四国医誌 15 巻2 - 4号 94 ～36 August 5 , 12 599 （平7 ) 94
原 著
悪性グリオーマに対する中性子捕捉療法における瑚素化合物
(BSH:
Na2B12H11SH
）の薬物動態と腫蕩内移行
影 治 照 喜 ， 松 本 圭 蔵
徳島大学医学部脳神経外科学教室（主任：松本圭蔵教授〉中 川 義 信
国立療養所香川小児病院脳神経外科畠 中
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帝京大学脳神経外科 〈平成7 年 5 月 23 日受付）Bo
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中性子捕捉療法における棚素化合物の薬物動態と腫虜内移行 15 これらアルファー粒子 υHe ） とリチウム核 ()iL7 の飛程は約lOμm と短く，腫蕩細胞1個の大きさにほ ぼ匹敵する．またアルファ一線は腫蕩細胞に対する生 物学的な効果がガンマ一線に比べて非常に大きいこと も特徴である．この利点を生かし正常の神経細胞を傷 つけることなく腫蕩細胞のみを細胞レベルで、選択的に 破壊することが可能となる．こういった点より正常神 経細胞の聞に浸潤性に発育している悪性グリオーマの 治療法として，中性子捕捉療法は理想的な治療法と考 えられる CHatanaka, .)6891 中性子捕捉療法の歴史は古く，脳腫蕩に対する臨床 応 用 は1519 年 に Sweet に よ り 開 始 さ れ て い る ( S w e e t , .)1591 その後1591 年から2961 年まで米国で 本治療法が試みられたが，その臨床成績が意外に思わ しくないため中断された．本邦では8961 年以降，畠中 坦を中心としたグループが臨床および基礎研究を続け， 1 9 9 4 年5 月に逝去するまでに 100 例以上の中性子捕 捉 療 法 が 行 わ れ て い る (Hatanaka , Nakagawa, 1 9 9 4 ）.その後，中川により本治療が継続され現在に至 っている． 今日，本邦で畠中らにより初めて行われた中性子捕 捉療法は，彼の症例も含めて6891 年以来614 名の患者 に対し161 回の治療が行われている.4991 年の第6 回 国際中性子捕捉療法学会で報告されたように，悪性グ リオーマの5 年生存率は29% であり，その臨床成績は 従来の集学的な術後療法よりも優れている (Nakag-awa, Hatanal 王, 1a 499 ). 我が国で行われている中性子捕捉療法が良好が結果 を得ることができた理由の一つは，米国ではsatebor やylrxyboydroih-dp oicbenz idca などの棚素化合物 を使用したのに対して，われわれはBSH (Na2B1 2H11 Table 1 Summary fo BSH kcitemiaocmrahps SH: mercaptoundecahydrododecaborate ）を使用し たことである．臨床例でのBSH の使用経験は8961 年 以来7 年間にも及び，その有効性と安全性は証明され2 ているが（Hatanaka ら，6819 ; Sweet ら，8619 ),BSH の静脈内と動脈内投与による血中濃度の推移ならびに 腫蕩内濃度の差について詳細に検討された報告はない． 今回我々は，畠中らの症例も含め8961 年以来，本邦 で、行われた中性子捕捉療法例について，veictespotrer にBSH の薬物動態パラメーマーを求め，投与法とし て動注群と静注群でその薬物動態に差があるかどうか 比較検討した．また，両群間で棚素B01( ）の腫蕩内濃 度や腫蕩／血中濃度比についても比較検討したので文 献的考察を加え報告する． 対象，方法および結果 1 9 6 8 年から4919 年までの6 年間に本邦の諸施設2 〈武蔵工業大学，東海村日本原子力研究所，京都大学原 子炉実験所）で悪性脳腫療に対して，中性子捕捉療法 が施行された461 名161 回を対象とした． そして，以下の BSH の薬物動態と腫蕩内移行の2 項目に分け検討を行った． 1 BSH (Na2B12H11SH ）の薬物動態 全症例のうち，照射の前にBSH を注入し経時的な 血中濃度の測定が可能であった7 症例を対象にした8 (Table 1）.なお 1 症例中の測定検体が 5 個未満の症例 は対象から除外した．採血と同時に検体を凍結保存し 棚素濃度を測定した． 1
・
1 対象 ( 1 ）動注群 6 症例5 動脈内注入は，腫蕩の局在により天幕上であれば総 頚動脈あるいは内頚動脈から，天幕下であれば椎骨動 Age (y. o.) altoT edos (mg ) 1B0 eosd (mg /kg )* Inoisufn time (hr ) I n t r a -a r t e r i a l nisufni 4 4 . 4 ±17.4 .5974 ±7 .8455 .84 9±12. 7 45±0. .1 75 g r o u p (N=
6 ) 5 I n t r a -venous noisufni 3 8 . 5 ±21. 5 .1304 6 ± .0541 9 ±2.24 .31 9 1.14±0. 45 g r o u p (N=
)13 T o t a l (N=
