岡 山 医 誌(1996) 108, 117∼127
び まん性 汎細気管支 炎の病 態 に関す る研 究
-エ リ ス ロ マ イ シ ン 少 量 長 期 投 与 を 中 心 に-岡 山 大 学 医 学 部 第 二 内 科 学 教 室(指 導:木 村 郁 郎 名 誉 教 授,原 田実 根 教 授) 福 田 智 子 (平 成7年11月9日 受 稿)Key words: diffuse panbronchiolitis, erythromycin,呼 吸 機 能, soluble IL-2 reseptor, 喀 痰 中 細 菌 叢 緒 言 び ま ん 性 汎 細 気 管 支 炎(diffuse panbron chiolitis: DPB)1)は 原 因 不 明 で あ り,呼 吸 細 気 管 支 に 病 変 の 主 座 を お く慢 性 炎 症 が 両 肺 に び ま ん性 に分 布 し,慢 性 気 道 感 染 症 の た め,呼 吸 不 全 か ら死 に い た る 予 後 不 良 の 疾 患 で あ っ た.し か し な が ら, erythromycin (EM)少 量 長 期 投 与 (EM療 法)2)が 本 症 の 治 療 法 と して 行 わ れ る よ うに な り,そ の 様 相 は 一 変 した か の 感 が あ る. EM療 法 の効 果 発 現 機 序 に つ い て は 依 然 議 論 の 多 い と こ ろ で あ り3)∼8),その 効 果 発 現 部 位 につ い て も 改 善 症 例 で は 開 胸 肺 生 検 等 の 組 織 検 査 が 困 難 な こ とか ら もい ま だ 明 ら か で は な い.そ こ で DPB症 例 に2年 間 以 上 の 長 期 間EM療 法 を行 な い,長 期 投 与 に お け る 臨 床 効 果 の 変 動 を 各 種 病 態 との 関 連 に お い て 評 価 す る と共 に,効 果 発 現 部 位 の 推 定 の ため 末 梢 気 道 障 害 の 変 動 を も評 価 した.さ ら に 本 症 に 特 徴 的 な 多 量 の 膿 性 痰 中 の 細 菌 叢 に つ い て も長 期 間 に わ た る 経 時 的 変 動 を検 討 し,血 清 中soluble IL-2 reseptor (sIL-2 R)に つ い て もT細 胞 活 性 化 の指 標9)と して 検 討 す る こ と に よ り, DPBに お け るEMの 作 用 機 序 を 明 ら か に し た. 対 象 と 方 法 1. 対 象 厚 生 省 研 究 班 のDPB診 断 基 準10)を満 た す12 例 を対 象 と し た.男 性6例,女 性6例 でEM投 与 開 始 時 の 年 齢 中 央 値53歳(19歳 ∼77歳).谷 本 の 臨 床 症 状,喀 痰 細 菌 叢,血 液 ガ ス に基 づ くDPB 病 期 分 類11)では Ⅱ期7例, Ⅲ期5例 で あ っ た.過 膨 張,粒 状 影 の 所 見 に 基 づ く胸 部X線 分 類12)では Ⅲ 期4例, Ⅳ 期6例, Ⅴ期2例 で あ っ た. EM投 与 ま で の 期 間 は 喀 痰,咳 嗽 出 現 よ り平 均7.8年, 呼 吸 困 難 出 現 よ り平 均4.7年 で あ っ た. 2. EM少 量 長 期 投 与 法 原 則 と してEM 600mgを3分 服 に て 連 日投 与 し,感 染 に よ る急 性 増 悪 を 認 め た 時 の み 他 の 抗 生 剤,抗 菌 剤 を併 用 した. EM投 与 期 間 は24ヵ 月 か ら65ヵ 月,中 央 値 は42ヵ 月 で あ っ た. 3. 肺 機 能 の 測 定 法 肺 機 能 測 定 に は チ エ ス ト社 製spirotest-85を 用 い, VC, FEV1.0, V50, V25を 測 定 し, %VC, %FEV1.0, %V50, %V25を 算 出 した. 4. 喀 痰 中 細 菌 培 養 法 並 び に 同 定 定 量 法 喀 痰 中 の 細 菌 培 養 に は 血 液 寒 天 培 地+BTB 培 地 を 用 い,菌 の 同 定 に は 微 生 物 同 定 カ ー ド (VITEX社)を 用 い た.喀 痰 培 養 に よ り検 出 さ れ た 細 菌 に つ い て,検 出 率 を検 出 回 数/検 体 数 と し て 症 例 ご とに 計 算 し,全 症 例 の 平 均 値 を求 め た.薬 剤 感 受 性 試 験 は1992年 ま で は, 1濃 度 昭 和disk法13)を 用 い,そ れ 以 後 は フ ロ ー ズ ン プ レ ー ト栄 研 に よ る 微 量 液 体 希 釈 法 を 採 用 し,結 果 を 昭 和disk法 に 換 算 し てMICと 並 記 し た. 5. 血 清 中sIL-2R測 定 法 血 清 中sIL-2Rの 測 定 に は, CELLFREE IL -2 TEST KIT (T CELL SCIENCES社)を 用 い た.ま ずphosphate buffered saline (PBS) で120倍 に 希 釈 し たanti-IL-2R coating
