSO の陰性対照溶 液、および陽性対照溶液の投与量は 0.1 mL として、溶媒毒性を最少に留めた。代謝活 性化有りの場合は、1.0 mL 分を投与して活性化させた。投与後、試験管を 80 rpm で攪拌 させながら約 5 % CO2、37 ± 2 °C で培養した。約 4 時間の暴露後、細胞を洗浄し、成 長培地 20 mL で再懸濁し、再度培養した。 約 24 時間後、20 mL の成長培地で 3 x 105 /mL の細胞数になるよう各試験管を調節した。 一昼夜培養後、コロニー形成直前に最終濃度調節を行った。この 2 日間の培養期間を取 ることで TK-/- 表現型の回復、成長及び発現を可能にした。 コロニー形成直前に、各試験管を 20 mL で最終濃度 2 x 105 細胞数/mL になるよう調節 した。コロニー形成率を判定するため、これらの試験管から 1:100 の希釈率で、生存 細胞のコロニー形成用の試験液を作成した。細胞数約 200 を含む 100 µL のアリコート を 25 mL のコロニー形成用の寒天培地に加え、撹拌し、シャーレに注いだ。試験管 1 本で 3 つのシャーレを調合した。突然変異性を判定するために、各試験管から 5 mL (2 x 105 細胞数/mL の割合、合計 1 x 106 の細胞数が播種) を抑制剤トリフルオロチミジ ン(TFT)を含む選択的コロニー形成培地 20 mL に懸濁した。再度、各試験管で 3 つの シャーレを調合した。全てのシャーレを約 37 °C、5%の CO2で 12 日間培養した。培養 終了後、ソフトウエアを含む画像解析機で コロニー数を数えた。

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101 判定基準 検体を加えた培養の突然変異頻度 (MF)は、対応する陰性対照の 1.8 倍未満でなけれ ばならない。さらに、検体群の MF は通常の陰性範囲内でなければならない。 判定基準 の妥当性 判定基準は ISO 10993-3 に基づく。 試験結果 試験群 突然変異 (x 10-6 増加倍数 (FI)* 生食での検体抽出液-S9 代謝活性化存在下 58.0 0.8 生食での検体抽出液-S9 代謝活性化非存在下 63.3 0.8 生食での陰性対照- S9 代謝 活性化存在下 70.8 - 生食での陰性対照-S9 代謝活性化非存在下 79.0 - DMSO での検体抽出液-S9 代謝活性化存在下 74.2 1.1 DMSO での検体抽出液-S9 代謝活性化非存在下 60.9 1.0 DMSO での陰性対照-S9 代謝活性化存在下 68.9 - DMSO での陰性対照-S9 代謝活性化非存在下 63.6 - 低用量の陽性対照(CP)- S9 代謝活性化存在下 394.9 5.6 (生食) 5.7 (DMSO) 高用量の陽性対照(CP)-S9 代謝活性化存在下 737.8 10.4(生食) 10.7(DMSO) 低用量の陽性対照(MMS)- S9 代謝活性化非存在下 210.5 2.7 (生食) 3.3 (DMSO) 高用量の陽性対照(MMS)- S9 代謝活性化非存在下 509.1 6.4 (生食) 8.0 (DMSO) *FI は、試験群を対応する陰性対照群と比較している。 検体抽出液を投与した群は対応する陰性対照と比較して、培養の突然変異頻度(MF) が 全て 1.8 倍未満であった。さらに、陰性対照の突然変異度及びコロニー形成率は、従来 の陰性対照のデータで想定される範囲内であった。また、全ての高用量の陽性対照で、3 倍以上の増加が認められた。 結論 本試験の条件下で、生理食塩水及び DMSO いずれの抽出液についても、検体の突然変異 頻度(MF)は対応する陰性対照の 1.8 倍未満であり、検体は本試験の判定基準を満たし た。従って、試験検体は「突然変異性無し」と考えられた。