7 ) 8 .324 ± 1 .75 .3254 4 ± .2301 8 46.5±13.5 3.1 ± 4 5.08 * B01 eosd (mg/kg ）二altTo eosd (mg ）×)bQ21 a012/ ）×1/body thigew g(k 〕 mean±S. .D a ) : Mreculalo teighw fo BSH b) : 1B0 tenntoc ni a meculole fo BSH5 2 影 治 照 喜 ， 松 本 圭 蔵 ， 中 川 義 信 ， 畠 中 坦 脈から選択的に持続注入した．大多数は7991 年から 1 9 8 8 年までに施行した症例で，棚素801( ）の平均投与 量は98.4 mg/kg で平均注入時間は541. 時間であっ た． ( 2）静注群 1 症例3 静脈内注入は末梢血管から持続的に点摘した．大多 数は8891 年から9491 年にかけて施行した症例で，棚 素801( ）の平均投与量は2.42 mg/kg で平均注入時間 は41.1 時間であった． いずれの群でも， BSH は005 ml 生理食塩水および 蒸留水に溶解し，浸透圧を073 Osm に調整し使用し た．なお経過時間は BSH の投与開始からの時間と定 めた． 1 • 2 測定方法 生体試料中の棚素濃度はフローインジェクション注 入方式を用いた誘導結合プラズマ発光法 (ICP-AES ) により測定した．血液や腫蕩組織およその他の生体試 料（005. 0.2g ，湿重量〉の重量を正確に測定し， 07 %過塩素酸 3.0 ml および30% 過酸化水素6.0 ml を 加えて001 ℃， 1 時間で分解させた．無色透明となった 分解液を水で01 ml に希釈しcsiodrcikE CR31 フィ ルターで滴過した後，瀦液2.0 ml を蒸留水をキャリ アーとしてICP-AES 装置に導入した．棚素の発光強 度は分析線8.67492 nm で測定した．棚素標準溶液は 1 0 0 0 μl/ml の標準原液を蒸留水で希釈して調整した． 検量線は1.0 02 μl/ml の範囲で直線性を示した．棚 素化合物（Cs/0B, 2H11SH ）を添加したラ ッ ト血液お よび肝臓試料では定量下限は0.5μg /g であった （相 対標準偏差別%以下 〉． ICP-AES 法と比色法をNa210B12H11SH を投与した 脳腫蕩患者の血液および尿試料中の棚素濃度測定に適 用した.ICP-AES 法による測定値は比色法による測定 値と高度な相関関係を示 した （血液3 検体について6 相関関数r=O. 799 ，尿0 検体については r=0.9983 ). 1・3 解析方法 循環血中に投与された薬物は，生体中の各組織に分 布した後に，肝・腎などの処理臓器に到達して消失す る．このような生体中の生理・解剖学的な仕組みに基 づいて薬物の体内動態を説明しようとする速度論モデ ルがあり，生理学的モデルと呼ばれている．通常は血 液中濃度の経時的変化を説明するために生体を1 - 3 個程度の仮想的な部位 （コンパートメント 〉 に分別し た簡単なモデルが使用される．これがコンパートメン トモデ、ルで、ある （,idlabiG ,reirreP 8291 ；伊賀・斎藤 ら，.)3991 2 コンパートメントモデル（Fgi .1）では， 血液からの分布が非常に早く血液と区別できない部位 ム分布にある程度の時間を有する部位の2つのコン ζートメントに分けて考える．血液側のコンパートメ ントを中心コンパートメント，他方を末梢コンパート メントという．通常，薬物は中心コンパートメントに 投与され，末梢コンパートメントに分布した後に再び 中心コンパートメントに戻ってから消失する．そして 中心コンパートメントから末梢コンパートメントへ， あるいはその反対向きの薬物の移動は一次速度過程に 従い，その一時速度定数をl2,K K21 とする．血中濃 度は次式で表される．
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K12 K21I
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Ve K 1 2 , K21 / h(r ) tsriF rerdo latnemartpmocretni refsnart etar tantsonc Ke (/ hr ) noitnamiilE etar tntasonc V c (L ) noitubirtsiD volume rof lartnec compartment AUC (mg• hr /L) Total area rednu eht noitratencnoc ni amsalp tsv mei veurc CL CL /hr ) alTot body ecanrealc V ss (L ) noitubirtsiD volume niyadest etats MRT rh( ) Mean ecnediser meti F i g . 1 Two-compartment model
中性子捕捉療法における棚素化合物の薬物動態と腫蕩内移行 53 血中濃度（Cp ）二 A•e ・a t十B • eβ ・t 今回，我々は以下の検討項目について，経時的な血 中濃度の変化を MULTI の非線形最小二乗法プログ ラムを用て薬物動態パラメーターを算出しモデル式を 求めた． 1
・
4 検討項目 ( 1 ) 血中濃度モデル式の作成 まず，動注群，静注群および全体において，全ての 検体の血中濃度を経時的な順序にならびかえ，相加平 均を求めた．このようにして求めた相加平均値を代表 値として MULTI の非線形最小二乗法プログラムを 用いて解析し，動注群，静注群および全体における血 中濃度のモデル式を求めた． ( 2 ）動注群と静注群の2群間で各パラメーターの平均 値の比較検討 次に各症例ごとに解析プログラムを用いて，個々の 薬物動態パラメーターを算出し，動注群と静注群の2 群間でこれらのノζラメーターの平均値の比較検討を行 った． なお有意差検定にはMacintosh のStatview を用い た．正規性が確認できた変数にはUnpaired tset-t を， 正規性が確認できなかった変数には Mann-Whitney U -t e s t を使用した． 1 . 5 結果 ( 1 ）血中モ濃度モデ、ル式の作成（Table )2 動注群，静注群，全体に分け，各群において血中濃 度のモデル式を算出し各パラメーターを求めた．総ク リアランス（CL ）は動注群が 3.38 CL/hr ），静注群が 3 . 3 3 CL/hr ）で，定常状態分布容積（Vss ）は動注群が 1 8 5 . 3 CL ），静注群が 1.824 Cじであった．また平均 滞留時間（MRT ）は動注群で54.83 shr( ），静注群で 3 7 .15 shr( ）であった． BSH を0050 mg 投与した場合の棚素 (B10 ）の血中 濃度のモデ、ル式は次式で、表された． 動注群はBoron entcont 二692. 190・