body 100μlを96 well microtiter plate (Nunc) に 分 注 し, 4℃ で24時 間incubateす る. washing bufferで3回 洗 浄 後, blocking bufferを 加 え
る.各wellに 検 体150μlを 注 入 し, 37℃ で2 時 間 反 応 後washing bufferで3回 洗 浄 す る. 次 い でperoxidase標 識anti-IL-2R antibody 100μlを 加 え, 37℃ で2時 間incubate後, washing bufferで3回 洗 浄 し,さ ら にo
phenylenediamine溶 液100μlを 加 え 室 温 で30 分 反 応 させ50μlの2NH2SO4で 停 止 した. ELISA reader (492nm)に て 測 定 し,作 成 し た検 量 線 よ り検 体 のsIL-2R濃 度 を求 め た. 結 果 1. EM少 量 長 期 投 与 の 臨 床 効 果 全例 で 咳 嗽 の 軽 減,喀 痰 量 の 減 少,呼 吸 困 難 の 改 善 を1∼2ヵ 月 の 間 に 明 らか に 認 め,改 善 は 半 年 間 継 続 し,そ の 後 大 部 分 の 症 例 に お い て 約2年 間 の 観 察 で は ほ ぼ 不 変 で あ っ た.胸 部X 線 所 見 で は 両 肺 野 び まん 性 に認 め られ た 粒 状 影 や, tram lineと して 認 め られ た 細 気 管 支 壁 肥 厚 は,症 状 の 改 善 に 一 致 し て 消 退 した.し か し な が ら過 膨 張 所 見 の 改 善 は緩 徐 で あ っ た. 2. 呼 吸 機 能 の 経 時 的 変 化 1) EM投 与 前 の 肺 機 能
EM投 与 前 は, %VC, FEV1.0, %FEV1.0, FEV1 .0%は い ず れ も低 値 で 混 合 性 換 気 障 害 の状 態 で あ っ た.ま た, %V50, %V25の 末 梢 気 道 の指 標 は い ず れ も低 値 で あ り, V50/V25は 高 値 で あ る な ど,本 症 に お け る 末 梢 気 道 障 害 は 著 明 で あ っ た(Table 1). 投 与 開 始 時 の 病 期 別 に Ⅱ期7名, Ⅲ 期5名 を 区分 し肺 機 能 を 比 較 し た. EM投 与 前%VC, % FEV1.0, %V50, %V25は す べ て Ⅲ 期 群 の 障 害 が 高 度 で あ っ た が 有 意 差 は 認 め な か っ た. V50/ V25に つ い て も差 を 認 め な か っ た(Table 2). Table 1 EM投 与 前 後 に お け る呼 吸機 能 の 変 化 (mean±SD) EM投 与 開 始 時 の 年 齢 を60歳 以 上4例 と60歳 未 満8例 に 区 分 して 比 較 し た. EM投 与 前 の% VC, %FEV1.0, %V25は60歳 以 上 が 高 値 で あ り, %V50, V50/V25は60歳 未 満 が 高値 で ある な ど, EM開 始 時 年 齢 と肺 機 能 障 害 の 関 連 は 一 定 し て お らず,い ず れ も有 意 差 は 認 め な か っ た.
2) EM投
与後 の肺 機 能
(mean±SD) ※ P<0.05 Fig 1 EM投 与 に お け る呼 吸 機 能 の 経 時 的 変 化 (%VC, %FEV1.0) (1) DPB症 例 全 体 のEM投 与 後 の 肺 機 能 EM投 与6ヵ 月 後 に は%VC, %FEV1.0は そ れ ぞ れ 改 善 率52.7±35.4%, 52.2±30.9%と い ず れ も有 意(P<0.05)な 改 善 を 認 め た. FEV1.0 %に つ い て は%VCとFEV1.0が 共 に 改 善 した た め 投 与 前 後 で変 動 を認 め な か っ た.末 梢 気 道 の 指 標 に つ い て も%V50は118±130%, %V25は 310±217%の 改 善 率 を示 し た.推 計 学 上%V25 は 有 意(P<0.05)で あ っ た が, %V50に つ い て は 変 動 が 大 き く有 意 差 は 認 め な か っ た. V50/ V25に つ い て はV50に 比 べV25の 改 善 の程 度 が よ り良 好 で あ っ た た め 著 明 に低 下 した が,有 意 差 で は な か っ た(Table 1).さ ら にEM投 与 12ヵ 月, 18ヵ 月, 24ヵ 月 後 に お け る検 査 値 の 変び まん性 汎 細気 管支 炎 の病 態 とEM少
量 長期 投与