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102 4.2.1.3.7 遺伝毒性試験-In Vivo マウス小核試験 (添付資料ホ-1-11) (XXXXXXXXXX) 試験目的 試験検体がマウスの骨髄から得た多染性赤血球中の有糸分裂紡錘体に in vivo で染色 体異常誘発または損傷を引き起こすか否かを評価すること。 試験検体 試験 検体名 品番 (ロット番号) 抽出溶媒 比率 (検体: 抽出溶媒) 対照 プロトタ イプ A XXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXX 生理食塩 水 (NS) 及び綿実 油 (CSO) 4 g : 20 mL 陽性対照:シ クロホスファ ミド(CP) 陰性対照: NS 又は CSO(溶媒の み) 検体選択 の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である。本申 請品カテーテルの代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフトの 長さの違いであり、これは本試験結果に影響しない。 試験方法 試験は ISO 10993-3「医療機器の生物学的評価-第 3 部: 遺伝子毒性、発がん(癌) 性及び生殖毒性の試験」の要求事項に基づいて実施した。検体を 2 種類の溶液(NS 及び CSO)で 50 ± 2 °C 、 72 ± 2 時間抽出した。各検体抽出液及び陰性対照につ いて、雄雌のマウスそれぞれ 10 匹に適切な溶液 20 mL/kg を腹腔内注射で投与した。 陽性対照は、雄雌それぞれ 5 匹に 75 mg/kg(体重)のシクロホスファミドを投与し た。検体及び陰性対照は半数のマウスを投与後 24 時間に屠殺処理し、陽性対照は全 てのマウスを投与後 24 時間に屠殺処理した。検体及び陰性対照の残存マウスは投与 後 48 時間に屠殺処理した。各マウスから大腿骨 1 つを摘出し、ウシ胎仔血清で骨髄 を洗い出した。骨髄の摘出直後に各マウスから骨髄の 3 標本を透明のスライドグラ ス上に作製した。スライドはアクリジン・オレンジで固定、染色し、40 倍の蛍光望 遠鏡で観察した。各マウスにつき、それぞれ 2 個のスライド毎に多染性赤血球 (PCE) 1000 個あたりの小核数を数えた。また、毒性の評価として 500 個の成熟赤血球に対 する PCE の割合もスライドごとに判定した(赤血球増殖率への影響)。 判定基準 検体抽出液投与群は、小核化した PCE が陰性対照と比較して統計学的に有意に増加 せず、かつアッセイが有効とされなければならない。アッセイが有効であるために は、陽性対照存在下で、小核化した PCE の増加率が陰性対照に比較して統計学的に 有意でなければならない。 判定基準 の妥当性 判定基準は ISO 10993-3 に基づき設定した。

(33)

103 試験結果 マウスは臨床観察時に、検体抽出液(NS または CSO)に対して明らかな有害反応 の兆候を身体的にも行動的にも示さなかった。また、体重のデータは正常の範囲内 であった。 小核化した PCE 数(1000 個当たり) 処置群 24 時間後 48 時間後 24 時間後 48 時間後 NS 検体抽出液 0.8 1.7 0.8 1.2 NS 陰性対照 1.5 0.3 1.1 0.9 CSO 検体抽出液 1.4 1.6 1.3 2.0 CSO 陰性対照 0.6 1.0 0.5 0.7 CP 陽性対照 25.8* - 22.8* - * 小核化はいずれも対応する陰性対照より有意に高かった (p < 0.001)。 Dunnett 多重比較検定(ポストホックテスト)での分散分析(ANOVA)を用いて、 上記の処置群間の有意差を判定した。その結果、確認された唯一の有意差は陽性対 照における小核誘発数であった (p < 0.001)。 赤血球増殖率への影響 投与群 24 時間後 48 時間後 24 時間後 48 時間後 NS 検体抽出液 1.0 1.0 1.0 1.0 NS 陰性対照 1.1 1.0 1.0 1.2 CSO 検体抽出液 1.1 1.0 1.0 1.1 CSO 陰性対照 1.0 1.1 1.1 1.0 CP 陽性対照 1.0 - 1.0 - 検体抽出液を投与したマウスの赤血球増殖率は、陰性対照群と比較して顕著な差異 がなかった。48 時間後、いずれの検体群でも赤血球増殖率の有意な減少はなかった。 結論 本試験の条件下で、肉眼的に明らかな毒性の兆候あるいは有意な赤血球増殖への影 響は見られなかった。検体抽出液投与群は、陰性対照に比較して統計学的に有意な 小核化 PCE の増加が認められず、さらに、陽性対照及び陰性対照は予想通りの結果 を示した。従って試験の判定基準は満たされ、検体は「突然変異性無し」と考えら れた。

(34)

104 4.2.1.3.8 発熱性試験 (添付資料ホ-1-12) (XXXXXXXXXX) 試験目的 試験検体から抽出した溶出物をウサギに静脈注入後、発熱反応を誘発するか否かを 判定すること。 試験検体 試験検体名 品番 (ロット番号) 抽出溶媒 比率 (検体: 抽出溶媒) プロトタイプ A XXXXXXXXXX XXXXXXXX 滅菌、非発熱性の 0.9%塩化ナトリウ ム溶液(SNPS) 4 g : 20 mL 検体選択 の妥当性 試験検体は本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロトタイプ A である。本申 請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ A の違いはカテーテルシャフ トの長さの違いであり、これは本試験結果に影響しない。 試験方法 試験は USP 総則 151、発熱性試験 (2008) 及び ISO 10993-11「医療機器の生物学 的評価-第 11 部: 全身的毒性の試験 」に基づいて実施した。試験検体は SNPS で 50 °C で、72 時間抽出した。注射に先立ち、検体抽出液を 10 分以上 37 °C の湯せ んに掛けた。本試験の実施前に、予備試験を実施した。予備試験ではウサギに抽出 溶媒を注射し、体温上昇を観察した。体温の上昇があったウサギは試験から除外し た。本試験においては、各ウサギを固定器に取付け、体温計プローブを直腸に挿入 した。体温測定を開始する 15 分以上前にウサギを固定器に掛けて馴化させた。2 回 の対照体温を 30 分以上の間隔をあけて測定した。2 回目の体温は注射前の最大 30 分以内に測定し、それを試験のベースライン体温とした。ウサギ 3 羽にそれぞれ検 体抽出液 10 mL/kg を耳静脈周辺部に単回注射した。投与後 1~3 時間の間の 30 分毎 に直腸体温を測定し記録した。各ウサギの最大体温上昇率(ベースラインと比較) を判定した。 判定基準 体温がベースラインより 0.5°C を超えて上昇したウサギが 1 羽もないこと。 判定基準 の妥当性 USP<151>「発熱性試験」に準拠し設定した。 試験結果 ウサギ 番号 体温 (°C) ベース ライン 注射後の時間 最大 体温 上昇 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 93529 39.6 39.6 39.7 39.8 39.7 39.7 0.2 93532 38.9 38.8 38.8 38.8 38.9 38.9 0.0 93534 38.8 38.9 39.0 39.0 39.0 39.0 0.2 最大体温上昇の合計 0.4 体温がベースラインより 0.5°C 以上上昇したウサギは 1 羽もなかった。また、3 羽の ウサギの最大体温上昇率の合計は 0.4 °C であった。 結論 本試験の条件下において、3 時間の観察時間に体温がベースラインより 0.5°C 以上上 昇した個体はなかった。従って、本試験の判定基準は満たされ、試験検体は発熱性 物質ではないと判定した。