0.0-e ・t+116.1・
e 0741. ・t で 静 注 群 は Boron content= 2.1 21・
e 0 . 0 1 5 4 ・t十.89 65 • e-・9031 ・t であった．なお t は BSH の 投与開始から採血までの時間（hr ）で， e は自然、対数を 表す． ( 2 ）動注群と静注群の2群間で各パラメーターの平均 値の比較検討（Table )3 末梢コンパートメントから中心コンパートメントにTable 2 Pharmacokinetic parameters BSH fo T o t a l lairetra-artnI sonuevra-ntI ( 8 7 )stnetiap noisufni niosunfi ( 5 6 )stnetiap 13( )stnietap Pl 865. 796. 1.221 P2 109.00 1090.0 40150. P3 .6031 16.11 5.698 P4 1350. 7140. 9130. K12 r)h/( 005.0 7050. 51.00 K21 r)h/( 501.0 6010. 9.020 Ke ()hr/ 9070. 3800. 4.070 Ve C)L 0.343 48.04 05.14 AUC(mg
・
)hr/L 86.451 3.1841 .1501 7 Vss MRT Boron nttecon ni blood (Cp ）二1P・
e P2 ・t十3p・
e P4 ・t I n t r a -a r t e r i a l nosiufni : Cp = 6 7. 9・
1e 0900. ・t+116.1. e 0741. ・t I n t r a -v e n o u s :noiusfni Cp 二122.1・
4e 0510. ・t十5.689・
e 0931. ・t担 向かう移行速度定数（K21) は5 % の危険率で静注群 が動注群より有意に高値を示した（Pニ.01370 ）.また 中心コンパートメントの分布容積（Ve ）は 1% の危険 率（P=0.0020 ）で，定常状態分布容積（Vss ）は1% の危険率（P=0.0004 ）で，平均滞留時間（MRT ）は 5 % の危険率（P=0.0233 ）で動注群が静注群より有 意に高値を示した．しかし中心コンパートメントから 末梢コンパートメントに向かう移行速度定数 (K12) (P ニ. 70776 ），消失速度定数（Ke) (p = 0 0. 778 ），血中 濃度一時間関係下面積（AUC) (P=0.3803 ），総クリア ランス CCL) (P=0.2180 ）は5 % の危険率で 2 群聞に は有意差を認めなかった． 2 棚素の腫蕩内移行 我々が行っている中性子捕捉療法では，照射に先立 ち数週間前に，腫蕩の組織像の確認と内減圧を兼ねて 開頭により腫虜摘出術を行っている（Hatanaka ら， 1 9 8 6 ; Hatanaka, Nakagawa, 9941 ）.これにより腫蕩 の壊死の部分はそのほとんどが摘出されるが，周囲の 細胞密度が高い部分では腫蕩細胞が正常脳組織の中に 浸潤性に発育しているために，外科的に摘出すること は困難である．したがって照射の直前に腫虜組織を採 取することは困難な症例もある．このため，照射直前 に腫蕩組織が摘出できた症例は， BSH の注入から組 織採取までの時聞が0 時間未満の症例は除外した上1 で，全体で3 症例 17 65 検体であった（Table 4）.また 腫蕩組織は原則として照射直前に採取し，同時期に採 血を行った． 同一時間に複数の検体が採取されている場合はその 最大値のみを代表値として採用した（動注・静注群あ わせて3 症例 87 8 検体〉．これは，悪性グリオーマでは 腫蕩組織を採取した場所により細胞密度が高い部分す なわち腫蕩本体や，壊死組織あるいは脳浮腫成分など が混在しており，術中の肉眼所見だけでは必ずしも正 確な鑑別が困難であることが多いからである．したが って棚素の腫蕩内濃度の決定に際して各症例で検体の 平均値を用いず，最大値に統ーした（Nakagawa, 1 9 9 4 ) . 2 • 1 対象および検討項目 ( 1 ) 動注群と静注群の悪性グリオーマにおける棚素 ( 1 0 B ）の腫蕩内濃度，腫蕩内濃度／血中濃度比（T/B r a t i o ) , Adjusted T /B roita の平均値の比較検討 対象は，動注群が4 症例4 35( 検体） で，内訳は glioblastoma 29 症 例 （ 32 検体） , anaplastic astrocytoma 5 症例（21 1 検体〉であった．静注群は 13 症例 31( 検体〉でamsotbaloilg 9 症例（ 9 検体〉， 義 信 ， 畠 中 圭 蔵 ， 中 川 照 喜 ， 松 本 影 治 ． 凸 ． ∞ 判 ロ