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動 に つ い て は%VC, %FEV1.0は ほ ぼplateauで あ り(Fig. 1), %V50, %V25, V50/V25に つ い て も変 動 は あ る もの の6ヵ 月 以 降 ほ ぼpla teauで あ っ た(Fig. 2). (2) 病 期 別 の 評 価 Ⅱ 期 群 とⅢ 期 群 に 区 分 し てEM投 与 効 果 を比 較 し た. EM投 与6ヵ 月 後 の%VC (P=0.0669), %FEV1.0 (P=0.0582), %V50に 関 し て は Ⅱ 期 群 が Ⅲ期 群 よ り も改 善 の 程 度 が著 明 で あ っ たが, い ず れ も有 意 差 は 認 め な か っ た. %V25に つ い て は 投 与 前 値 との 差 が Ⅱ期 群10.8±12.2%, Ⅲ 期 群9.69±6.52%で あ り,改 善 の 程 度 に は 差 を 認 め な か っ た. V50/V25に つ い て は Ⅱ 期 群 に 比 べ, Ⅲ 期 群 で よ り改 善 して い た が,や は り有 意 差 は 認 め な か っ た(Table 2). EM投 与 後 に 著 明 な 改 善 の 認 め られ た6ヵ 月 以 降 の12ヵ 月, 18ヵ 月, 24ヵ 月後 の 各 時 期 に お け る効 果 を病 期 別 に 検 討 し た. %VCと%FEV1.0 に つ い て は Ⅱ期 群 と Ⅲ 期 群 の い ず れ もあ ま り変 動 は み られ な か っ た が, %VCは12ヵ 月 と24ヵ 月後 に, %FEV1.0は12ヵ 月, 18ヵ 月, 24ヵ 月 後 に 各 々 Ⅲ 期 群 り も Ⅱ 期 群 の 改 善 が 有 意(P< 0.05)に 認 め られ た(Fig. 3). %V50は24ヵ 月 以 降 Ⅱ 期 群 で 増 加 傾 向 を 示 した が, Ⅲ 期 群 で は や や 減 少 傾 向 を 示 し た. %V25に つ い て は Ⅱ期 群 で は 増 加 傾 向, Ⅲ 期 群 で 減 少 傾 向 を示 し,次 第 に そ の 差 が 拡 大 す る傾 向 で あ っ た.し か しな が ら い ず れ も二 群 間 で 有 意 差 は 認 め な か っ た. V50/V25に つ い て は,変 動 は 大 きい が24ヵ 月 後 Ⅱ期 群2.71±0.64, Ⅲ 期 群2.61±1.2で あ り差 を 認 め なか っ た(Fig. 4). (3) 年 齢 別 の 評 価 (mean±SD) ※ P<0.05 Fig 2 EM投 与 に お け る 呼 吸 機 能 の 経 時 的 変 化 (%V50, %V25, V50/V25) Table 2 EM投 与 前後 に お け る病 期 別 呼 吸機 能 (mean±SD) 投 与 開 始 時 年 齢 を60歳 で 区 分 して, EM投 与 効 果 を比 較 した. %VC, %FEV1.0の い ず れ も60歳 以 上 の 改 善 が 明 らか で あ っ た が 有 意 差 は な く, 12ヵ 月 以 降 い ず れ も60歳 以 上 に お い て 低 下 傾 向 を示 した が, 60歳 未 満 で ほ ぼplateauで あ っ た (Fig. 5). %V50, %V25で は 逆 に60歳 未 満 に お い て 改 善 が 明 らか で あ っ た が,い ず れ も有 意差 は 認 め な か っ た. 12ヵ 月 以 降%V50に つ い て は60歳 未 満 が 軽 度 な が ら改 善 を 示 し た が, 60歳 以 上 で はplateauで あ り,そ の 差 が 拡 大 す る傾 向 に あ っ た.一 方, %V25とV50/V25に つ い て は い ず れ も60歳 未 満 が 高 い 改 善 率 を示 し た が 有 意 差 で は な か っ た(Fig. 6). (4) 気 道 部 位 別EM投 与 効 果 中 枢 気 道 よ り末 梢 気 道 ま で 広 範 に 分 布 す る 病 変 に 対 す るEM療 法 の 部 位 別 効 果 を 評 価 す る 目 的 で,気 道 全 体,主 と して 中 枢 側 下 気 道 の 閉 塞 性 障 害 を 反 映 す る%FEV1.0と 末 梢 気 道 の 障 害 を 反 映 す る%V50, %V25の 改 善 程 度 の 比 較 を行 な っ た. EM投 与 前 の 気 道 障 害 は 末 梢 で 有 意 に 高 度 と考 え ら れ た. EM投 与6ヵ 月 後 の%FEV1.0, %V50, %V25の 改 善 の程 度(投 与6ヵ 月 後 の 値(%)-投 与 前 値(%)は%FEV1.0が 約20%, %V50が 約5%, %V25の 改 善 が 約10%で あ っ た. %FEV1.0と%V50の 改 善 の 比 較 で は% FEV1.0の 改 善 が 有 意(P<0.02)に 高 率 で あ っ た が, %FEV1.0と%V25の 比 較(P=0.0934) で は 有 意 で は な い が%FEV1.0の 改 善 が 明 らか で あ っ た.そ の 後12ヵ 月, 24ヵ 月 後 の 時 点 に お い て も%FEV1.0が 約20%, %V50, %V25が 約10 %の 改 善 に と ど ま っ た(Table 3). ※ P<0 .05 Fig 3 病 期 別 呼 吸 機 能 の 経 時 的 変 化(%VC, % FEV1.0) 3) sIL-2Rに 関 す る 検 討 免 疫 学 的 指 標 と してT細 胞 活 性化 の 状 態 を 反 映 す る と考 え ら れ る 血 清 中sIL-2Rレ ベ ル の検 討 を行 な っ た. Fig 4 病 期 別 呼 吸機 能 の経 時 的 変 化(%V50, % V25, V50/V25) Fig 5 年 齢 別 呼 吸 機能 の 経時 的 変 化 (%VC, %FEV1.0)