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105 4.2.1.3.9 埋植試験 (添付資料ホ-1-13) (XXXXXXXXXX) 試験目的 試験検体を筋組織に直接接触させて植え込み、局所炎症又は毒性反応の有無につい て評価すること。 試験検体 試験検体名 品番 (ロット番号) 埋植物の サイズ 陰性対照 プロトタイ プ B XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXX 1 mm x 10 mm USP 指定ポリエチレン 片 (1 mm x 10 mm) 検体選択 の妥当性 試験検体のカテーテルシャフトは本申請品カテーテルと原材料が同一であるプロト タイプ B である。本申請品カテーテルの最も代表的なサイズとプロトタイプ B の違 いは、XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXX 本試験結果に影響しない。 試験方法 試験は ISO 10993-6「医療機器の生物学的評価-第 6 部: 埋込後の局所的影響の試 験 」の要求事項に基づいて実施した。ウサギの傍脊椎筋に沿って毛刈りした。麻酔 及び無菌操作の標準的な手順に従い、ウサギの傍脊椎筋を背中の両側で露出し、両 側それぞれの筋繊維の間にくぼみを形成した。各ウサギの右傍脊柱筋に、等間隔を あけて検体 4 切片を埋植した。同様に、陰性対照の 4 切片を各ウサギの左傍脊柱筋 に埋植した。埋植したウサギの数は合計 3 羽である。全身の健康状態を毎日観察し、 埋植前と試験終了時の体重を測定し記録した。埋植後 6 週間でウサギを標準的手順 に従い安楽死させ、傍脊椎筋を摘出しホルマリンで固定した後、組織プレパラート を作製し、観察した。 試験検体試料及び対照試料の全てにおいて、被膜形成及びその他の炎症的兆候につ いて、肉眼評価で 0 から 4 のスコアを付けた(すなわちスコア 0 は被膜無し・毒性 反応無し、スコア 4 は被膜あるいは炎症領域が 2.0 mm を超えた場合)。試験検体 試料と対照試料の肉眼的反応スコアの平均値を比較した。その差異(試験検体試料 スコア-対照試料スコア)については 0.0~0.5 =有意差なし、 0.6~1.0 =極微、 1.1-2.0 =低度、 2.1~3.0 =中等度、3.1 以上=顕著とした。さらに、病理学者が埋 植部位の顕微鏡評価を行い、炎症スコア(試験検体試料の平均スコア-陰性対照の 平均スコア)を算出した。炎症スコアは 0.0~2.9=無炎症性、3.0~8.9=軽度の炎症 性、 9.0~15.0 =中等度の炎症性、15.1 以上=重度の炎症性とした。 判定基準 陰性対照試料と比較して、試験検体試料は埋植部位で有意に強い炎症性を誘発して はならない。 判定基準 の妥当性 判定基準は ISO10993-6 に基づき設定した。

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106 試験結果 *埋植部位のうち 1 ヵ所は肉眼で場所を特定できず、検証されなかった。 ウサギ 1 羽は試験の第 30 日目に糞便の減少が留意されたが、翌日は正常に戻った。 その他は試験期間を通して、全てのウサギは臨床的に異常がなかった。 種類 埋植 個数 体重 肉眼 顕微鏡 平均 スコア 反応 スコア (ランク) 平均 スコア 炎症 スコア (ランク) 試験検体 12 正常 0 0.0 8.3* 4.0 (軽度) 陰性対照 12 正常 0 0.0 4.3 - 結論 本試験の条件下において、肉眼検査による反応性については、試験検体は陰性対照 と比較して有意差なしと評価された。また顕微鏡検査では、陰性対照と比較して試 験検体は「軽度の炎症性」と結論付けた。従って、本試験の判定基準を満たした。

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