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的 ω Z F H中性子捕捉療法における棚素化合物の薬物動態と腫蕩内移行 55 a n a p l a s t i c astrocytoma は4 症例 （4 検体〉であった． この場合の T/B oitra は照射直前に同時に採取した 血中濃度と腫蕩内濃度の比を表す．実際の照射は腫蕩 組織の採取より Iー2時間程度遅れる．また照射中の 血中濃度は直接に測定することが物理的に不可能であ る．したがって実際の照射中の血中濃度は，照射前後 の血中濃度の平均値で代用した （＝Blood boron -urd i n g BNCT ）.照射中の腫蕩濃度と血中濃度の比は A d j u s t e d T /B otiar で表し， Tumor CT) /Blood boron during BNCT から求めた． これはBSH を注 入後に0 時間以上が経過している場合，腫蕩内濃度の1 減衰は非常に少ないために照射中はほぼ一定と仮定す ることが可能であるからである （Fankhauser ら， 1 9 9 2 ）. したがってT /B rotia に比べてこのAdjusted T /B roita はより実際の照射中の数値に近いと考えら れる． (
2 ）組織型 Clow grade astrocytoma, ticasaplan a s t r o y t o m a , samogtalboil ）による棚素081( ）の腫蕩 内濃度， T /B r,oita Adjusted T /B roita の比較検討 対象は，投与法に関係なく， lastomagliob 8 症例3 (41 検体）， aicastplna astroytoma 9 症例（21 5 検体〉， low grade astrocytoma 5 症例（ 7 検体〉の 3 群であ る．棚素 B0(1 ）の腫蕩内濃度， T /B r,oita Adjusted T /B roiat の各項目で3 群間の比較検討を行った． なお有意差検定にはMacintosh のStatview を用い た． 2群聞の比較において正規性が確認できた変数に はUnpaired t-ttse を，正規性が確認できなかった変 数にはMann-Whitney U -ttse を用いた．また3 群聞 の比較にはANOV A Fheris
’
s PLSD 法を用いた． 2 • 2 結果 ( 1 ）動注群と静注群の悪性グリオーマにおける棚素 ( 1 oB ）の腫蕩内濃度，腫蕩内濃度／血中濃度比 （T /BTable 4 Hlaciglootsi noitacifissalc on boron uptake ystud A : Ilairetra-artn niosufin group 6 0 ptsnetia 131 samples ケ75 samples ) p a t i e n t s samples （勺 G l i o b l a s t o m a g r(ade )VI 92 55 (3)2 A n a p l a s t i c astrocytoma (grade III) 51 83 2 1() Low grade astrocytoma g r(ade I
・
)II 5 41 C 7)Meningioma 3 4 ( 3) Rhabdomyosarcoma 3 C 2) Chondrosarcoma 3 C 2) Ependymoma 1 2 ( 1) M e t a s t a s i s 1 2 ( 1) Neurofibroma s k(in ) 1 ( 1) G l i o b l a s t o m a (popt-os tolc ) 1 3 C 3) Gliosarcoma 3 C 1) Medulloblastoma 3 ( 1) T o t a l 60 131 (75 ) B Isouenav-rtn noisfuni group 1 3 steniatp samples 52 ケ3 samples1 ) p a t i e n t s samples （勺 G l i o b l a s t o m a g r(ade )VI 9 02 ( 9) A n a p l a s t i c astrocytoma g r(ade III) 4 5 C 4) T o t a l 31 52 )31(
* means eht number tfo eh samples which showed eht tsheigh level o
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5 8 影 治 照 喜 ， 松 本 圭 蔵 ， 中 川 義 信 ， 畠 中 坦 T a b l e 7 Boron ptakeu tepcxe citycortsa tumor Tumor CT) T/B dtesjuAd T /B ( μ)/gg Meningioma n( 二)4 439±.31.1 7±.355.10 17±8.8.42 M e d u l l o b l a s t o m a = 3n( ) 21.8±0.43 0.80±0.13 乱sate1 t a s i s = 2n( ) .71 9±9. 05 ±41.10. 06 ±1.390. 47 Ependymoma = 2n( ) 35.2±3.61 .15±10. 25 2 12±0.98 mean±S. .D r a t i o ) , teddjusA T/B oitar の平均値の比較検討 yamotacorts に比べて腫蕩内濃度は約7.2 倍高く，そ ( T a b l e ,a5 )b の対数変換値は1% の危険率で有意差を認めた（F,2( 棚素Bo1( ）は動注群で平均.064 mg/kg 投与され， )07 = 6 3.,40 P = 0 0. 030 ）.