び まん性 汎 細気 管支 炎 の病 態 とEM少
量 長期 投与
121
(1) EM投 与 前 の 血 清 中sIL-2R DPBに お け る血 清 中sIL-2Rは1450±1090 U/mlで あ り個 人 差 は 大 き いが,健 康 人 対 照376± 132U/mlと 比 べ 有 意(P<0.01)に 高 値 で あ っ た. (2) EM投 与 後 の 変 化 血 清 中sIL-2Rの 経 時 的 変 化 の 検 討 で は 症 例 数 が 少 な いが, EM投 与12ヵ 月 ま で は 急 激 に 低 下 し,そ れ 以 後21∼37ヵ 月 に お い て も 血 清 中sIL -2Rの 平 均 は520±216U/mlで あ り,依 然 と して 健 康 人 対 照 よ り も 有 意 に(P<0.05)高 値 で あ っ た(Fig. 7a). Fig 6 年齢 別 呼 吸機 能の 経 時 的変 化(%V50, % V25, V50/V25) (3) SIL-2Rと 病 態 との 関 連 a) 動 脈 血 酸 素 分 圧 血 清 中sIL-2Rと 動 脈 血 酸 素 分 圧 との 関 係 を 検 討 す る と,有 意 の 負 の 相 関(P<0.05)が 認 め ら れ た.す な わ ち 酸 素 分 圧 の 低 値 例 で は 血 清 中sIL-2Rが 高 値 と な り,酸 素 分 圧 の 高 値 例 で は 血 清 中sIL-2Rが 低 値 と な る傾 向 が 認 め られ た(Fig. 7b). b) CRP 血 清 中sIL-2Rと 同 時 期 のCRPと の 相 関 を 検 討 した が 有 意 の 関 連 は 認 め ら れ な か っ た. 4) 喀 痰 細 菌 叢 の 変 動 (1) EM治 療 前 喀 痰 細 菌 叢 の 検 討 EM投 与 前6ヵ 月 間 に お け る症 例 毎 の検 討 では P. aeruginosaは11例 中9例, St. pyogenesは 11例 中6例 に検 出 さ れ た.病 期 別 の 検 出率 は Ⅱ 期6例 でP. aeruginosa 34%, St. pyogenes 49.4%に 対 し, Ⅲ期5例 で はP. aeruginosa 85.7 %, St. pyogenes 20%と Ⅱ期 に 比 べ Ⅲ 期 に お け るP. aeruginosaの 検 出 が 高 率 で あ っ た. (2) EM治 療 に伴 う細 菌 叢 の 変 動 比 較 的 高 率 に 検 出 され るP. aeruginosaとSt. pyogenesに つ い て,治 療 前 と そ の 後 の 経 過 に お け る 喀 痰 中 の検 出率, EMに 対 す る感 受 性 を 各 々 比 較 し た. Table 3 EM投 与後 の 肺機 能 検 査 の 改善 度 (治 療 後 の 値 一 前 値, mean±SD) P. aeruginosaの 検 出症 例 はEM投 与2年 後 に,陽 性 か ら 陰 性,陰 性 か ら 陽 性 へ の 変 化 が そ れ ぞ れ1例 づ つ あ り全 体 と し て の 検 出症 例 数 は 変 化 しなか っ た.症 例 を半 年 ご とにP. aeruginosa の 検 出 率 に よ っ て0%, 1∼49%, 50%以 上 の 3群 に 分 けEM投 与 後 に お け る経 時 的 変 動 を検 討 した.検 出 率 は24ヵ 月 ま で は や や 低 下 す るが, 25ヵ 月 以 降 は む し ろ増 加 す る な ど一 定 の 傾 向 は み られ なか った.次 に,検 出 され たP. aeruginosa のEM感 受 性 を(-, 1+)と(2+, 3+)の2群 に 分 け, EM投 与 後 の 経 時 的 変 動 を検 討 し た.投 与 前 に 比 べ 投 与13∼24ヵ 月 後 にEM感 受 性 の 改 善 が み ら れ た が 以 後 は不 変 で あ った(Fig. 8a).な お, piperacillin sodium, ceftazidime, gentamicin sulfateな ど の 他 の 抗 生 剤 に 対 す る 感 受 性 に つ い て も同 様 の 検 討 を行 な っ たが, EM 投 与 前 後 で一 定 の 変 化 は 認 め ら れ な か っ た. St. pyogenesに つ い てP. aeruginosaと 同 様 に 経 時 的 変 動 を検 討 し た.検 出 症 例 数 はEM投 与 前 5/11に 対 し投 与2年 後7/11で あ り,む しろEM 投 与 後 に 増 加 す る傾 向 が 認 め られ た.一 方,菌 検 出 率 に つ い て はEM長 期 投 与 に 伴 な い 減 少 傾 向 に あ っ た.ま たEM感 受 性 に つ い て は 軽 度 低 下 す る傾 向 が 認 め られ た(Fig. 8b).
Fig 7 a) sIL-2Rの 経 時 的 変 化 Fig 7 b) sIL-2Rと 動 脈 血 酸 素 分 圧 と の 関 連
P. aeruginosa
St. pyogenes
a) P. aeruginosa
b) St. pyogenes
Fig 8 喀 痰 中 検 出菌 の経 時 的 変化 一 方, EM投 与 前 に 検 出 さ れ て い たSt. pneu monia (6%), St. aureus (5%)は,投 与 後 に は 検 出 さ れ な くな っ て い た. 考 察 DPBは 免 疫 グ ロブ リン や 寒 冷 凝 集 素 の 高 値, CD4/CD8比 の上 昇 な ど を伴 う14)15)こと よ り何 ら か の 免 疫 異 常 を も と に 発 症 す る と考 え られ て い る.本 症 の 病 因 に つ い て は,ウ イ ル ス や,マ イ コプ ラ ズ マ の 感 染,先 天 性 素 因,発 育 期 に お け る栄 養 障 害 な ど の 可 能 性 が 指 摘16)さ れ て い る.組 織 学 的 に は 細 気 管 支 炎,細 気 管 支 周 囲 炎 で あ り,び まん性 汎細 気管 支炎 の病 態 とEM少
量長 期投 与
123
リン パ 球,形 質 細 胞 な ど の 円 形 細 胞 浸 潤 が 認 め られ,リ ン パ 濾 胞 形 成 を 伴 う 肉 芽 組 織 あ る い は 瘢 痕 組 織 に よ る気 道 の 狭 小 化 が み られ る17).また DPBの80%以 上 の症 例 が 慢性 副 鼻 腔 炎 を合 併 す る18)ことか ら,上 気 道 よ り下 気 道 に い た る気 道 全 体 の 異 常 と し て 把 握 さ れ て い る.こ れ ま で 本 症 の治 療 に 関 し て は各 種 抗 生 物 質,ス テ ロ イ ドホ ル モ ン な ど が 投 与11)され て お り,発 病 か らの5年 生 存 率 が 全 体 で75.2%,初 診 時 か ら42.0%,喀 痰 中 細 菌 叢 が 緑 膿 菌 に 交 代 して か ら8%と き わ めて 予 後 不 良 の疾 患 で あった19).しか しなが ら1984 年 に工 藤 らに よ っ て報 告2)さ れ たEM少 量 長 期 療 法 が 種 々 の 施 設 で も検 討 さ れ,厚 生 省 研 究 班 の 調査20)にお いて もそ の有 効 性 が 確 認 され るに至 っ た.今 回 の 検 討 で も, EM療 法 に よ り全 例 に 臨 床 症 状,呼 吸 機 能 の 改 善 が 認 め ら れ た. EM投 与 後 の 肺 機 能 の 変 化 に 関 して工 藤 らは, 投 与3ヵ 月 以 降 に%VC, FEV1.0の 有 意 な 増 加 を 認 め21),千 治 ら はEM投 与 に よ り%VCが70± 15%か ら88±17%に, FEV1.0が1.10±0.41Lか ら1.51±0.76Lに 改 善 し た と報 告22)し て い る. EM療 法 に お いて 同 一 症 例 を長 期 間 に渡 って経 時 的 に観 察 し た報 告 は 少 な い.今 回 の検 討 で は他 の 報 告 と同 様 に%VC, %FEV1.0は6ヵ 月 以 内 に 有 意 に 改 善 し, 6ヵ 月 以 降 に はplateauと な る 傾 向 が 認 め ら れ た.さ ら に 末 梢 気 道 閉 塞 の 指 標 とな る%V50, %V25に つ い て も 同 様 の 傾 向 の あ る こ とが 新 た に確 認 さ れ た が%V50に つ い て は有 意 差 は 明 らか で は な か っ た. 病 期 別 に 検 討 した と こ ろ, %VC, %FEV1.0は, Ⅲ期 よ り も Ⅱ期 で 改 善 が 著 明 で あ り, 12ヵ 月 以 上 の 長 期 投 与 に お い て は 有 意 差 が 認 め られ た. さ らに 有 意 差 は な い もの の%V50, %V25に 関 して も長 期 的 に は Ⅱ期 群 の 改 善 が 良 好 と な る傾 向 が 示 さ れ た. EM療 法 以 前 に は 経 過 に 伴 って Ⅱ 期 か ら Ⅲ期 へ の 進 行 が み られ て お り,よ り早 い 病 期 に お け るEM投 与 の 開 始 が 重 要 と考 え られ た.こ れ は, EMの 効 果 が 認 め ら れ な い 症 例 は 不 可 逆 的 な気 道 破 壊 の 進 行 例 で あ っ た とす る佐 藤 らの 報 告23)と一 致す る成 績 であ った.