また T/B oitar は low 投与開始から平均.641 時間後に腫蕩組織が採取され grade astrocytoma が 平 均. 50,6 aplastican た．また静注群で、は棚素B01( ）は平均.34 7 mg/kg が atrocytoma が平均. 61,9 amoastbliogl が平均86.1 投与され平均7.61 時間後に腫蕩組織が採取された．腫 であった．すなわちntanglami oamilg はlow radeg 虜内濃度は動注群で平均.862 μg/g 1.6( .401 7 μg/ amoyttcorsa に比べて T/B oitar は約3 倍高く，こ g），静注群で平均 2.0 9 μg/g .7( 0-39. 7 μg/g ）であり の対数変換値も1% の危険率で有意差を示した（F,2( 動注群は静注群に比べ約3.1 倍の高値を示した．しか 442,70)=8. P=0.0005). etddjusA T/B oitar では し2 群聞には 5% の危険率で統計学上は有意差を認め ctisalapna yamotcrtao とamostlaobilg はそれぞれ なかった（P = 0 4. 529 ）.また T/B oitar は動注群が平 ,44.2 532. で， low egrad yamotocrtsa の約.92 倍高 均7.71 (0.47-6.65 ），静注群で平均331. (0.61- 値を示し，この対数変換値は5% の危険率で有意差を 2 . 9 4 ）と動注群で約3.1 倍の高値を示したが5% の危 認めた（F,2( ,6075.)=34 P=0.0105 ）.しかし， -ana 険率で有意差を認めなかった（P=0.4632). djusteAd citsalp atrocytoma とamtoasbliolg の間には腫蕩内 T/B oitar はT/B oitar に比し，両群とも約4.1 倍の 濃度， T /B r,oita detsujdA T /B roita のいずれも有 高値を示し，動注群で平均. 42 8
.
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06 9 .61 ），静注群 意差を認めなかった（Table .)6 で平均98.1 (0.81-4.09 ）であり両群聞には5% の危 なおグリオーマ以外の脳腫蕩で、は，検体数が少ない 険率で有意差を認めなかった（P=0.4806) Table( ため有意差検定はで、きず，今回の検討からは険外した 5 a ）.また各項目の対数変換値についても，動注群と静 が，組織学的に良性のmeningioma C 3症例4 検体）で 注群の2 群間で 5% の危険率で、有意差を認、めなかった は腫蕩内濃度が平均43.9μ,/gg T/B oitar が平均 ( T a b l e .)b5 37.5 で，cistalpana tamosyrtao とamtoasbloilg よ 以上の結果から，動注群の方が静注群に比べて腫蕩 り高値を示し棚素の高い取り込みを認めた．また 組織の棚素B01( ）の取り込みは約1.3-1.4 倍の高値 lamtsaobolludem C 1症例3 検体） , mcittastae nirab を示す傾向がみられたが，両群間には統計学上は有意 tumor C 1症例2 検体）, ependymoma C 1症例2 検体〉 差は認めなかった． では悪性グリオーマとほぼ同程度の棚素の取り込みを ( 2 ）組織型 Cowl grade ,maytorcotsa citsalpana 示した（Table .)7 a s t r o y t o m a , amotlasbogil ）による棚素801( ）の腫蕩 内濃度， T /B r,oita sdetujdA T /B roita の比較検討 考 察腫虜内濃度はlow grade yamotcortsa edrag( I
・
1 ESH (Na2B12H11SH ）の薬物動態I I ) で平均. 7 μg/g, 9 citsalpana atrocytoma eadgr( 棚素化合物としての ESH は，我が国における中性 I I I ) で平均85.2 μg/g, amotlasboilg edrag( VI）は， 子捕捉療法で0 年間以上にわたり臨床使用され，この2 平均65.2 μg/g であった. Malignant amiolg -anaC 有 効 性 と 安 全 性 に つ い て は 広 く 認 め ら れ て い る p l a s t i c ,tomaocytra amostlaboilg ） は low edarg (Hatanaka ら， 6891 ）.しかし BSH の薬物動態につ
中性子捕捉療法における棚素化合物の薬物動態と腫蕩内移行 59 いての報告は散見されるものの十分ではない （Fank -hauer ら， 9219 ; Hzarit ら， 2991 ,a b ; Hzarit ら， 1 9 9 4 o; Sttoiglart ら， 2991 ）.薬物動態パラメーター を求めることにより薬剤の特徴が判明し，また他の薬 剤との比較が可能となる．一般的には他剤との比較に 用いられる代表的なパラメーターとして総クリアラン ス CCL ），定常状態分布容積 (Vss ），平均滞留時間 (MRT ）があるが，今回我々はこの3 つのパラメータ ーを用いて検討を行った. CL CL/hr ）は薬物の体内か らの消失の速さを表す指標のl つである. Vss CL ), MRT r(h ）は組織への分布のしやすきを表す指標で ある．全体のモデル式から求めたBSH のノ之ラメータ ーは CL CL/hr ) =3. ,34 Vss CL ）二,8.181 MRT Ch)r =53.