さ らにEM 投 与6ヵ 月 以 降 Ⅱ期 群 に お い て は%V50, %V 25が 一 旦 改 善 後 に 長 期 的 に はplateauと な るが, Ⅲ 期 群 で はEM投 与 を継 続 して も低 下 傾 向 に な る な ど,進 行 し た 病 期 で はEM投 与 に よ る末 梢 気 道 障 害 の 改 善 は 一 定 の 範 囲 に と ど ま る こ とが 推 測 さ れ た. こ れ ま で 報 告 の な い 投 与 開 始 時 の 年 齢 とEM 投 与 効 果 の 関 連 を 検 討 し た.症 例 数 が 少 な い た め 有 意 差 は 明 ら か で は な い が, 60歳 以 上 に お い て は%V50, %V25の 改 善 が60歳 未 満 に 比 べ 不 充 分 で あ り,加 齢 に よ る 末 梢 気 道 障 害 の 影 響 が 考 え られ た. %VC, %FEV1.0に つ い て も60歳 以 上 で は 長 期 投 与 後 や や 低 下 傾 向 とな る な ど,高 齢 者 で は 長 期 に 渡 るEM投 与 効 果 に 限 界 が あ る と思 わ れ た. 主 に 中 枢 側 下 気 道 の 閉 塞 性 障 害 を反 映 す る% FEV1.0と, DPBの 病 変 主 座 と さ れ て い る末 梢 気 道 の 障 害 を 反 映 す る%V50, %V25に つ い てEM 療 法 に よ る 改善 の 程 度 を 比 較 した. EM投 与 前 に は%FEV1.0は 約40%, %V50, %V25は 各 々10 %前 後 で あ り気 道 障 害 は 末 梢 で 有 意 に 高 度 で あ っ た.一 方, EM投 与 後 に は%FEV1.0の 改 善 が% V50, %V25の 改 善 の 約2倍 程 度 に 認 め られ, %FEV1.0と%V25と の 比 較 で は 有 意 差 を認 め る な ど%FEV1.0の 改 善 が 明 らか で あ っ た. EM療 法 の 効 果 が 気 道 系 の 末 梢 と中 枢 に お い て そ の 程 度 を 異 にす る こ と が,今 回 の 検 討 に よ り始 め て 明 らか と な っ た. EMの 効 果 発 現 部 位 と して 末 梢 気 道 よ り中 枢 気 道 の 方 が 主 体 で あ る と解 釈 す れ ば, 咳 嗽,喀 痰,呼 吸 困 難 を 始 め とす る 臨 床 症 状 の 改 善 が 比 較 的 早 期 に 認 め られ る こ と と も一 致 す る.一 方,気 道 系 に お い てEMの 作 用 す る部 位 が 均 等 で あ っ た と して も, DPBの 病 変 の 主 体 は や は り呼 吸 細 気 管 支 領 域 を 中 心 とす る末 梢 気 道 で あ り,こ の 領 域 に お け る病 変 は 発 症 時 か ら存 在 し,器 質 的 変 化 も中 枢 気 道 に 比 べ 高 度 で あ る た め に, EMの 治 療 効 果 が 現 わ れ に く い と も考 え ら れ た.末 梢 気 道 病 変 は病 理 学 的 に は,呼 吸 細 気 管 支 壁 を 中 心 とす る炎 症 性 細 胞 浸 潤,器 質 化 を伴 う壁 の 肥 厚,内 腔 の狭 小 化 で あ り,羅 病 期 間 の 長 期 化 か ら 線 維 化 が 進 行 す る.こ れ に 対 し,よ り中 枢 の 気 管 支 に は拡 張,壁 不 整 な どが 認 め られ るが,気 管 支 壁 の 炎 症 は 末 梢 に 比 べ 比 較 的 軽 度 で,細 気 管 支 病 変 の 二 次 的 な 変 化 と も 考 え られ て い る.従 っ て 末 梢 よ りむ し ろ 中 枢 気 道 障 害 の 改 善 が 良 好 な こ と,さ ら に 年 余 に わ たる 投 与 に よ っ て も そ の 改 善 はplateauと な る な ど, EMの 作 用 機 序 と し てDPBの 発 症 に 係 わ る 本 質 的 な部 分 へ の 作 用 で は な く,二 次 的 に 形 成 さ れ た 病 態 に 作 用 して い る可 能 性 が 考 え られ た. IL-2はTリ ンパ 球 の 免 疫 応 答 の 中 心 的 役 割 を 果 た す と考 え られ て い るサ イ ト カ イ ン で あ り, Tリ ン パ 球 の 活 性 化 に 際 して 産 生 さ れ る. IL-2 に 関 して はT細 胞 分 化 増 殖 の 調 整 作 用 の他, B 細 胞 に 対 す る作 用,好 中球 の 遊 走 因 子 で あ るIL -8や 他 の サ イ トカ イ ン との ネ ッ トワー ク形 成 な ど種 々 の 機 能 が 解 明 さ れ つ つ あ る. sIL-2Rは, 活 性 化T細 胞 膜 上 に発 現 され るIL-2Rの 一 部 が 可 溶 性 と な っ た も の で あ る. sIL-2Rの 生 体 に お け る役 割 に つ い て は, 1)細 胞 表 面 に 過 剰 に 発 現 したIL-2Rの 調 整, 2) IL-2と 結 合 し て そ の 半 減 期 の 延 長, 3)産 生 され たIL-2の 反 応 す る 臓 器 あ る い は領 域 の 限 定, 4) IL-2依 存 性 免 疫 反 応 のdown regulation等 が 推 測9)さ れ て い る.こ のsIL-2Rは こ れ ま で に 種 々 の 膠 原 病, 自 己 免 疫 性 疾 患,肉 芽 腫 性 疾 患 に お け る高 値 が 報 告28)され て い る.今 回 の検 討 で 明 らか と な っ た DPBに お け る血 清 中sIL-2Rの 有 意 の 増 加 は, CRPの 様 な単 な る炎 症 反 応 とは 相 関 しな か った が,細 気 管 支 の 器 質 的 病 変 に 基 づ く低 酸 素 血 症 の 状 態 との 相 関 が み られ た こ とか ら も,肺 局 所 に お け る 活 性 化Tリ ン パ 球 の 状 態 を 反 映 し て い る と考 え られ た.一 方, EMの 免 疫 応 答 に 対 す る 作 用 と して, NCA産 生, NCA自 体 へ の 抑 制 作 用29)さ らに はIL-8産 生 抑 制30)な どにつ いて も報 告 さ れ て い る.従 っ て,血 清 中sIL-2Rの 低 下 に み ら れ る活 性 化 リン パ 球 の 抑 制 の 一 部 はEM の 直 接 作 用 で あ る 可 能 性 が 示 唆 さ れ た .し か し な が ら年 余 に わ た るEM投 与 に もか か わ らず, 血 清 中sIL-2Rレ ベ ル が 低 下 は す る が 依 然 と し て 有 意 に 高 値 を示 す こ と は,今 後 さ ら に 検 討 す る必 要 が あ る と思 わ れ た. 呼 吸 器 系 に お け る生 体 防 御 機 構 と し て 線 毛 ク リア ラ ン ス,咳 反 射,常 在 菌 に よ り形 成 さ れ る 細 菌 叢 の 存 在24)の 他, bronchus associated lymphoid tissue25)な どの 免 疫 担 当組 織 の 存 在, リゾ チ ー ム の 分 泌 等 が 考 え られ て い る.こ れ ら の 働 き に よ り健 常 者 の 下 気 道 は 通 常 無 菌 に 保 た れ る.し か しな が ら, DPBで は 慢 性 持 続 性 の 下 気 道 感 染 が 認 め ら れ,初 期 に はH. influenzaeが 中心 で あ る が,繰 り返 す 抗 生 剤 や ス テ ロ イ ド投 与 の た め,次 第 にP. aeruginosaへ の 菌 交 代 が お こ る14). DPBを 含 め 慢 性 呼 吸 器 感 染 症 に お け る気 道 細 菌 叢 の 緑 膿 菌 へ の 交 代 現 象 は,従 来 よ り予 後 不 良 の 兆 候 と さ れ て い る19).宿主 側 の 要 因 と し て は,緑 膿 菌 持 続 感 染 例 の 多 くは 進 行 例 で あ り,気 道 狭 窄 が 高 度 で 細 気 管 支 の 拡 張 を伴 う な ど喀 痰 の 排 出 が 困 難 で あ り,緑 膿 菌 の 感 染 増 殖 が 容 易 と な る.ま た 菌 側 の 要 因 と して は,緑 膿 菌 が 種 々 の 蛋 白分 解 酵 素 を産 出 し,薬 剤 に 対 す る 耐 性 化 が も た ら さ れ,気 道 及 び 周 囲 肺 組 織 の 破 壊 が 進 行 す る. DPBで 検 出 さ れ る 緑 膿 菌 は 非 ム コ イ ド型 と ム コ イ ド型 が 混 在 し て お り26) glycocalyxに よ り構 成 さ れ るbiofilm形 成8)に よ り薬 剤 が 浸 透 し難 く,治 療 抵 抗 性 を しめ す こ と な ど が 指 摘 さ れ て い る.今 回 の 検 討 で は, EM 投 与 前 と24ヵ 月 後 でP. aeruginosaの 検 出頻 度 に は 全 く差 が 認 め られ ず,検 出率,感 受 性 に つ い て もい ず れ も 変 動 は あ る もの のEM長 期 投 与 に 伴 う一 定 の 傾 向 は 認 め ら れ な か っ た.個 々 の 症 例 で は 喀 痰 中 のP. aeruginosaが 消 失 し た例 や,新 た に 出 現 し た 例 が 存 在 し た が, P. aer uginosaの 除 菌 の 有 無 と,臨 床 症 状 の 改 善 に は 関 連 を 認 め な か っ た.