o
であった．これより，このBSH の特徴的 な点として判明したことは， Vss CL ）が他剤に比べて 非常に大きい，すなわち BSH が脂溶性であり組織に 高濃度に移行しやすいことを示している．また MRT Chr ）も 503. 時間と非常に大きく，体内に長時間留ま り消失が非常に遅い薬剤であるといえる．今回の検討 から得られた値と同様のパラメーターを持つ薬剤とし て， Diazepam CMRT=39.1 ,srh CL=3.16 L/hr, Vss 二3.412 L ）がある CKaplan ら， 3971 ）.その他に 比較的類似した薬剤として， Carbamazepine, -onCl azepam, Lorazepam, Nitrazepam 等が挙げられる CGilman ら，9851 ）.これらの薬剤はすべて神経系に関 する薬剤であることは非常に興味深い．このことは BSH CNa2B12H 1 SH ）の体内動態に何らかの示唆を1 与えるものと考えられる． BSH が2 相性の血中動態を示すことは過去に報告 されているtzHariC ら， 9219 c ; Haritz ら， ).4991 今回の検討からBSH を5000 mg を投与した場合の棚 素B01c ）の血中濃度を求めるモデノレ式が決定された． すなわち 動注群：血中濃度＝.296・
e-000. 91・1+ 1.61 l ・0e- 4 1.1・1 静注群：血中濃度＝1.212・
4e 0510. ・1+98.65・
e 0931. ・t （なおt は BSH の投与開始から採血までの時間)rhC で， eは自然対数を表す．） すなわち， BSH の投与総量が0500 mg の時，注入 開始からの経過時聞が明らかであれば瑚素B0c1 ）の血 中濃度は計算で推定できる．ちなみに2 時間後には血1 中濃度は動注群で5.532 μg/g，静注群で8 .72 μg/g6 , 1 8 時間後にはそれぞれ 1.3 μg/g, 85 .7133 μg/g, 24 時 間後には.478 μg/g, 511.9 μg/g と計算上求めること が可能になった．過去の報告ではBSH は投与後24 時 間までは血中から速やかに、消失し， 24 時間以後は緩や かな消失をを示すと報告されているitzCHar ら， 9921 c ; Haritz ら， 4991 ）.しかし今回の我々の検討では， BSH の血中濃度は投与後0 時間までの時間内では低1 下は4 - 5 μg/g /hr と急激であるが， 15-18 時間頃に は減少率は. 2 11 8 μg/ g/hr. 程度に減少し， 8 時間1 以降は非常に緩やかな減衰を示すことが判明した．こ のことは中性子捕捉療法を行う際の至適時間を示唆し ている． 次に，各症例ごとで個々のパラメーターを求め動注 群と静注群で比較した．中心コンパートメントの分布 容積 CVc ），定常状態分布容積 CVss ），平均滞留時間 CMRT ）は動注群が静注群より有意に高値を示 したが， この結果より，薬物動態パラメーターの上では， BSH は動注群の方が静注群に比べて循環血中から組織に約 1.8-1. 9 倍移行しやすいことが予想された． Rat を用いた動物実験で、 BSH の LDso は080 mg / kg 以上と報告され，臨床では 100 mg /kg 以下なら問 題ないと言われている CHatanaka ら， 6981 ）.今回の 我 々の 検 討 で の ！OB 投 与 量 は.01 0-85. 7 mg/kg C 4 6 . ±5 1.3 5 mg/kg ）で，他の報告に比べて多い注入 量となっている。しかし，注入時間が平均41.3 時間と 非常に緩徐に持続点滴するため副作用はほとんど認め ていない．悪、心や幅気を訴えた例も例外的に認められ たが，注入を一時中断し，更に緩徐に投与することで これらの症状は対処できた． 2 棚素の腫蕩内移行 Glioblastoma やcstilaapan astrocytoma の組織像 は多様であり，部位により棚素の腫蕩内濃度が異なる ことが報告されている CFankhauser ら， 2199 ; Har-i t z ら，9219 ,a b ; Htziar ら，3991 : Haritz ら，9419 . S t r a g l i o t t o , Fankhanser, 2991 ; Sottoligart ら， 3991 b）.すなわち，腫蕩中心部で 、は腫蕩細胞の増殖に異常 血管からの血液供給が追いつかないために壊死に陥っ ており，この部分の腫蕩細胞の棚素の取り込みは当然 低いことが予想される．逆に周囲の腫蕩細胞が盛んに 分裂し細胞密度が高い部分では棚素の取り込みは最も 高くなると推定される．周囲の浮腫の部分は，腫蕩細 胞が浸潤していること，また脳血液関門が障害されて いるため，その影響を受けた正常脳組織においても若 干 の 棚 素 の 取 り 込 み を 認 め る と 報 告 さ れ て い る C H a s e l s b e r g e r ら， 4991 a）.一方 Gabel 0994 ）や Hantz らC1994 ）の検討では， T/B oitar は最高で8 - 10 を示し壊死巣や正常脳組織中には棚素が取り込 まれないと報告している．