緑 膿 菌 感 染 に 対 す るEM の 作 用 と し て は 現 在 ま で エ ラ ス ター ゼ,プ ロ テ ア ー ゼ な ど の 酵 素,外 毒 素Aな ど の 産 生 抑 制27), あ る い は こ れ ら有 毒 代 謝 産 物 に 対 す る生 体 の過 剰 な 反 応 抑 制 の 機 序 が 報 告5)さ れ て い る. St. pyogenesに つ い て もEM投 与 の 影 響 を 検 討 し た と こ ろ,検 出 頻 度 はEM投 与 後 む し ろ 高 率 と な り,検 出率 は25ヵ 月 以 降 は ほ ぼ 前 値 と変 化 な か っ た. し た が っ て, EM療 法 はDPBに お け る 喀 痰 細 菌 叢 全 体 に 大 き な 変 化 を起 こ さ ず,そ の 効 果 は や は り抗 菌 作 用 よ り も,抗 炎 症 作 用 あ る い は 免 疫 調 節 作 用 と い っ た 機 序 が 主 体 に な る と推 察 さ れ た. 結 論 DPBの 患 者12例 にEM療 法 を行 な って 病 態 の 変 化 を 呼 吸 機 能 や 免 疫 能 の 面 か ら長 期 間 検 討 し
び まん性汎 細 気管 支炎 の病 態 とEM少
量 長期 投与
125
以 下 の 結 果 を得 た. 1) DPB症 例 にEM療 法 を行 な い,全 例 で 臨 床 症 状,呼 吸 機 能 の 改 善 を 認 め た. 2) %VC, %FEV1.0は6ヵ 月 以 内 に 有 意 の 改 善 を示 し,以 後 は ほ ぼplateauで あ っ た. 3) 末 梢 気 道 の 指 標 で あ る%V50, %V25に つ い て も新 た に 同 様 の 傾 向 が 認 め られ, %V25に 関 し て は有 意 差 が 明 ちか で あ っ た. 4) 病 期 別 検 討 で は Ⅲ 期 群 に 比 べ Ⅱ期 群 の 改 善 が 明 らか に 良 好 で あ り,末 梢 気 道 の 指 標 で あ る %V50, %V25は Ⅲ期 群 に お い て 一 旦 改 善 後 に 再 び 低 下 す る傾 向 が み ら れ た. 5) 年 齢 別 検 討 に よ り高 齢 者 で は%V50, %V25の 改 善 が 不 充 分 で あ り, %VC, %FEV1.0 に つ い て も一 旦 改 善 後 に12ヵ 月 以 降 は低 下 す る 傾 向 が み ら れ た. 6) EM療 法 前 後 の%FEV1.0と%V50, %V25 の 比 較 か ら, EMの 効 果 は 末 梢 気 道 よ り中 枢 気 道 に お い て 優 位 に 認 め ら れ た. 7) 血 清 中sIL-2RはDPBで 著 明 に 高 値 で あ りEM療 法 に よ り低 下 し た が,長 期 間 のEM療 法 後 も健 康 人 対 照 と 比 べ 依 然 有 意 に 高 値 で あ る こ とが 明 らか と な っ た. 8) EM投 与 前 後 に お け る 喀 痰 中 のP. aer uginosaを 含 む 細 菌 叢 に 明 ら か な 変 化 は な か っ た. 以 上 よ り, EM療 法 は す べ て のDPB症 例 に 有 効 で は あ る が,そ の 効 果 は 症 例 に よ っ て は 不 充 分 で あ っ た り,永 続 し な い こ とが 明 ら か とな っ た.今 後 こ れ らの 症 例 に 対 す る よ り有 効 な 治 療 法 を検 討 す る 必 要 が あ る と思 わ れ た. 稿 を終 え るに あ た り,御 指 導御 校 閲 を賜 りま した 恩 師木 村 郁 郎名 誉 教 授,原 田実根 教 授 に深 謝 致 しま す と共 に直 接御 指 導,御 助 言 を頂 き ま した 多田慎 也 助教 授 に深 く感謝 致 します.文
献
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び まん性汎 細 気管 支炎 の病 態 とEM少
量 長期 投与
127
Erythromycin therapy in patients with diffuse panbronchiolitis
Tomoko FUKUDA
Second Department of Internal Medicine
Okayama University Medical School, Okayama 700, Japan
(Directors: Prof. Emeritus Ⅰ. Kimura and Prof. M. Harada)