このように正常脳組織に棚 素の取り込みが認められないことは多くの報告者によ6 0 影 治 照 喜 ， 松 本 圭 蔵 ， 中 川 義 信 ， 畠 中 坦 り動物実験（Gabel ら， ;9871 tfarK ら， 2991 ）や臨 床例（Fankhauser ら， 2991 ; Hregresblesa ら， 4919 b : S,ottoilgart ,ruesnahkaF 9291 ）でも認められてい る．これは BSH が脳血液関門を通過しにくいことに 起因すると考えられている（Ktraf ら， 2991 ; Nakag-awa ら， 3991 ）.また脳組織以外の棚素の取り込みは， 皮膚と筋肉では取り込みが高く血中濃度と同程度と考 えられ，逆に骨組織ではほとんど取り込みはないと言 われている（G,elba 9491 ; Hztira ら， 9291 c ; S-gart l i o t t o , ,rnesahknaF 9291 ). 棚素 (108 ）の腫蕩内濃度に影響を及ぼす因子として， 投与量，注入から検体採取までの時間，そして腫蕩の 組織型が挙げられる．今回の検討では動注群と静注群 の2群間で比較を行ったが， 2群聞の条件をできるだ け一定にするために，組織型は悪性グリオーマに限定 し，また腫蕩組織内への棚素の取り込みの時間差を考 え，注入から液体採取までの時間が0 時間未満の症例1 は除外した．しかし棚素投与量(108 ）は動注群で平均 2 . 3 mg /kg 多く，投与から採取までの時間は平均 2.1 時間ほど動注群が静注群より短かった．この条件下で， 腫蕩内濃度， T /B r,oita detusjdA T /B roita は動注 群が静注群より約3.1 倍ほど高い数値を示したが2 群 聞には統計学上は有意差を認めなかった．すなわち投 与法の違いにより腫蕩組織の棚素の取り込みには差を 示 さないことが判明した． BSH は注入後早期に腫蕩細胞に取り込まれ， 2 -3 時間後には最大濃度を示し，血中に比べて非常に緩 やかに腫易から消失する．そのため，注入後15-18 時 間までは腫蕩内濃度より血中濃度の方が高値を示すが， これ以降は逆転し腫蕩内濃度が高値となる．すなわち 15-18 時間以降に T/B oitar が1 以上を示すと報告 されている（Sottoilgart ら， 2991 tot: Soilgart ら， 1 9 9 3 b）.過去の報告例では BSH の投与量，検体採取 までの時間は同一でないため，腫蕩内濃度だけでは他 の報告例との比較は困難である．したがって T/B r a t i o で比較した場合， 5 mg/kg7 を静注し4 時間後2 に検体を採取したreergsblesaH ら4991( a）は T/B r a t i o = l . 1 3.1 で，正常脳組織の10.5-13.4 倍の取 り込みを示したと報告している．またottoilgartS ら ( 1 9 9 2 ）は注入後15-18 時間にはT /B roita が1 以上 になるが， 3 以上を示す症例は認めなかったと報告し ている．一方tzriHa ら4919( ）の検討では，最大で T/B io=rat 8-10 を示し平均ではT/B atio=r 2 -5 と高値であったと報告している． 悪性グリオーマのみを対象とした今回の我々の検討 では，棚素を平均.654 mg/kg 投与し，投与から平均 1 4 . 9 時間後に腫湯組織を採取した．この条件下では， 全体で腫虜内濃度は平均.752 μg/g (61. - 140 .7 μg/ g〕，T /B roita は平均96.1 (074. 65.6 ）を示 したが， この比は他の報告 と大きな相違はない． 今回の我々の検討では， BSH は薬物動態パラメー ターの上では動注群の方が静注群より循環血中から組 織に移行しやすいとし、う結果を得た．実際に採取した 腫蕩細胞の棚素の取り込みでも，動注群が平均値で約 1 . 3 倍ほど静注群より高値を示したが， 2 群聞には統 計学的な有意差を認めなかった．動注法は静注法に比 べて侵襲的であり，頻度は低いが合併症の危険もある． 今回の検討で， BSH は静注法でも動注法にほぼ匹敵 する腫蕩内濃度が得られることから，我 々は臨床では 安全でかつ効果的な静注法のほうを推奨する． 次に腫蕩組織別に腫蕩内濃度と T/B oitar を比較 検討した. Low grade omailg degra( I ・)II で棚素 の取り込みが低いことはHatanaka ら6891( ）により 既に報告されているが，今回の我々の検討でも low grade glioma (geadr I ・)II の腫蕩内濃度， T /B r a t i o ともにその対数変換値は悪性グリオーマに比べ て統計学的に有意に低値であった．これはlow adegr g l i o m a では細胞密度が低い点，さらに異常な腫虜血管 が少ないため棚素が腫蕩細胞に取り込まれにくい等が 原因であると考えられる．また CT scan での腫蕩に 対する造影剤による造影効果は， T /B roita と有意な 相関を示し， low grade amyottcorsa は造影効果が少 なく棚素の取り込みも低いとし、う報告もあり，こうい った機序の関係も考えられる（Sottoilgart ら， 3991 a）.しかし， ctisalapna amotycortsa とgamotslaboil の腫蕩内濃度がそれぞれ平均8.25 μg/g と265. μg/g を示し，両者間で有意差はなく棚素の取り込みは同程 度であった．これはenidiryuxoedomorb-5 (BrdU ）を 用いたグリオーマの成長解析で，omastlaoblig の l a b e l i n g exndi (L)I は 5 -15 %で， citsalpana a s t r o c y t o m a の3-5% に比べて高値を示し増殖能 に差が認められていること（長島・星野ら， 5819 ），ま た腫蕩倍加時間 （tumor ingbloud meti ）でも，-boilg l a s t o m a で31.2±7. 7 日，citsalapna amoyttcorsa で は.843 士7.6 日と 差 を 認 め た と 報 告 （Tisubo ら， 1 9 8 6 ）されていることと合致しない．また，グリオーマ 以外の脳腫蕩では，組織学的に良性のmeningioma で 平均93.4 μg/g と非常に高い棚素の取り込みを示し たこと，,amoastblolludem citatastem nirab r,oumt ependymoma においては悪性グリオーマと同程度の
中性子捕捉療法における棚素化合物の薬物動態と腫蕩内移行 16 取り込みを示したことなどから，腫蕩細胞への棚素の T/B oitar は約3倍あり有意に高値を示した．しかし 取り込みは組織学的悪性度，すなわち細胞増殖能を反 ctisalpana amotycrtsoa とamsotiabolg の聞には有 映するのではなく，むしろ腫蕩の細胞密度や -sav 意差を認めなかった． c u l r i t y に影響されると考えた． 棚素(108 ）が悪性グリオーマの腫蕩細胞に特異的に 取り込まれることは既知の事実であるが， しかしその 取り込みの機序や細胞内の棚素の局在については未だ 不明な点が多い．最近のrergbelsesaH ら4991( b）の 知見では，細胞核に限局して存在したとする説が報告 されたがまだ確定していない． 米国で1591 年に開始された中性子捕捉療法は，2691 年以降中断されていたが，本邦での臨床成績が優れて いたことおよび動物実験での有効性が確認されたため， 1 9 9 4 年に再開された．またヨーロッパ共同体でも5991 年にはドイツやスイスを中心に開始される予定であり， 現在，世界の注目を浴びている治療法の一つである ( G a b e l , 4991 ; G,lbea 2991 ). 今後，本治療法の成績をより 一層向上させるために は，棚素化合物の細胞膜の透過の機序や，細胞内局在 について解明が必要であり，更に腫蕩細胞への選択性 の高い新しい棚素化合物の開発が期待される． 結 量五 回ロ 1 本邦で8691 年から4991 年までの62 年間に行っ た中性子捕捉療法施行例046 症例， 161 回〉において， BSH (Na2B12H11SH ）の投与法（動注群・静注群〉に ついて血中濃度のモデル式を算出した．そしてこれか ら薬物動態パラメーターを求めた．これより BSH は 血中から組織に高濃度に移行しやすく，体内に長時間 留まり，消失が非常に遅い薬剤であることが判明した． (CL=3.43 ,rh/L Vss=181.8 ,L MRT=53.0 )srh 2 BSH の投与法により頚部脳動脈から選択的に 投与した動注群（65 例）と末梢静脈から投与した静注 群（13 例）の2群分け，各症例ごとに薬物動態パラメ ーターを求め比較検討した．薬物動態パラメーターの 上では動注群のほうが静注群に比べ循環血中から組織 に移行しやすい傾向であった． 3 悪性グリオーマにおいて腫蕩内濃度と腫蕩内濃 度／血中濃度比は動注群（35 例〉で平均86.2 μ,g/g 1 . 77 であり静注群31( 例）では平均.02 9 μg/g, 3.13 であった． 2群聞には統計学上有意差を認めなかった． したがって， BSH の投与法により棚素の腫蕩組織へ の取り込みには差がないことが判明した． 4 Aictaslapn yamotocrtsa とamotbasoilg はlow g r a d e aymtocortsa に比べて，腫蕩内濃度は約7.2 倍， 謝 辞 中性子捕捉療法の研究と発展に御尽力された帝京大 学脳神経外科教室の畠中坦教授が2度にわたる脳内出 血のため4919 年5月41 日に御逝去されました．ここ に謹んで御冥福をお祈りいたします． 本研究を行うにあたり貴重な御助言，論文の御校聞 を賜った徳島大学脳神経外科教室の松本圭蔵教授に深 謝いたします． BSH の供給および測定に御協力いただいた塩野義 製薬株式会社中央研究所の池内勲，戸谷徹志両先生， そして薬物動態について御助言いただし、た本学薬剤部 の土屋浩一郎先生に感謝したします． 文 献 1 Fs,erauhkna H .,,ottoilgartS and .G n,endiZb .P ( 1 9 9 2 ) : Bpettaacoro sodium (BSH) r-ahp m a c o k i n e t i c s ni omailg .stneitap Boron
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